Замещенные производные морфолина, способ их получения, фармацевтическая композиция на их основе, способ снижения количества тахикининов при лечении или профилактике физиологических состояний, ассоциируемых с избытком тахикининов

Замещенные производные морфолина, способ их получения, фармацевтическая композиция на их основе, способ снижения количества тахикининов при лечении или профилактике физиологических состояний, ассоциируемых с избытком тахикининов

Реферат

 

Замещенные производные морфолина формулы 1, где R¹, R² - водород, галоген, алкил, алкокси или СF₃; R³ - водород, галоген или СF₃; R⁴ - водород; R⁵ - водород или 4-фтор; R⁶ - 5- или 6-членное гетероциклическое кольцо, содержащее 2 или 3 атома азота, возможно замещенное =0, =S, алкилом или ZNR⁷R⁸, Z - C_1-4-алкилен, R⁷ - водород, алкил, C_3-7-циклоалкил, или C_3-7-циклоалкил-C_1-4-алкил или C_2-4алкил, замещенный алкокси или гидроксилом (значения других радикалов см. в п.1 ф-лы), или его фармацевтически приемлемые соли, а также фармацевтическая композиция на их основе, обладает свойствами антагонистов тахикининов. 4 c.п. и 24 з.п. ф-лы, 3 табл.

Изобретение относится к классу ароматических соединений, которые используются в качестве антагонистов тахикининов. Конкретнее, соединения настоящего изобретения содержат аминозамещенную азогетероциклическую группу.

Тахикинины представляют собой группу встречающихся к природе пептидов, широко распространенных, как обнаружено, в тканях млекопитающих, как в центральной нервной системе, так и в периферической нервной системе и в сердечно-сосудистой системе.

Тахикинины отличаются сохраняющейся карбоксил-концевой последовательностью Phe-X-Gly-Leu-Met-NH₂.

В настоящее время известны три тахикинина млекопитающих, упоминаемых как вещество P, нейрокин A (NKA, вещество K, нейромедин L) и нейрокин B (NKB, нейромедин K) (см. обзор J.E.Meggio, Peptides (1985) 6 (Suppl. 3), 237-242). Общепринятая номенклатура определяет три тахикининовых рецептора, опосредующих биологическое действие вещества P, NKA и NKB как NK₁-, NK₂- и NK₃- рецепторы, соответственно.

Доказательства полезности антагонистов тахикининовых рецепторов при боли, головной боли, особенно - при мигрени, болезни Альцгеймера, рассеянном склерозе, синдроме отмены морфина, сердечно-сосудистых изменениях, отеках, таких как отеки, вызываемые термическим ожогом, хронических воспалительных заболеваниях, таких как ревматоидный артрит, астме бронхиальной повышенной реактивности и других респираторных заболеваниях, включая аллергический ринит, воспалительных заболеваниях кишечника, включая неспецифический язвенный колит и болезнь Крона, глазной травме и глазных воспалительных заболеваниях, пролиферативной витреоретинопатии, синдроме раздражения толстой кишки и нарушениях функции мочевого пузыря, включая цистит и гиперрефлексию мышц мочевого пузыря, рассматриваются в "Tachykinin Receptors and Tachykinina Receptor Antagonicts", C. A.Maggi, R. Patacchini, R. Rovero and A. Giachetti, J. Auton. Pharmacol (1993) 13, 23-93.

Например, полагают, что вещество P, среди прочих, вовлекается в нейротрансмиссию болевых ощущений (Otsuka et al, "Role of Substance Pas c Sensory Transmitter in Spinal Cord and Sympathetic Ganglia" b 1982 Substance P in Nervous System, Ciba Foundation Symposium 91, 13-34 (published by Pitman), u Otsuka and Yanagisawa, "Does Substance P Actas a Pain (1987), 8, 506-510), особенно - в Ttansmitter?" TIPS передачу боли при мигрени (B.E.B. Sandberg et al. , J. Med. Chem, (1982), 25, 1009) в артрите (Levine et al., Science (1984) 226, 547-549). Тахикинины также вовлекаются в желудочно-кишечные (G1) расстройства и болезни G1-тракта, такие как воспалительные заболевания кишечника [(Mantyh et al. , Neuroscience (1988) 25(3), 817-37, u D. Regoli, "Trends in Cluster Headache" Ed. Sicuteri et al., Elsevier Scientific Publishers, Amsterdam (1987) page 85)] и рвота [E.D. Tattersall et al., Eur. J. Pharmacol. , (1993), 250, R5-R6). Предполагается также, что существует нейрогенный механизм для артрита, при котором некую роль может играть вещество P (Kidd et al., "Neurogenic Mechanism for Symmetrical Arthiritis" в The Lancet, 11 November 1989, u Gronblad et al., "Neuropeptides in Synovium of Patients with Pheu matoid Arthritis and Osteoartritis" в Rhtumatol, (1988), 15 (12), 1807-10). Поэтому полагают, что вещество P включается в воспалительную реакцию при таких болезных, как ревматоидный артрит и остеоартрит, и фиброзит (O'Byrne et al., Arthritis and Rheumatism (1990), 33, 1023-8). Другими связанными с болезнями областями, при которых, как полагают, полезны антагонисты тахикинина, являются аллергические состояния (Hamelet et al, Can. J. Pharmacol Physiol (1986) 66, 1361-7) иммунорегуляция (Lotz et al, Science (1988) 241, 1218-21, и Kimball et al, J.Immunol (1988) 141 (10), 3564-9), вазодилатация, спазм бронхов, рефлекторная и нейронная регуляция внутренних органов (Mantyh et al, PNAS (1988), 85, 3235-9), и, возможно, посредством купирования или ослабления -амилоидопосредованных нейродегенеративных изменений (Yankner et al, Science (1990) 250, 279-82), при сенильном слабоумии типа Альцгеймера, болезни Альцгеймера и синдроме Дауна.

Антагонисты тахикининов также могут быть полезны при лечении мелкоклеточного рака, в частности, мелкоклеточного рака легких (SCLC) (Landgon et al, Cancer Research (1992) 52, 4554-7).

Вещество P также может играть некоторую роль при демиелинизирующих болезнях, таких как рассеянный склероз и боковой амиотрофический склероз (J.Luber-Narod et al, poster C.I.N.P. XVIIIth Congress, 28th June-2nd July 1992), и при расстройствах функции мочевого пузыря, таких как гиперрефлексия мышц мочевого пузыря (Lancet, 16th May 1992, 1239).

Кроме того, предполагается, что тахикинины имеют вспомогательное значение при следующих нарушениях: депрессия, дистимические нарушения, хроническая непроходимость дыхательных путей, аллергические расстройства, такие как под действием сумаха, вазопастические болезни, такие как стенокардия и болезнь Рейна (Reynauld), фиброзные и коллагеновые болезни, такие как склеродермия и эозинофильный фасцит (fascioliasis), рефлекторная симпатическая дистрофия, такая как плечевой синдром, болезни вследствие вредных привычек, такие как алкоголизм, связанные со стрессом соматические расстройства, невропатия, невралгия, нарушения, связанные с иммунным усилением или угнетением, такие как системная красная волчанка (описание европейского патента N 0436334), глазные болезни, такие как конъюнктивит, весенний конъюнктивит и т.п., и кожные болезни, такие как контактный дерматит, атопический дерматит, крапивница и другие экзематозные дерматиты (Европейский патент N 0394989).

В Европейском патенте N 0577394 (опубликован 5 января 1994) описаны морфолиновые и тиоморфолиновые антагонисты тахикининовых рецепторов общей формулы где R^1a представляет собой самые разные заместители; R^2a и R^3a, среди прочего, представляют собой водород; R^4a, среди прочего, представляет собой R^5a представляет собой, среди прочего, необязательно замещенный фенил; R^6a, R^7a и R^8a представляет собой самые разные заместители; X^a представляет собой O, S, SO или SO₂; Y^a представляет собой, среди прочего, O; и Z^a представляет собой водород или C_1-4-алкил.

В Европейском патенте N 0528495 (опубликован 24 февраля 1993) описаны ациклические производные, пригодные в качестве антагонистов тахикининов, которые имеют общую формулу где n равен 1, 2 или 3; X^b представляет собой O или S; R^1b представляет собой необязательно замещенный фенил, R^2b представляет собой арил, гетероарил, бензгидрил или бензил; R^4b и R^5b представляет собой, независимо, H, галоген, CH₂OR^9b, C_1-6- алкил, оксогруппу, CO₂R^10b или CONR^10bR^11b; R^8b представляет собой H, COR^9b, CO₂R^10b или необязательно замещенный C_1-6- алкил, R^9b представляет собой H, C_1-6-алкил или фенил, и R^10b и R^11b, независимо, представляет собой H или C_1-6-алкил.

Заявители обнаружили еще один класс непептидных соединений, которые являются сильными антагонистами тахикининов, особенно, вещества P.

Желательно, чтобы соединения можно было вводить перорально и посредством инъекций. В настоящем изобретении раскрываются соединения, которые действуют как сильные непептидные антагонисты тахикининов, и которые, благодаря их преимущественной растворимости в воде, особенно легко включаются в состав для введения как пероральным путем, так и посредством инъекций, например, в водной среде.

Кроме того, соединения настоящего изобретения обладают особенно выгодным профилем активности, обладая сильной активностью антагониста к NK¹-рецептору, и имеют длительный период действия. Соединения настоящего изобретения, и, в особенности, их фармацевтически приемлемые соли присоединения кислот, являются также весьма подходящими для широкого ряда фармацевтических составов благодаря своей стабильности.

Настоящее изобретение относится к соединениям формулы (1) где R¹ представляет собой водород, галоген, C_1-6 -алкил, C_1-6-алкокси, CF₃, NO₂, CN, SR^a, SOR^a, SO₂R^a, CO₂R^a, CONR^aR^b, C_2-6-алкенил, С_2-6-алкинил или C_1-4-алкил, замещенные C_1-4-алкокси, где R^a и R^b, каждый, независимо, представляет собой водород или C_1-4 алкил, R² представляет собой водород, галоген, C_1-6-алкил, C_1-6-алкокси, замещенную C_1-4-алкокси, или CF₃, R³ представляет собой водород, галоген или CF₃, R⁴ представляет собой водород, галоген, C_1-6-алкил, C_1-6-алкокси, CF₃, NO₂, CN, SR^a, SOR^a, SO₂R^a, CO₂R^a, CONR^aR^b, C_2-6-алкенил, C_2-6-алкинил или C_1-4-алкил, замещенные C_1-4-алкокси-группой, где R^a и R^b, каждый независимо, представляет собой водород или C_1-4-алкил, R⁵ представляет собой водород, галоген, C_1-6 алкил, C_1-6-алкокси, замещенную C_1-4 -алкокси, или CF₃, R⁶ представляет собой 5- или 6-членное гетероциклическое кольцо, содержащее 2 или 3 атома азота, необязательно замещенное =O, =S или C_1-4-алкильной группой, и необязательно замещенное группой формулы ZNR⁷R⁸, где Z представляет собой C_1-6-алкилен или C_3-6- циклоалкилен, R⁷ представляет собой водород, C_1-4-алкил, C_3-7-циклоалкил или C_3-7-циклоалкил-C_1-4 алкил, или C_2-4-алкил, замещенный C_1-4-алкокси-группой или гидроксилом, R⁸ представляет собой водород, C_1-4-алкил, C_3-7-циклоалкил или C_3-7-циклоалкил-C_1-4-алкил, или C_2-4-алкил, замещенный одним или двумя заместителями, выбираемыми среди C_1-4-алкоксигруппы, гидроксила или 4-, 5-, или 6-членного гетероалифатического кольца, содержащего один или два гетероатома, выбираемых среди N, O и S.

или R⁷, R⁸ и атом азота, к которому они присоединены, образуют гетероалифатическое кольцо из 4-7 атомов, необязательно замещенное одной или двумя группами, выбираемыми среди гидроксила или C_1-4-алкила, необязательно замещенного C_1-4-алкоксигруппой или гидроксильной группой, и необязательно содержащее двойную связь, и это кольцо может, необязательно, содержать кольцевой атом кислорода или серы, группу S(O) или S(O)₂ или второй атом азота, который будет являться частью группы NH или NR^c, где R^c представляет собой C_1-4-алкил, необязательно замещенный гидроксильной группой или C_1-4-алкоксигруппой; или R⁷, R⁸ и атом азота, к которому они присоединены, образуют неароматическую азабициклическую кольцевую систему с 6-12 кольцевыми атомами; или Z, R⁷ и атом азота, к которому они присоединены, образуют гетероалифатическое кольцо с 4-7 атомами в кольце, которое, необязательно, может содержать кольцевой атом кислорода; R^9a и R^9b, каждый и независимо, представляет собой водород или C_1-4-алкил, или R^9a и R^9b соединяются, вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, таким образом, что образуется кольцо C_5-7, X представляет собой алкиленовую цепь и 1-4 атомов углерода, необязательно замещенную оксогруппой, и Y представляет собой C_1-4-алкильную группу, необязательно замещенную гидроксильной группой, при условии, что если Y представляет собой C_1-4-алкил, R⁶ является замещенным по крайней мере группой формулы ZNR⁷R⁸, определение которой дается выше; и их фармацевтических приемлемым солям и пролекарствам.

Некоторые особенно подходящие соединения настоящего изобретения включают соединения, в которых R¹ представляет собой водород, C_1-4-алкил, C_1-4-алкокси, галоген или CF₃.

Наиболее подходяще, когда R² представляет собой водород, C_1-4-алкил, C_1-4-алкокси, галоген или CF₃.

Наиболее подходяще, когда R³ представляет собой водород, фтор, хлор или CF₃.

Благоприятно, когда R¹ представляет собой фтор, хлор или CF₃.

Благоприятно, когда R² представляет собой водород, фтор, хлор или CF₃.

Благоприятно, когда R³ представляет собой водород, фтор, хлор или CF₃.

Предпочтительно, когда R¹ и R² находятся в положениях 3 и 5 фенильного кольца.

Более предпочтительно, когда R¹ представляет собой 3-фтор или 3-CF₃.

Более предпочтительно, когда R² представляет собой 5-фтор или 5-CF₃.

Более предпочтительно, когда R³ представляет собой водород.

Более предпочтительно когда R¹ представляет собой 3-F или 3-CF₃, R² представляет собой 5-CF₃, и R³ представляет собой водород.

Наиболее подходяще, когда R⁴ представляет собой водород.

Наиболее подходяще, когда R⁵ представляет собой водород, фтор, хлор или CF₃.

Предпочтительно, чтобы R⁴ представлял собой водород, и R⁵ представлял собой водород или 4-фтор.

Наиболее подходяще, когда R^9a и R^9b, каждый, независимо, представляет собой водород или метил.

R^9a, предпочтительно, представляет собой водород, R^9b, предпочтительно, представляет собой водород. Наиболее предпочтительно, когда R^9a и R^9b - оба представляют собой водороды.

Из вышеизложенного понятно, что особенно подходящей подгруппой соединений настоящего изобретения являются соединения формулы (Ia) и их фармацевтически приемлемые соли и пролекарства.

где A¹ представляет собой фтор или CF₃; A² представляет собой фтор или CF₃; A³ представляет собой фтор или водород; X, Y и R⁶ имеют значения, установленные при определении формулы (I).

В соответствии с другим аспектом настоящего изобретения, предпочтительным классом соединений формулы (I) или (Ia) являются соединения, в которых Y представляет собой C_1-4-алкильную группу, замещенную гидроксильной группой; или их фармацевтически приемлемые соли или пролекарства.

В соответствии с еще одним, или альтернативным аспектом настоящего изобретения, другим предпочтительным классом соединений формулы (I) или (Ia) являются соединения, в которых Y представляет собой C_1-4-алкильную группу, при условии, что R⁶ является замещенным по крайней мере группой формулы ZNR⁷R⁸, определение которой дается выше, или их фармацевтически приемлемые соли или пролекарства.

В соответствии с еще одним аспектом настоящего изобретения, другим предпочтительным классом соединений формулы (I) или (Ia) являются соединения, в которых Y представляет собой C_1-4-алкильную группу, и R⁶ представляет собой 5- или 6-членное гетероциклическое кольцо, содержащее 2 или 3 атома азота, необязательно замещенное =O или =S, и замещенное группой формулы ZNR⁷R⁸, в которой Z представляет собой C_1-6-алкилен или C_3-6-циклоалкилен, R⁷ представляет собой водород, C_1-4-алкил, C_3-7-циклоалкил или C_3-7-циклоалкил-C_1-4-алкил, или C_2-4-алкил, замещенный C_1-4-алкоксигруппой или гидроксилом, R⁸ представляет собой водород, C_1-4-алкил, C_3-7-циклоалкил или C_3-7-циклоалкил-C_1-4-алкил, или C_2-4-алкил, замещенный одним или двумя заместителями, выбираемыми среди C_1-4-алкоксигруппы, гидроксила или 4-, 5- или 6-членного гетероалифатического кольца, содержащего один или два гетероатома, выбираемых среди N, O и S, или R⁷, R⁸ и атом азота, к которому они присоединены, образуют гетероалифатическое кольцо из 4-7 атомов, необязательно замещенное гидроксильной группой, и содержащее, необязательно, двойную связь, и это кольцо может содержать, необязательно, кольцевой атом кислорода или атом серы, группу S(O) или S(O)₂, или второй атом азота, который будет являться частью группы NH или NR^c, или R^c представляет собой C_1-4-алкил, необязательно замещенный гидроксильной группой или C_1-4-алкоксигруппой, или Z, R⁷ и атом азота, к которому они присоединены, образуют гетероалифатическое кольцо из 4-7 атомов, которое, необязательно, может содержать кольцевой атом кислорода; или их фармацевтически приемлемые соли или пролекарства.

В соответствии с еще одним аспектом настоящего изобретения, другим предпочтительным классом соединений формулы (I) или (Ia) являются соединения, в которых Y представляет собой C_1-4-алкильную группу; и R⁶ представляет собой 5- или 6-членное гетероциклическое кольцо, содержащее 2 или 3 атома азота, необязательно замещенное =O или =S, и замещенное группой формулы ZNR⁷R⁸, где Z представляет собой C_1-6-алкилен или C_3-6-циклоалкилен, R⁷ представляет собой водород или C_1-4-алкил, или C_2-4-алкил, замещенный C_1-4-алкоксигруппой или гидроксильной группой, R⁸ представляет собой водород или C_1-4-алкил, или C_2-4-алкил, замещенный C_1-4-алкоксигруппой, гидроксилом или 5- или 6-членным гетероалифатическим кольцом, содержащим один или два гетероатома, выбираемых среди N, O и S, или R⁷, R⁸ и атом азота, к которому они присоединены, образуют гетероалифатическое кольцо из 4-7 атомов, необязательно замещенное гидроксильной группой, и это кольцо может содержать, необязательно, кольцевой атом кислорода или атом серы, группу S(O) или S(O)₂, или второй атом азота, который будет являться частью группы NH или NR^C, где R^C представляет собой C_1-4-алкил, необязательно замещенный гидроксильной группой или C_1-4-алкоксигруппой, или Z, R⁷ и атом азота, к которому они присоединены, образуют гетероалифатическое кольцо и 4-7 атомов, которое, необязательно, может содержать кольцевой атом кислорода, или их фармацевтически приемлемые соли или пролекарства.

В соответствии с еще одним аспектом настоящего изобретения, другим предпочтительным классом соединений формулы (I) или (Ia) являются соединения, в которых Y представляет собой C_1-4-алкильную группу, и R⁶ представляет собой 5- или 6-членное гетероциклические кольцо, содержащее 2 или 3 атома азота, необязательно замещенное =O или =S, и необязательно замещенное группой формулы ZNR⁷R⁸, где Z представляет собой C_1-6-алкилен или C_3-6-циклоалкилен, R⁷ представляет собой водород или C_1-4-алкил, или C_2-4-алкил, замещенный C_1-4-алкоксигруппой или гидроксильной группой, R⁸ представляет собой водород или C_1-4-алкил, или C_2-4-алкил, замещенный C_1-4-алкоксигруппой или гидроксилом, или R⁷, R⁸ и атом азота, к которому они присоединены, образуют гетероалифатическое кольцо из 4-7 атомов, которое может содержать, необязательно, кольцевой атом кислорода или второй атом азота, который будет являться частью группы NH или NR^c, где R^c представляет собой C_1-4-алкил, необязательно замещенный гидроксильной группой или C_1-4-алкоксигруппой, или Z, R⁷ и атом азота, к которому они присоединены, образуют гетероалифатическое кольцо из 4-7 атомов, которое, необязательно, может содержать кольцевой атом кислорода, или их фармацевтически приемлемые соли или пролекарства.

В соответствии с еще одним аспектом настоящего изобретения, другим предпочтительным классом соединений формулы (I) или (Ia) являются соединения, в которых R⁶ представляет собой 5- или 6-членное гетероциклическое кольцо, содержащее 2 или 3 атома азота, необязательно замещенное =O или =S, и необязательно замещенное группой формулы ZNR⁷R⁸, где Z представляет собой C_1-6-алкилен или C_3-6-циклоалкил, R⁷ представляет собой водород или C_1-4-алкил, или C_2-4-алкил, замещенный C_1-4-алкоксигруппой или гидроксильной группой, R⁸ представляет собой водород или C_1-4-алкил, или C_2-4-алкоксигруппой или гидроксилом, или R⁷, R⁸ и атом азота, к которому они присоединены, образуют гетероалифатическое кольцо из 4-7 атомов, которое может содержать, необязательно, кольцевой атом кислорода или второй атом азота, который будет являться частью группы NH или NR^c, где R^c представляет собой C_1-4-алкил, необязательно замещенный гидроксильной группой или C_1-4-алкоксигруппой, или Z, R⁷ и атом азота, к которому они присоединены, образуют гетероалифатическое кольцо из 4-7 атомов, которое, необязательно, может содержать кольцевой атом кислорода, или их фармацевтически приемлемые соли или пролекарства.

Предпочтительной группой Y для соединений формул (I) или (Ia) является группа CH₂OH.

Другой предпочтительной для соединений формул (I) или (Ia) группой Y является группа CH₃.

Особенно подходящие значения X для соединений формул (I) или (Ia) включают группы CH₂, CH(CH₃) и CH₂CH₂, из которых предпочтительной является группа CH₂.

Благоприятно, когда R⁶ представляет собой 5-членное кольцо.

В частности, R⁶ может представлять собой, имея в виду условие, выставленное при определении формулы (I), гетероциклическое кольцо, выбираемое среди Особенно предпочтительным гетероциклическими кольцами, которые представляет R⁶, могут выбираться среди R⁶ может представлять собой гетероциклическое кольцо, выбираемое, главным образом, среди Особенно предпочтительным гетероциклическим кольцом, которое изображается R⁶, является Одной из предпочтительных групп соединений настоящего изобретения являются соединения формулы (Ib) и их фармацевтически приемлемые соли и пролекарства.

где A¹, A² и A³ имеют значения, указанные при определении формулы (Ia), Z, R⁷ и R⁸ имеют значения, указанные для формулы (I).

Другой предпочтительной группой соединений настоящего изобретения являются соединения формулы (Ic) и их фармацевтически приемлемые соли и пролекарства.

где A¹, A² и A³ имеют значения, указанные для формулы (1a), и Q¹ представляет собой CH или N, или C-ZNR⁷R⁸, где R⁷ и R⁸ имеют значения, установленные для формулы (1).

Еще одной предпочтительной группой соединений настоящего изобретения являются соединения формулы (1d) и их фармацевтически приемлемые соли и пролекарства.

где A¹, A² и A³ имеют значения, установленные для формулы (1a), Q² представляет собой CH или N, и Z, R⁷ и R⁸ имеют значения, установленные для формулы (1).

Что касается соединений формул (1), (1a), (1b), (1c) и (1d), в них Z может представлять собой линейную, разветвленную или циклическую группу. Предпочтительно, Z содержит 1 - 4 атома углерода, и наиболее предпочтительно - 1 или 2 атома углерода. Особенно предпочтительной группой Z является группа CH₂.

Что касается соединений формулы (1), (1a), (1b), (1c) и (1d), группа R⁷ может, подходящим образом, представлять собой C_1-4-алкильную группу или C_2-4-алкильную группу, замещенную гидроксилом или C_1-2-алкоксигруппой, R⁸ может представлять собой C_1-4-алкильную группу или C_1-4-алкильную группу, замещенную гидроксилом или C_1-2-алкоксигруппой, или R₇ и R₈ могут быть соединены таким образом, что вместе с атомом азота, к которому они присоединены, они образуют азетидинильную группу, пирролидильную группу, пиперидильную группу, морфолиногруппу, тиоморфолиногруппу, пиперазиногруппу или пиперазиногруппу, замещенную у атома азота C_1-4-алкильной группой, замещенной гидроксильной группой или C_1-2-алкоксигруппой.

Когда группа NR⁷R⁸ представляет собой гетероалифатическое кольцо с 4-7 атомами в кольце и упомянутое кольцо содержит двойную связь, особенно предпочтительной группой является 3-пирролиновая группа.

Когда группа NR⁷R⁸ представляет собой неароматическую азабициклическую кольцевую систему, такая система может содержать в себе от 6 до 12 атомов, предпочтительно - от 7 до 10 атомов. К таким подходящим кольцевым системам относятся 5-азабицикло[2.1.1] гексил, 5-азабицикло[2.2.1] гептил, 6-азабицикло[3.2.1]октил, 2-азабицикло[2.2.2]октил, 6-азабицикло[3.2.2]нонил, 6-азабицикло[2.3.1] нонил, 6-азабицикло[3.2.2]децил, 7-азабицикло[4.3.1]децил, 7-азабицикло[4.4.1] ундецил и 8-азабицикло[5.4.1]додецил, в особенности, 5-азабицикло[2.2.1]гептил и 6-азабицикло[3.2.1]октил.

Когда R⁸ представляет собой C_2-4-алкильную группу, замещенную 5- или 6-членным гетероалифатическим кольцом, содержащим один или два гетероатома, выбираемых среди N, O и S, подходящие кольца представляют собой пирролидиногруппу, пиперидиногруппу, пиперазиногруппу, морфолиногруппу, или тиоморфолиногруппу. Особенно предпочтительными являются азотсодержащие гетероалифатические кольца, в особенности кольца пирролидиногруппы и морфолиногруппы.

Особенно подходящие группы ZNR⁷R⁸ включают группы, в которых Z представляет собой CH₂ или CH₂CH₂, и NR⁶R⁸ представляет собой аминогруппу, метиламиногруппу, диметиламиногруппу, диэтиламиногруппу, азетидильную группу, пирролидиногруппу и морфолиногруппу.

Другими предпочтительными группами, изображаемыми ZNR⁷R⁸, являются группы, в которых Z представляет собой CH₂ или CH₂CH₂, R⁷ представляет собой водород, C_1-4-алкил или C_3-6-циклоалкил, и R⁸ представляет собой C_2-4-алкил, замещенный одним или двумя заместителями, выбираемыми среди гидроксильной группы, C_1-2-алкоксигруппы, азетидинила, пирролидиногруппы, пиперидиногруппы, морфолиногруппы или тиоморфолиногруппы.

В частности, Z представляет собой, предпочтительно, CH₂, или NR⁷R⁸ представляет собой, предпочтительно, диметиламиногруппу, азетидинил или пирролидиногруппу, в особенности - диметиламиногруппу.

При рассмотрении соединений формул (1a), (1b), (1c) и (1d) A¹, предпочтительно, представляет собой фтор или CF₃, A², предпочтительно, представляет собой CF₃ и A³, предпочтительно, представляет собой фтор.

Используемые здесь термины "алкил" или "алкокси" в отношении группы или части группы означает, что такая группа является линейной или разветвленной. Примерами подходящих алкильных групп являются метил, этил, н-пропил, изо-пропил, н-бутил, втор-бутил и трет-бутил. Примерами подходящих алкоксигрупп являются метоксигруппа, этоксигруппа, н-пропоксигруппа, изо-пропоксигруппа, н-бутоксигруппа, втор-бутоксигруппа и трет-бутоксигруппа.

Циклоалкильные группы, которые здесь упоминаются, могут представлять собой, например, циклопропил, циклобутил, циклопентил или циклогексил. Подходящая циклоалкилалкильная группа может представлять собой, например, циклопропилметил.

Используемые здесь термины "алкенил" или "алкинил" для обозначения группы или части группы, означают, что такая группа является линейной или разветвленной. Примерами подходящих алкенильных групп являются винильная группа и аллильная группа. Подходящей алкинильной группой является пропаргил.

Когда здесь используется термин "галоген", он означает фтор, хлор, бром и иод. Наиболее подходящими галогенами являются фтор и хлор, из которых предпочтительным является фтор.

К конкретным соединениям, входящим в объем настоящего изобретения, относятся 2-(R)-(1-(R)-(3,5-бис(трифторметил)фенил)этокси)-4-(2,3- дигидро-5-(N, N-диметиламино)метил-2-оксо-1,3-имидазол-4-ил)метил- 3-(S)-(4-фторфенил)морфолин, 4-(2,3-дигидро-5-(N, N-диметиламино)метил-2-оксо-1,3- имидазол-4-ил)метил-3-(S)-(4-фторфенил)-2-(R)-(1-(R)- (3-фтор-5-(трифторметил)фенил)этокси)морфолин, 3-(S)-(4-фторфенил)-2-(R)-(1-(R)-(3-фтор-5-(трифторметил)- фенил)этокси)-4-(2,3-дигидро-2-оксо-5-пирролидинометил-1,3-имидазол- 4-ил)метилморфолин, 2-(R)-(1-(R)-(3,5-бис(трифторметил)(фенил)этокси)-3-(S)- (4-фторфенил)-4-(2,3-дигидро-2-оксо-5-пирролидинометил-1,3-имидазол- 4-ил)метилморфолин, 2-(R)-(1-(R)-(3,5-бис(трифторметил)(фенил)этокси)-3-(S)- (4-фторфенил)-4-(2,3-дигидро-5-(4-гидроксипиперидино)метил-2-оксо- 1,3-имидазол-4-ил)метилморфолин, 3-(S)-(4-фторфенил)-2-(R)-(1-(R)-(3-фтор-5-(трифторметил)- фенил)этокси)-4-(2,3-дигидро-5-морфолинометил-2-оксо-1,3-имидазол- 4-ил)метилморфолин, 2-(R)-(1-(R)-(3,5-бис(трифторметил)(фенил)этокси)-3-(S)- (4-фторфенил)-4-(2,3-дигидро-5-морфолинометил-2-оксо-1,3-имидазол- 4-ил)метилморфолин, 4-(5-азетидинилметил-2,3-дигидро-2-оксо-1,3-имидазол-4-ил)- метил-2-(R)-(1-(R)-(3,5-бис(трифторметил)(фенил)этокси)-3- (4-фторфенил)метилморфолин, 2-(R)-(1-(R)-(3,5-бис(трифторметил)(фенил)этокси)-3-(S)- (4-фторфенил)-4-(2,3-дигидро-5-(N-метилпиперазинил)метил-2-оксо-1,3- имидазол-4-ил)метилморфолин, 2-(R)-(1-(R)-(3,5-бис(трифторметил)(фенил)этокси)-3-(S)- (4-фторфенил)-4-(2,3-дигидро-5-(N-(2-морфолиноэтил)аминометил)-2- оксо-1,3-имидазол-4-ил)метилморфолин, 2-(R)-(1-(R)-(3,5-бис(трифторметил)фенил)этокси)-3(S)-(4-фторфенил)-4-(2,3- дигидро-2-оксо-5(N-(2-пирролидиноэтил)аминометил)-1,3-имидазол-4-ил)- метилморфолин, 2-(R)-(1-(R)-(3,5-бис(трифторметил)фенил)этокси)-4-(5-диметиламино)-метил- 1,2,3-триазол-4-ил)метил-3-(S)-(4-фторфенил)-морфолин, 2-(R)-(1-(R)-(3,5-бис(трифторметил)фенил)этокси-3-(S)-(4-фторфенил)-4-(N- (N'-метиламиноэтил)-1,2,4-триазол-3-ил)метилморфолин, и их фармацевтически приемлемые соли или пролекарства.

Другими предпочтительными соединениями, входящими в объем настоящего изобретения, являются 2-(R)-(1-(R)-(3,5-бис(трифторметил)фенил)этокси)-3-(S)-(4-фторфенил)-4- (5-(N-метиламинометил)-1,2,3-триазол-4-ил)метилморфолин, 4-(4-аминометил)-1,2,3-триазол-4-ил)метил-2-(R)-(1-(R)-(3,5-бис(трифторметил) фенил)этокси)-3-(S)-(4-фторфенил)морфолин, 2-(R)-(1-(R)-(3,5-бис(трифторметил)фенил)этокси)-3-(S)-(4-фторфенил)-4- (5-пирролидинометил)-1,2,3-триазол-4-ил)метилморфолин, 4-(5-(азатидинилметил)-1,2,3-триазол-4-ил)метил-3-(S)-(4-фторфенил)-2- (R)-(1-(R)-(4-фтор-5-(трифторметил)фенил)этокси)-морфолин, 3-(S)-(4-фторфенил)-2-(R)-(1-(R)-(3-фтор-5-(трифторметил)-фенил) этокси)-4-(5-(пирролидинометил)-1,2,3-триазол-4-ил)метилморфолин, 3-(S)-(4-фторфенил)-2-(R)-(1-(R)-(3-фтор-5-(трифторметил)- фенил)этокси)-4-(5-(морфолинометил)-1,2,3-триазол-4-ил)метилморфолин, 4-(5-(N, N-диметиламинометил)-1,2,3-триазол-4-ил)метил-3- (S)-(4-фторфенил)-(R)-(1(R)-(3-трифторметил)фенил)этокси)морфолин, 2-(R)-(1-(R)-(3,5-бис(трифторметил)фенил)этокси)-3-(S)-(4-фторфенил)-4- (5-(N'-метилпиперазинометил)-1,2,3-триазол-4-ил)-метилморфолин, 2-(R)-(1-(R)-(3,5-бис(трифторметил)фенил)этокси)-3-(S)-(4- (1-(2-пирролидиноэтил)-1,2,3-триазол-4-ил)метилморфолин, 2-(R)-(1-(R)-(3,5-бис(трифторметил)фенил)этокси)-3-(S)-фенил-4- (2-(2-пирролидиноэтил)-1,2,3-триазол-4-ил)метилморфолин, 2-(R)-(1-(R)-(3,5-бис(трифторметил)фенил)этокси)-3-(S) (4-фторфенил)-4-(5-(морфолиометил)-1,2,3-триазол-4-ил)метилморфолин, 4-(5-азетидинилметил)-1,2,3-триазол-4-ил)-метил- 2-(R)-(1-(R)-(3,5-бис(трифторметил)фенил)этокси)-3-(S)-4-фторфенил) морфолин, 2-(R)-(1-(R)-(3,5-бис(трифторметил)фенил)этокси)-3-(S) (4-фторфенил)-4-(5-(пирролинометил)-1,2,3-триазол-4-ил)метилморфолин, 2-(R)-(1-(R)-(3,5-бис(трифторметил)фенил)этокси)-4-(5- (бис(метоксиэтил)аминометил)-1,2,3-триазол-4-ил)метил-3-(S)- 4-фторфенил)морфолин, 2-(R)-(1-(R)-(3,5-бис(трифторметил)фенил)этокси)-4-(2- хлор-5-морфолинометил-1,3-имидазол-4-ил)метил-3-(S)-(4-фторфенил)- морфолин, 2-(R)-(1-(R))-(3,5-бис(трифторметил)фенил)этокси)-4-(5- N,N-диметиламинометил)-1,3-имидазол-4-ил)метил-3-(S)-(4-фторфенил)- морфолин, 2-(R)-(1-(R))-(3,5-бис(трифторметил)фенил)этокси)-4-(5- N,N-диметиламинометил)-1,2,4-триазол-3-ил)метил-3-(S)-(4-фторфенил)- морфолин, 2-(R)-(1-(R))-(3,5-бис(трифторметил)фенил)этокси)-4-(5- N-(2,2-диметоксиэтил)-N-метиламинометил)-1,2,3-триазол-4-ил)метил-3- (S)-фенилморфолин, 2-(R)-(1-(R))-(3,5-бис(трифторметил)фенил)этокси)-4-(5- (2-метоксиэтил)аминометил)-1,2,3-триазол-4-ил)метил-3-(S)-фенилморфолин, 2-(R)-(1-(R))-(3,5-бис(трифторметил)фенил)этокси)-4-(5- (N-(2-метоксиэтил)-N-метил)аминометил)-1,2,3-триазол-4-ил)метил-3-(S)- фенилморфолин, 2-(R)-(1-(R))-(3,5-бис(трифторметил)фенил)этокси)-4-(5- (N-изопропил-N-(2-метоксиэтил)аминометил)-1,2,3-триазол-4-ил)метил-3- (S)-фенилморфолин, 2-(R)-(1-(R))-(3,5-бис(трифторметил)фенил)этокси)-4-(5- (N-циклопропил-N-(2-меткосиэтил)аминометил)-1,2,3-триазол-4-ил)-метил-3- (S)-фенилморфолин, 2-(R)-(1-(R))-(3,5-бис(трифторметил)фенил)этокси)-4-(5- N, N-дибутиламинометил-1,2,3-триазол-4-ил)метил-3-(S)-фенилморфолин, 2-(R)-(1-(R))-(3,5-бис(трифторметил)фенил)этокси)-4-(5- N, N-диизопропиламинометил-1,2,3-триазол-4-ил)метил-3-(S)-фенилморфолин, и их фармацевтически приемлемые соли или пролекарства.

Другими предпочтительными соединениями, входящими в объем настоящего изобретения, являются следующие соединения: 2-(R)-(1-(S)-(3,5-бис(трифторметил)фенил)-2-гидроксиэтокси)- 3-(S)-(4-фторфенил)-4-(2,3-дигидро-3-оксо-1,2,4-триазол-5-ил)- метилморфолин, 2-(R)-(1-(S)-(3,5-бис(трифторметил)фенил)-2-гидроксиэтокси)- 3-(S)-4-(фторфенил)-4-(1,2,4-триазол-3-ил)метилморфолин, 4-(2,3-дигидро-3-оксо-1,2,4-триазол-5-ил)метил-3-(S)-(4-фторфенил)- 2-(R)-(1-(S)-(3-фтор-5-(трифторметил)фенил)-2-гидроксиэтокси)- морфолин, 4-(2,3-дигидро-2-оксо-1,3-имидазол-4-ил)метил- 2-(R)-(1-(S)-(3,5-бис(трифторметил)фенил)-2-гидроксиэтокси)- 3-(S)-(4-фторфенил)морфолин, 4-(2,3-дигидро-2-оксо-5-пирролидинометил-1,3-имидазол-4-ил)метил- 2-(R)-(1-(S)-(3,5-бис(трифторметил)фенил)-2-гидроксиэтокси)- 3-(S)-(4-фторфенил)морфолин, 4-(2,3-дигидро-3-оксо-1,2,4-триазол-5-ил)-3-(S)-фенил- 2-(R)-(1-(S)-(3-(трифторметил)фенил)-2-гидроксиэтокси)морфолин, 4-(2,3-дигидро-3-оксо-1,2,4-триазол-5-ил)- 2-(R)-(1-(S)-(3-фтор-5-(трифторметил)фенил)-2-гидроксиэтокси)-3-(S)- фенилморфолин, 2-(R)-(1-(S)-(3,5-бис(трифторметил)фенил)-2-гидроксиэтокси-4- (2,3-дигидро-3-оксо-1,2,4-триазол-5-ил)-3-(S)-фенилметил-морфолин, 3-(S)-фенил-4-(1,2,4-триазол-3-ил)- 2-(R)-(1-(S)-(3-(трифторметил)фенил)-2-гидроксиэтокси)морфолин, и их фармацевтически приемлемые соли или пролекарства.

Другие предпочтительные соединения, входящие в объем настоящего изобретения, описываются в приведенных здесь примерах.

В соответствии с еще одним аспектом настоящего изобретения, будет предлагаться получать соединения формулы (1) в форме фармацевтически приемлемых солей, в особенности, в форме солей присоединения кислот.

Соли соединений формулы (1) для применения в медицине будут представлять собой нетоксичные фармацевтически приемлемые соли. Однако, другие соли могут быть пригодными при получении соединений по настоящему изобретению или их нетоксичных фармацевтически приемлемых солей. Подходящие фармацевтически приемлемые соли соединений настоящего изобретения включают соли присоединения кислот, которые могут быть образованы, например, путем смешения раствора соединения по настоящему изобретению с раствором фармацевтически приемлемой кислоты, такой как соляная кислота, фумаровая кислота, п-толуолсульфоновая кислота, малеиновая кислота, янтарная кислота, уксусная кислота, лимонная кислота, винная кислота, угольная кислота, фосфорная кислота или серная кислота. Соли аминогрупп также могут включать четвертичные аммониевые соли, в которых атом азота аминогруппы несет подходящую органическую группу, такую как алкильная, алкенильная, алкинильная или аралкильная группа. Кроме того, соединения настоящего изобретения несут кислотную группу, подходящие фармацевтически приемлемые соли которой могут включать соли металлов, такие как соли щелочных металлов, например, натриевые или калиевые соли; и соли щелочноземельных металлов, например, кальциевые или магниевые соли.

Настоящее изобретение включает в себя объем пролекарства соединений формулы (1), приведенной выше. Вообще, такие пролекарства будут представлять собой функциональные производные соединений формулы (1), которые являются легко превращаемыми в требуемые соединения формулы (1) in vivo. Обычные процедуры для выбора и получения пролекарственных производных описываются, например, в "Desing of Prodrugs", ed. H. Bundgaard, Elsevier, 1985.

Пролекарство может представлять собой фармакологически неактивное производное биологически активного вещества ("материнского лекарственного вещества" или "материнской молекулы"), которое требует трансформации в организме, чтобы выделить активное лекарственное средство, и которое обладает улучшенными свойствами доставки относительно молекулы материнского лекарственного вещества. Трансформация in vivо может являться, например, результатом некоторого метаболического процесса, такого как химический или ферментный гидролиз эфира карбоновой, фосфорной или серной кислоты, или восстановление или окисление поддающейся этому процессу функциональной группы.

Так, например, некоторые предлагаемые пролекарства могут не быть антагонистами тахикинина, в частности, вещества P, и не быть достаточно активными (или вовсе не обладать активностью). Однако такие соединения еще являются полезными при лечении различных описанных здесь сос