Производные пиридобензоксадиазина, смесь их изомеров или отдельные изомеры, их гидраты и соли

Производные пиридобензоксадиазина, смесь их изомеров или отдельные изомеры, их гидраты и соли

Реферат

 

Описываются новые производные пиридобензоксадиазина общей формулы (I), где R¹ - водород, алкил с 1-4 атомами углерода, незамещенный или замещенный гидроксилом или галогеном; R² - независимый от R¹ и означает водород или метил; R³ - водород или алкил с 1-4 атомами углерода; R⁴ - водород или алкил с 1-4 атомами углерода; X¹ - водород или галоген; Z - остаток формул (II, III, IV), где R⁵ - водород; R⁶ - водород или этил; B - группа -CH₂-, атом кислорода или прямая связь; R⁷ - водород, гидроксил, гидроксиметил группы -CH₂-NR¹⁰R¹¹, -NR¹⁰R¹¹, где R¹⁰ означает водород, алкил с 1-3 атомами углерода, алкоксикарбонил с 1-4 атомами углерода в алкоксильной части, а R¹¹ - водород или метил, R⁸ - водород, R⁹ - водород, смесь их изомеров или отдельные изомеры, их гидраты и соли. Соединения формулы (I) имеют сильное антибиотическое действие при малой токсичности и могут найти применение в хемотерапии, медицине и ветеринарии. 2 з.п.ф-лы, 1 табл.

Изобретение относится к новым производным пиридобензоксадиазина с ценными фармацевтическими свойствами, в частности к производным пиридобензоксадиазина общей формулы (I) где R¹ - водород, алкил с 1-4 атомами углерода, незамещенный или замещенный гидроксилом или галогеном, R² - независимый от R¹ и означает водород или метил, R³ - водород или алкил с 1-4 атомами углерода, R⁴ - водород или алкил с 1-4 атомами углерода, X¹ - водород или галоген, Z - остаток формул где R⁵ - водород, R⁶ - водород или этил, B - группа -CH₂-, кислород или прямая связь, R⁷ - водород, гидроксил, гидроксиметил, группы -CH₂-NR¹⁰R¹¹, -NR¹⁰R¹¹, где R¹⁰ означает водород, алкил с 1-3 атомами углерода, алкоксикарбонил с 1-4 атомами углерода в алкоксильной части, а R¹¹ - водород или метил, R⁸ - водород, R⁹ - водород, смеси их изомеров или отдельным изомерам, их гидратам и солям.

Предпочтительными являются соединения формулы (I), где R¹ - водород, алкил с 1-3 атомами углерода, незамещенный или замещенный гидроксилом, R² - независимый от R¹ и означает водород или метил, R³ - водород, метил или этил, R⁴ - водород, алкил с 1-4 атомами углерода, X¹ - водород, фтор или хлор, Z - остаток формул где R⁵ - водород, R⁶ - водород, B - группа -CH₂-, кислород или прямая связь, R⁷ - водород, гидроксил, гидроксиметил, группы -CH₂-NR¹⁰R¹¹, -NR¹⁰R¹¹, где R¹⁰ означает водород, алкил с 1 -2 атомами углерода, алкоксикарбонил с 1-4 атомами углерода в алкоксильной части, a R¹¹ - водород или метил, R⁸ - водород, R⁹ - водород, их фармацевтически применяемые гидраты и кислотно-аддитивные соли, а также их щелочные, щелочноземельные, серебряные и гуанидиниевые соли.

Особенно предпочитают соединения формулы (I), где R¹ - водород или метил, R² - водород, R³ - метил или этил, R⁴ - водород, метил или этил, X¹ - фтор, Z - остаток формул где R⁵ - водород, B - группа -CH₂-, кислород или прямая связь, R⁶ -водород, R⁷ - водород, гидроксил, гидроксиметил, группы -CH₂-NR¹⁰R¹¹ и -NR¹⁰R¹¹, где R¹⁰ - водород, метил, алкоксикарбонил с 1 - 4 атомами углерода в алкоксильной части, a R¹¹ - водород или метил, R⁸ - водород, R⁹ - водород, их фармацевтически применяемые гидраты и кислотно-аддитивные соли, а также их щелочные, щелочноземельные, серебряные и гуанидиниевые соли.

Соединения формулы (I) получают за счет того, что соединения формулы (II) где R¹, R², R³, R⁴ и X¹ имеют вышеуказанное значение и X² - галоген, в частности фтор или хлор, и подвергают взаимодействию с соединениями формулы (III), Z - H, где Z имеет вышеуказанное значение, в случае необходимости в присутствии акцептора кислоты.

Если для получения соединений формулы (I) применяют, например, 9,10-дифтор-3-метил-7-оксо-2,3-дигидро-7Н-пиридо[1,2,3-d, e] [1,3,4]- бензоксадиазин-6-карбоновую кислоту и 2,8-диазабицикло[4.3.0]нонан, то реакцию можно иллюстрировать следующей схемой: Применяемые в качестве исходных соединений формулы (II) известны, или их можно получать по известным способам. Их можно применять, в случае необходимости, в качестве рацематов, энантиомеров или чистых диастереомеров.

Большинство аминов формулы (III), применяемых в качестве исходных соединений, является известным. Хиральные амины можно применять как в качестве рацематов, так и в качестве чистых энантиомерных или диастереомерных соединений.

Подподающие под общую формулу (III) соединения формулы где R⁷, R⁸, R⁹ имеют вышеуказанное значение, получают за счет того, что пригодные диены подвергают взаимодействию с пригодными диенофилами по Дильсу-Альдеру, которое можно осуществлять межмолекулярно или внутримолекулярно, с последующим, в случае необходимости, проведением дополнительных реакций, например, для образования пирролидонового кольца и введения заместителей, обеспечивающих желаемое биологическое действие, и в качестве последней стадии отщепления защитной группы у пирролидинового азота.

При внутримолекулярном проведении реакции по Дильсу-Альдеру соединения формулы (1) или (2) где R⁸ и R⁹ имеют вышеуказанное значение; P - защитная группа (например аллил, ацил, карбамоил или тритил), Z - водород, карбоксил, сложный эфир или амид карбоновой кислоты, циано или нитро, превращают до соединений формулы (3) [исходя из формулы (1)] или формулы (4) [исходя из формулы (2)] где R⁸, R⁹, P и Z имеют вышеуказанное значение.

Подобные внутримолекулярные реакции по Дильсу-Альдеру отчасти известны (см. J. M. Mellor, А. М. Wagland: J. Chem. Soc. Perkin I, стр. 997 - 1005 (1989): W. R. Roush, S.E. Hall: J. Am. Chem. Soc. 103, стр. 5200 (1980): E. Ciganek: Organic Reactions 32, стр. 1 - 374 (1984)). В указанной литературе отсутствуют, однако, указания на защитные группы, которые пригодны для реакции и одновременно беспроблемно отщепляемы.

При межмолекулярном проведении реакции по Дильсу-Альдеру диены формулы (5) подвергают взаимодействию с диенофилами формулы (6) с получением соединений формулы (7), которые, в случае необходимости, после модификации групп Z¹ и Z², например переведения циклического ангидрида карбоновой кислоты в сложный диэфир при отщеплении защитных групп P¹ или P¹ и P², путем циклизации превращают до лактамов формулы (8).

В формулах (5), (6), (7) и (8) радикалы R⁸ и R⁹ имеют вышеуказанное значение, P¹ - ацильная или карбамоильная защитная группа, если P² - водород, или P¹ вместе с P² образует имид, Z¹ и Z² - водород, карбоксил, сложный эфир или амид карбоновой кислоты, циано или нитро, причем по крайней мере одна из групп Z¹ или Z² представляет собой сложный эфир, или амид карбоновой кислоты, или циано, или Z¹ и Z² вместе образуют мостик, так что образуется циклический ангидрид карбоновой кислоты.

Предпочтительными защитными группами P, P₁, P² являются такие защитные группы, у которых в условиях, применяемых для их отщепления, осуществляются циклизация до лактама и, в случае необходимости, этерификация второй, еще свободной карбоксильной функции применяемым в качестве растворителя спиртом без выделения промежуточного продукта, так что и неконтролируемый перевод исходных веществ, которые могут иметься в виде чистых диастереомеров и энантиомеров, в неразделимые или трудно разделимые смеси изомеров не может иметь место.

В качестве примеров можно назвать: 1. трет. бутилоксикарбонильную защитную группу (отщепление водными или спиртовыми кислотами); 2. фтальимидовую защитную группу (аминолиз первичными аминами в среде водных или безводных спиртов в качестве растворителя) (схемы А, Б приведены в конце текста).

Пригодными для осуществления реакции по Дильсу-Альдеру разбавителями являются все инертные органические растворители, предпочтительно простые эфиры, как, например, диизопропиловый эфир, ди-н-бутиловый эфир, диметоксиэтан, тетрагидрофуран и анизол, углеводороды, как, например, гексан, метилциклогексан, толуол, ксилол и мезитилен, и галогенированные углеводороды, как, например, хлороформ, 1,2-дихлорэтан и хлорбензол. Реакцию по Дильсу-Альдеру можно, однако, также осуществлять без растворителя.

Температуры реакции можно варьировать в широком диапазоне. В общем работают при температуре примерно между -20^oC и +200^oC, предпочтительно между -20^oC и +150^oC. Реакцию по Дильсу-Альдеру обычно осуществляют при атмосферном давлении. Для ускорения реакции можно, однако, также применять давление до 1,5 ГПа.

Последующий перевод соединений формулы (7) в соединения формулы (8) осуществляют согласно нижепредставленным примерам или известным методам органической химии.

Для получения соединений формулы (III) из соединений формулы (3), (4) или (8) необходимы дополнительные реакции. В качестве примеров можно назвать гидролиз сложного эфира до карбоновой кислоты, восстановление карбонильных групп, например сложных эфиров до альдегидов или спиртов, или лактамовых групп до пирролидинов, перевод гидроксильной функции в аминовую функцию, перевод карбоксильной функции или ее производного в аминовую функцию при снятии одного атома углерода, восстановительное аминирование альдегида имеющейся в молекуле аминовой функцией, восстановительное аминирование имеющейся в молекуле альдегидной функции амином, введение защитных групп, отщепление защитной группы у пирролидинового азота таким образом, что в молекуле сохраняются возможные дополнительные защитные группы.

Эти реакции осуществляют согласно описанным в нижепредставленных примерах методам или согласно обычным в органической химии методам.

Дальнейшее превращение соединений формулы (3), (4) или (8) до соединений формулы (III) можно иллюстрировать, например, схемами I - III, приведенными в конце текста.

Большинство исходных веществ формул (1), (2), (5) и (6) является известным или их можно получать согласно известным методам органической химии.

Взаимодействие соединений формулы (II) с соединениями формулы (III), при котором соединения формулы (III) можно также применять в виде их солей, например, гидрохлоридов, предпочтительно осуществляют в среде разбавителя, такого как, например, диметилфульфоксид, N,N-диметилформамид, N-метилпирролидон, трисамид гексаметилфосфорной кислоты, тетраметиленсульфон, ацетонитрил, вода, в среде спирта, такого как, например, метанол, этанол, н-пропанол, изопропанол, простой гликольмонометиловый эфир или пиридин. Можно также применять смеси этих разбавителей.

В качестве агента, связывающего кислоту, можно применять все обычные неорганические и органические агенты для связывания кислот. Сюда предпочтительно относятся гидроокиси щелочных металлов, карбонаты щелочных металлов, органические амины и амидины. Особо пригодными являются триэтиламин, 1,4-диазабицикло[2.2.2] октан, 1,8- диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен или избыточный амин формулы (III).

Температуры реакции можно варьировать в широком диапазоне. В общем работают при температуре 20 - 200^oC, предпочтительно 80 - 180^oC.

Реакцию можно осуществлять при атмосферном давлении, но также и при повышенном давлении. В общем работают при давлении между 1 и 100 бар, предпочтительно 1 и 10 бар.

При осуществлении предлагаемого способа на 1 моль соединения формулы (II) применяют 1 - 15 моль, предпочтительно 1 - 6 моль соединения формулы (III).

Свободные аминогруппы можно защищать во время реакции с помощью пригодной аминовой защитной группы, например с помощью трет.бутоксикарбонильного остатка, которую по окончании реакции можно снова снимать путем обработки пригодной кислотой, такой как, например, хлористоводородная кислота или трифторуксусная кислота (см. Хоубен-Вейль. Methoden der Organischen Chemie, том E4. стр. 144 (1983): J.F.W. McOmie. Protective Groups in Organic Chemistry (1973), стр. 43).

Предлагаемые сложные эфиры получают в результате взаимодействия соли щелочного металла соответствующей карбоновой кислоты, которая может быть защищена у атома азота защитной группой, такой как, например, трет.бутоксикарбонильный остаток, с пригодными производными галогеналкила в среде растворителя, такого как, например, диметилформамид, диметилацетамид, N-метилпирролидон, диметилсульфоксид или тетраметилмочевина, при температурах примерно от 0 до 100^oC, предпочтительно от 0 до 50^oC.

Получение кислотно-аддитивных солей предлагаемых соединений осуществляют обычным образом, например путем растворения соответствующей карбоновой кислоты в достаточном количестве водной кислоты и осаждения соли органическим, смешивающимся с водой растворителем, таким как, например, метанол, этанол, ацетон, ацетонитрил. Можно также нагревать эквивалентные количества карбоновой кислоты и солеобразующей кислоты в воде или спирте как простом гликольмоноэтиловом эфире, упаривать досуха или отсасывать выпавшую соль. В качестве фармацевтически применяемых солей можно назвать, например, соли с галактуроновой, глуконовой, эмбоновой, глутаминовой, аспарагиновой, соляной, серной, уксусной, гликолевой, молочной, янтарной, лимонной, винной кислотами, метансульфокислотой, 4-толуолсульфокислотой. Кроме того, можно связывать предлагаемые соединения с кислым или основным ионитом.

Соли щелочных или щелочноземельных металлов предлагаемых карбоновых кислот можно получать, например, путем растворения соответствующей кислоты в недостаточном количестве гидроокиси щелочных или щелочноземельных металлов, фильтрации нерастворенной кислоты и упаривания фильтрата досуха.

Фармацевтически пригодными являются соли натрия, калия или кальция. Путем взаимодействия соли щелочных или щелочноземельных металлов с пригодной солью серебра, например нитратом серебра, получают соответствующие соли серебра.

Предлагаемые соединения имеют сильное антибиотическое действие и при малой токсичности обладают широким антибактериальным спектром против грамположительных и грамотрицательных микробов, в частности и против таких, которые являются резистентными по отношению к различным антибиотикам, таким как, например, пенициллины, цефалоспорины, аминогликозиды, сульфонамиды, тетрациклины.

Эти ценные свойства позволяют применение предлагаемых соединений в рамках хемотерапии в медицине и ветеринарии, а также в качестве веществ для консервации неорганических и органических материалов, в частности всякого рода органических материалов, таких как, например, полимеры, смазки, краски, волокна, кожа, бумага и дерево, продовольственные продукты и вода.

Предлагаемые соединения проявляют активность против очень широкого спектра микроорганизмов. С их помощью можно бороться с грамотрицательными и грамположительными бактериями и похожими на бактерии микроорганизмами, а можно также предотвращать, улучшать и/или лечить вызываемые указанными возбудителями заболевания.

Предлагаемые соединения отличаются усиленным действием на неактивные и резистентные бактерии. В случае неактивных бактерий, т.е. бактерий, не отличающихся доказуемым ростом, соединения действуют в концентрациях ниже концентраций известных аналогов. Кроме того, они также обеспечивают повышенную скорость умерщвления. Такие результаты можно наблюдать в случае грамположительных и грамотрицательных бактерий, в частности в случае Staphylococcus aureus, Micrococcus luteus и Enterococcus faecalis.

И по отношению к бактериям, которые считаются менее чувствительными к воздействию известных аналогов, в частности резистентным бактериям Staphylococcus aureus и Enterococcus faecalis, предлагаемые соединения проявляют повышенную активность.

Особую активность предлагаемые соединения проявляют в случае бактерий и микроорганизмов, похожих на бактерии. Поэтому они особо пригодны для профилактики и хемотерапии местных и системных инфекций в медицине и ветеринарии, вызываемых данными возбудителями.

Кроме того, новые соединения пригодны для борьбы с протоцоонозами и гельминтозами.

Минимальные концентрации торможения определяют путем метода серийного разведения на агаре Изо-Сенситест. Для каждого исследуемого соединения приготовляют ряд агаровых пластинок, содержащих при двойном разбавлении снижающиеся концентрации активного вещества. Агаровые пластинки прививают с помощью многоточечного инокулятора фирмы Денлей. Для прививки применяют выращиваемые в течение ночи культуры возбудителей, которые предварительно разбавляют так, что каждая точка прививки содержит примерно 10⁴ образующих колонии частиц. После прививки агаровые пластинки инкубируют при температуре 37^oC и рост микробов определяют примерно через 20 часов. Определяют минимальную концентрацию торможения в мкм/мл, т.е. минимальную концентрацию активного вещества, при которой невооруженным глазом не наблюдается рост микробов.

В таблице приведены данные по минимальной концентрации торможения (МКТ) предлагаемых соединений согласно примерам 5, 6 и 8 по сравнению с известным из заявки ЕР N 259804 аналогом, 9-фтор-3-метил-10-(4-метил-1-пиперазинил)-7-оксо-2,3- дигидро-7Н-пиридо[1,2,3-d,е]-[1,3,4]-бензоксадиазин-6-карбоновой кислотой.

Нижеследующие примеры разъясняют получение соединений формулы (I).

Сокращения, используемые в приведенных в примерах химических формулах, имеют следующее значение: Me = метил Et = этил tBu = трет.бутил rac = рацемат Пример 1 9-фтор-3-метил-10-(2-окса-5,8-диазабицикло[4.3.0] нонан-8-ил)-7- оксо-2,3-дигидро-7Н-пиридо[1,2,3-d, e] -[1,3,4]-бензоксадиазин-6- карбоновай кислота 500 мг (1,77 ммоль) 9,10-дифтор-3-метил-7-оксо-2,3-дигидро-7Н- пиридо[1,2,3- d, e]-[1,3,4]-бeнзoкcaдиaзин-6-кapбoнoвoй кислоты вместе с 450 мг (3,51 ммоль) 2-окса-5,8-диазабицикло[4.3.0]нонана в 15 мл пиридина нагревают до 100^oC в атмосфере аргона в течение 8 часов. Смесь сгущают в высоком вакууме, остаток перекристаллизуют из этанола и сушат.

Выход: 410 мг (59% теории) Точка плавления: 260 - 262^oC (разл.) 10-(2,8-диазабицикло[4,3,0] нонан-8-ил)-9-фтор-3-метил-7-оксо-2,3- дигидро-7Н-пиридо[1,2,3-d,e]-[1,3,4]-бензоксадиазин-6-карбоновая кислота Повторяют пример 1 с той разницей, что используют 2,8- диазабицикло[4,3,0]-нонан.

Точка плавления: 256 - 258^oC (разл.) Пример 3 10-((1S, 6S)-2,8-диазабицикло[4,3,0]нонан-8-ил)-9-фтор-3-метил- 7-оксо-2,3-дигидро-7H-пиридо[1,2,3-d, e] -[1,3,4]-бензоксадиазин-6- карбоновая кислота Повторяют пример 1 с той разницей, что используют (1S,6S)-2,8- диазабицикло[4.3.0]нонан.

Точка плавления: 255 - 257^oC (разл.) Пример 4 10-(2,7-диазабицикло[3,3,0] нонан-7-ил)-9-фтор-3-метил-7-оксо- 2,3-дигидро-7H-пиридо[1,2,3-d,e]-[1,3,4]-бензоксадиазин-6-карбоновая кислота 100 мг (0,35 ммоль) 9,10-дифтор-3-метил-7-оксо-2,3-дигидро-7H- пиридо[1,2,3-d, e] -[1,3,4] -бензоксадиазин-6-карбоновой кислоты вместе с 80 мг (0,71 ммоль) 2,7-диазабицикло[3,3,0] нонана в 4 мл пиридина нагревают до 100^oC в атмосфере аргона в течение 4 часов. Смесь сгущают в высоком вакууме, остаток перекристаллизуют из этанола и сушат. Получаемое целевое соединение содержит примерно 15% региоизомера в качестве примеси.

Выход: 60 мг (46% теории) Точка плавления: 220 - 224^oC (разл.) Пример 5 9-фтор-3-метил-10-(2-метиламино-8-азабицикло[4,3,0] нон-3-ен- 8-ил)-7-оксо-2,3-дигидро-7H-пиридо[1,2,3-d, e] -[1,3,4]- бензоксадиазин-6-карбоновая кислота 150 мг (0,53 ммоль) 9,10-дифтор-3-метил-7-оксо-2,3-дигидро- 7H-пиридо[1,2,3-d, e] -[1,3,4] -бeнзoкcaдиaзин-6-кapбoнoвoй кислоты вместе с 120 мг (0,79 ммоль) 2-метиламино-8-азабицикло[4,3,0]нон-3-ена в 5 мл пиридина нагревают до 100^oC в атмосфере аргона в течение 4 часов. Смесь сгущают в высоком вакууме, остаток перекристаллизуют из метанола и сушат.

Выход: 118 мг (54% теории) Точка плавления: 233 - 235^oC (разл.) Пример 6 10-(2-амино-8-азабицикло[4,3,0] -3-ен-8-ил)-9-фтор-3-метил-7- оксо-2,3-дигидро-7H-пиридо[1,2,3-d,e]-[1,3,4]-бензоксадиазин-6- карбоновая кислота Повторяют пример 1 с той разницей, что используют 2-амино-8-азабицикло-[4.3.0]нон-3-ен.

Точка плавления: 246 - 250^oC (разл.) Пример 7 10-(2-амино-5-изопропил-8-азабицикло[4,3,0] нон-3-ен-8-ил)-9- фтор-3-метил-7-оксо-2,3-дигидро-7H-пиридо[1,2,3-d, e] -[1,3,4] - бензоксадиазин-6-карбоновая кислота Повторяют пример 1 с той разницей, что используют 2-амино-5-изопропил-8-азабицикло[4,3,0]нон-3-ен.

Точка плавления: 194 - 199^oC (разл.) Пример 8 10-(2-амино-5-метил-8-азабицикло[4,3,0] нон-3-ен-8-ил)-9- фтор-3-метил-7-оксо-2,3-дигидро-7H-пиридо[1,2,3-d,e]-[1,3,4]- бензоксадиазин-6-карбоновая кислота 150 мг (0,53 ммоль) 9,10-дифтор-3-метил-7-оксо-2,3-дигидро- 7H-пиридо[1,2,3-d, e] -[1,3,4] -бeнзoкcaдиaзин-6-кapбoнoвoй кислоты вместе с 120 мг (0,79 ммоль) 2-амино-5-метил-8-азабицикло[4,3,0]нон- 3-ена в 5 мл пиридина нагревают до 100^oC в атмосфере аргона в течение 4 часов. Смесь сгущают в высоком вакууме, остаток перекристаллизуют из смеси метанола и хлороформа и сушат.

Выход: 90 мг (41% теории) Точка плавления: 231 - 233^oC (разл.) Пример 9 10-(2-гидроксиметил-8-азабицикло[4,3,0] нон-3-ен-8-ил)- 9-фтор-3-метил-7-оксо-2,3-дигидро-7H-пиридо[1,2,3-d,e]-[1,3,4]- бензоксадиазин-6-карбоновая кислота 150 мг (0,53 ммоль) 9,10-дифтор-3-метил-7-оксо-2,3-дигидро- 7H-пиридо[1,2,3-d, e] -[1,3,4] -бензоксадиазин-6-карбоновой кислоты вместе с 120 мг (0,78 ммоль) 2-гидроксиметил-8-азабицикло[4.3.0]нон- 3-ена в 5 мл пиридина нагревают до 115^oC в атмосфере аргона в течение 4 часов. Смесь сгущают в высоком вакууме, остаток перекристаллизуют из метанола и сушат.

Выход: 154 мг (70% теории) Точка плавления: 270 - 272^oC (разл.) Пример 10 10-(2-метиламинометил-8-азабицикло[4,3,0] нон-3-ен-8-ил)-9-фтор- 3-метил-7-оксо-2,3-дигидро-7H-пиридо[1,2,3-d, e] -[1,3,4]- бензоксадиазин-6-карбоновая кислота Повторяют пример 5 с той разницей, что используют 2-метиламинометил-8-азабицикло[4,3,0]нон-3-ен.

Точка плавления: 272 - 274^oC (разл.) Пример 11 10-(2-гидрокси-8-азабицикло[4,3,0] нон-3-ен-8-ил)-9-фтор-3- метил-7-оксо-2,3-дигидро-7H-пиридо[1,2,3-d,e]-[1,3,4]- бензоксадиазин-6-карбоновая кислота 150 мг (0,53 ммоль) 9,10-дифтор-3-метил-7-оксо-2,3-дигидро-7H- пиридо[1,2,3-d, e] -[1,3,4] -бeнзoкcaдиaзин-6-кapбoнoвoй кислоты вместе с 110 мг (0,79 ммоль) 2-гидрокси-8-азабицикло[4.3.0] нон-3-ена в 5 мл пиридина нагревают до 115^oC в атмосфере аргона в течение 14 часов. Смесь сгущают в высоком вакууме, остаток перекристаллизуют из метанола и сушат.

Выход: 63 мг (30% теории) Точка плавления: 248 - 250^oC (разл.) Пример 12 10-(8-азабицикло[4,3,0] нон-2-ен-8-ил)-9-фтор-3-метил-7-оксо- 2,3-дигидро-7H-пиридо[1,2,3-d,e]-[1,3,4]-бензоксадиазин-6-карбоновая кислота Смесь 846 мг (3.0 ммоль) 9,10-дифтор-3-метил-7-оксо-2,3-дигидро- 7H-пиридо[1,2,3-d,e]-[1,3,4]-бензоксадиазин-6-карбоновой кислоты, 553 мг (4,5 ммоль) 8-азабицикло[4.3.0] нон-2-ена (продукт нижепредставленного примера A) и 24 мл пиридина перемешивают в атмосфере азота при температуре 100^oC в течение 4 часов. Смесь сгущают в высоком вакууме, сырой продукт смешивают с метанолом, отсасывают и сушат при 60^oC.

Выход: 850 мг (66% теории) Точка плавления: 309^oC (разл.) Пример 13 (1'SR, 2'RS, 6'SR)-10-(2'-этилоксикарбониламино-8'- азабицикло[4.3.0] нон-4'-ен-8'-ил)-9-фтор-3-метил-7-оксо-2,3- дигидро-7H-пиридо[1,2,3-d, e]-[1,3,4]-бензоксадиазин-6-карбоновая кислота Смесь 282 мг (1,0 ммоль) 9,10-дифтор-3-метил-7-оксо-2,3- дигидро-7H-пиридо[1,2,3-d, e] -[1,3,4]-бензоксадиазин-6-карбоновой кислоты, 315 мг (1,5 ммоль) (1SR,2RS,6SR)-2'-этилоксикарбониламино- 8-азабицикло[4.3.0]нон-4-ена (продукт нижепредставленного примера В) и 8,5 мл пиридина нагревают до 100^oC в течение 4 часов в атмосфере азота. Смесь сгущают в высоком вакууме, остаток смешивают с метанолом, отсасывают и сушат при 60^oC.

Выход: 350 мг (74% теории) Точка плавления: 195^oC (разл.) Пример 14 (1'SR, 2'RS, 6'RS)-10-(2'-амино-8'-азабицикло-[4,3,0]нон-4'- ен-8'-ил)-9-фтор-3-метил-7-оксо-2,3-дигидро-7H-пиридо[1,2,3-d, e] - [1,3,4]-бензоксадиазин-6-карбоновая кислота Смесь 480 мг (1,0 ммоль) продукта примера 13, 640 мг (2,0 ммоль) октагидрата гидроокиси бария, 5 мл метанола и 2,5 ммоль воды нагревают до 80^oC в течение 4 часов. Добавляют еще раз то же самое количество растворителя и перемешивают в течение 36 часов при 80^oC. После охлаждения осадок отсасывают, промывают небольшим количеством метанола и воды и сушат. Получаемое твердое вещество суспендируют в 5 мл воды и подщелачивают 1 н соляной кислотой. Остающееся твердое вещество отсасывают и сушат.

Выход: 400 мг (98% теории) Точка плавления: > 300^oC Пример 15 (1'SR,2'RS,6'RS)-9-фтор-3-метил-10-(2'-метиламино-8'- азабицикло-[4,3,0] нон-4'-ен-8'-ил)-7-оксо-2,3-дигидро-7H- пиридо[1,2,3-d, e] -[1,3,4]-бензоксадиазин-6-карбоновая кислота Повторяют пример 12 с той разницей, что используют 282 мг (1,0 ммоль) 9,10-пиридо[1,2,3-d,e]-[1,3,4]-бензоксадиазин-6- карбоновой кислоты и 228 мг (1,5 ммоль) (1SR,2RS,6RS)-2-метиламино-8-азабицикло[4.3.0]нон-4-ена (продукт нижепредставленного примера 0) в 8,5 мл пиридина.

Выход: 250 мг (61% теории) Точка плавления: 293^oC Пример 16 (1'SR, 2'RS, 6'RS)-10-(2'-амино-8'-азабицикло-[4,3,0]нон-4'-ен- 8'-ил)-9-фтор-3-метил-7-оксо-2,3-дигидро-7H-пиридо[1,2,3-d, e] - [1,3,4]-бензоксадиазин-6-карбоновая кислота Повторяют пример 12 с той разницей, что используют 455 мг (1,6 ммоль) 9,10-дифтор-3-метил-7-оксо-2,3-дигидро-7H-пиридо[1,2,3-d,e]- [1,3,4]-бензоксадиазин-6-карбоновой кислоты и 300 мг (2,1 ммоль) 2-амино-8-азабицикло[4.3.0]-нон-4-ена в 10 мл пиридина.

Выход: 500 мг (78% теории) Точка плавления: 233^oC Пример 17 (1'SR, 2'RS, 6'RS)-9-фтор-10-(2'-гидроксиметил-8'-азабицикло- [4,3,0]-нон-4'-ен-8'-ил)-3-метил-7-оксо-2,3-дигидро-7H-пиридо- [1,2,3-d, e]-[1,3,4] -бензоксадиазин-6-карбоновая кислота Повторяют пример 12 с той разницей, что используют 845 мг (3,0 ммоль) 9,10-дифтор-3-метил-7-оксо-2,3-дигидро-7H-пиридо[1,2,3-d, e] - [1,3,4]-бензоксадиазин-6-карбоновой кислоты и 690 мг (4,5 ммоль) 2-гидроксиметил-8-азабицикло-[4.3.0]нон-4-ена в 24 мл пиридина.

Выход: 650 мг (52% теории) Точка плавления: 240^oC Пример 18 (1'SR, 2'RS,6'RS)-10-(2'-амино-8'-азабицикло-[4,3,0]-нон-4'-ен- 8'-ил)-3-метил-7-оксо-2,3-дигидро-7H-пиридо[1,2,3-d, e]-[1,3,4]- бензоксадиазин-6-карбоновая кислота Повторяют пример 12 с той разницей, что используют 425 мг (1,5 ммоль) 9,10-дифтор-3-метил-7-оксо-2,3-дигидро-7H- пиридо[1,2,3-d, e] -[1,3,4]-бензоксадиазин-6-карбоновой кислоты и 270 мг (20 ммоль) 2-амино-8-азабицикло[4.3.0]-нон-4-ена в 10 мл пиридина.

Выход: 400 мг (67% теории) Точка плавления: 242^oC Пример 19 (1'SR, 2'RS, 6'RS)-10-(2'-трет. бутилоксикарбониламино-8'- азабицикло-[4,3,0] -нон-4'-ен-8'-ил)-9-фтор-3-метил-7-оксо-2,3- дигидро-7H-пиридо[1,2,3-d,e]-[1,3,4]-бензоксадиазин-6-карбоновая кислота Повторяют пример 12 с той разницей, что используют 469 мг (1,7 ммоль) 9,10-дифтор-3-метил-7-оксо-2,3-дигидро-7H-пиридо[1,2,3-d, e] - [1,3,4]-бензоксадиазин-6-карбоновой кислоты и 665 мг (2,5 ммоль) 2-трет.бутилоксикарбонил-амино-8-азабицикло[4.3.0]нон-4-ена в 15 мл пиридина.

Выход: 550 мг (67% теории) Пример 20 Трифторацетат (1'SR, 2'RS, 6'RS)-10-(2'-амино-8'-азабицикло- [4,3,0]-нон-4'-ен-8'-ил)-9-фтор-3-метил-7-оксо-2,3-дигидро-7H- пиридо[1,2,3-d, e]-[1,3,4] -бензоксадиазин-6-карбоновая кислота 500 мг (9,0 ммоль) целевого соединения примера 19 суспендируют в 10 мл охлажденной льдом трифторуксусной кислоты, после чего смеси дают нагреваться до комнатной температуры, после чего оставляют стоять в течение часа. Продукт осаждают метанолом, отсасывают и сушат при температуре 50^oC.

Выход: 500 мг (90% теории) Точка плавления: 247^oC (разл.) Пример 21 (1'SR, 2'RS, 6'RS)-9-фтор-10-(2'-метиламино-8'-азабицикло-[4,3,0]- нон-4'-ен-8'-ил)-7-оксо-2,3-дигидро-7H-пиридо-[1,2,3-d, e] -[1,3,4]- бензоксадиазин-6-карбоновая кислота Повторяют пример 12 с той разницей, что используют 455 мг (1,6 ммоль) 9,10-дифтор-3-метил-7-оксо-2,3-дигидро-7H-пиридо-[1,2,3-d,e]- [1,3,4]-бензоксадиазин-6-карбоновой кислоты и 319 мг (2,1 ммоль) 2-метиламино-8-азабицикло-[4,3,0]нон-4-ена в 10 мл пиридина.

Выход: 650 мг (98% теории) Точка плавления: 247^oC (разл.) Пример 22 (1'SR, 2'RS, 6'RS)-10-(2'(трет. бутилоксикарбониламино)метил- 8'-азабицикло-[4,3,0] -нон-4'-ен-8'-ил)-9-фтор-7-оксо-2,3-дигидро- 7H-пиридо-[1,2,3-d,e]-[1,3,4]-бензоксадиазин-6-карбоновая кислота Повторяют пример 12 с той разницей, что используют 469 мг (1,7 ммоль) 9,10-дифтор-3-метил-7-оксо-2,3-дигидро-7H-пиридо-[1,2,3-d, e] - [1,3,4]-бензоксадиазин-6-карбоновой кислоты и 595 мг (2,5 ммоль) 2-трет.бутилоксикарбониламино)метил-8-азабицикло[4,3,0]нон-4-ена в 15 мл пиридина.

Выход: 580 мг (98% теории) Пример 23 Трифторацетат (1'SR,2'RS,6'RS)-10-(2'-аминометил-8'- азабицикло-[4,3,0] -нон-4'-ен-8'-ил)-9-фтор-7-оксо-2,3-дигидро- 7H-пиридо-[1,2,3-d, e]-[1,3,4] -бензоксадиазин-6-карбоновая кислота 500 мг (1,0 ммоль) целевого соединения примера 22 подвергают взаимодействию с 10 мл трифторуксусной кислоты описанным в примере 20 образом.

Выход: 480 мг (88% теории) Точка плавления: 251^oC (разл.) Нижеприведенные примеры поясняют получение промежуточных продуктов для получения соединений формулы (I).

Пример A 8-азабицикло[4.3.0]нон-2-ен А.1. (E)-1-бром-2,4-пентадиен К 84 г (1,0 моль) 1,4-пентадиен-3-ола, подаваемого в реактор при 0^oC, при перемешивании прикапывают 150 мл ( 1,3 моль) 48%-ной водной бромисто-водородной кислоты так, что внутренняя температура не превышает 5^oC. По окончании добавления кислоты продолжают перемешивать при комнатной температуре в течение часа. Органическую фазу отделяют и без очистки подают на следующую реакцию.

Выход: 107- 129 г (73-88% теории) А.2. (E)-1-(2-пропениламино)-2,4-пентадиен В реактор подают 228 г (4,0 моль) 1-амино-2-пропена. При перемешивании прикапывают 58,8 г (0,4 моль) (Е)-1-бром-2,4-пентадиена (целевое соединение стадии А. 1. ). Внутреннюю температуру путем охлаждения держат в диапазоне температур 20 - 30^oC. Смесь перемешивают в течение 5 часов при комнатной температуре, после чего сгущают при 150 мбар. К смеси добавляют 20 г (0,5 моль) гидроокиси натрия, растворенной в 200 мл воды, продукт дважды экстрагируют по 100 мл хлористого метилена, сушат над сульфатом натрия, после чего добавляют 0,1 г 4-гидроксианизола, сгущают и перегоняют при 40 мбар. Для стабилизации к дистилляту добавляют 10 ч/милл. 4-гидроксианизола.

Выход: 33 г (67% теории) Точка кипения: 77 - 82^oC при 40 мбар ¹H-ЯМР (CDCl₃): = 6,07 - 6,48 (м, 2H): 5,64 - 6,07 (м, 2H); 5,00 - 5,27 (м, 4H); 3,19 - 3,36 ч/милл. (м, 4H).

А.3. N-[(E)-2,4-пентадиенил]-N-(2-пропенил)-ацетамид В реактор подают 24,6 г (0,2 моль) (Е)-1-(2-пропениламино)-2,4- пентадиена (целевое соединение стадии А.2.), прикапывают 22,4 г уксусного ангидрида и перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Смесь сгущают и без очистки подают на следующую реакцию.

А.4. 8-ацетил-8-азабицикло[4,3,0]нон-2-ен 33,1 г (0,2 моль) N-[(E)-2.4-пентадиенил] -N-(2-пропенил)- ацетамида (целевое соединение стадии А.З.) растворяют в 200 мл ксилола, в течение 15 минут подают азот, добавляют 0,1 г 4-гидроксианизола и нагревают с обратным холодильником в течение ночи. Продукт сгущают и перегоняют в высоком вакууме.

Выход: 23,1 г (70% теории в пересчете на целевое соединение примера А.2. ) Точка кипения: 88 - 93^oC при 0,05 мбар А.5. 5,8-азабицикло[4.3.0]нон-2-ен 16,5 г (0,1 моль) 8-ацетил-8- азабицикло[4.3.0]нон-2-ена (целевое соединение стадии А.4.) в смеси 100 мл 45%-ного натрового щелока, 50 мл воды и 100 мл 1,2-этандиола нагревают с обратным холодильником в течение 3 часов. После охлаждения 4 раза экстрагируют по 50 мл диэтилового эфира. Объединенные органические фазы сушат над сульфатом натрия, после чего перегоняют в высоком вакууме.

Выход: 6,6 г (54% теории) Точка кипения: 36 - 44^oC при 0,35 мбар ¹H-ЯМР (CDCl₃): = 5,79 (м, 1H); 5,74 (м, 1H); 3,02 - 3,17 (м, 2H); 2,47 - 2,72 (м, 2H); 2,06 - 2,30 (м, 2H); 1,91 - 2,06 (м, 2H); 1,68 (м, 1H): 1,45 ч/милл. (м, 1H).

Пример Б Сложный этиловый эфир (1RS, 2RS,6SR)-8-азабицикло[4.3.0]нон- 4-ен-2-карбоновой кислоты (диастереомер А) и Сложный этиловый эфир (1RS, 2RS, 6SR)-8-азабицикло[4.3.0] нон- 4-ен-2 карбоновой кислоты (диастереомер Б) Б.1. N-[(E)-2,4-пентадиенил]-фтальимид К 185 г (1,0 моль) фтальимида калия в 800 мл диметилформамида при перемешивании прикапывают 147 г (1,0 моль) (Е)-1- бром-2,4-пентадиена (целевое соединение примера А.1.), при этом внутреннюю температуру путем охлаждения держат ниже 30^oC. В течение ночи перемешивают при комнатной температуре. Затем смесь при перемешивании подают в 1,6 л ледяной воды, осадок отсасывают, промывают водой и сушат при комнатной температуре до достижения постоянства веса.

Выход: 177 г (83% теории) Точка плавления: 118 - 121^oC (после перекристаллизации из этанола) ¹H-ЯМР (CDCl₃): = 7,85 и 7,72 (м, 4H, арил-H); 6,2-6,4 (м, 2H, H у C-З и C-4); 5,75 (дт, 1H, H у C-2, J = 14 и 6 Гц); 5,20 (д, 1H, H_a у C-5, J = 15 Гц); 5,10 (д, 1H, H_b у C-5, J = 8 Гц); 4,33 ч/милл. (д, 2H, H у C-1, J = 6 Гц).

Б.2. (E)-амино-2,4-пентадиен В перегонный аппарат емкостью 2 л, снабженный колонкой "Вигре" длиной 10 см, подают 400 г бис-(2-аминоэтил)-амина и 213 г (1?0 моль) N-[(E)-2,4-пентадиенил]-фтальимида (целевое соединение стадии Б.1.) и смесь кипятят при 60 мбар. Продукт перегоняют в температурных пределах от 45 - 60^oC при давлении 60 мбар. Для стабилизации к дистиллzту добавляют 10-20 с/милл. 4-гидроксианизола.

Выход: 71 - 80 г (86-96% теории) Б. 3. Сложный этиловый эфир (Е)-2,4-пантадиениламино]-2- бутеновой кислоты 41,6 г (0,5 моль) (Е)-1-амино-2,4-пентадиена (целевое соединение стадии Б. 2. ) и 50,6 г (0,5 моль) триэтиламина в 250 мл тетрагидрофурана подают в реактор при 0^oC и прикапывают 96,5 г (0,5 моль) сложного этилового эфира (Е)-4-бром-2-бутеновой кислоты, растворенного в 250 мл тетрагидрофурана. Внутреннюю температуру держат ниже 5^oC путем охлаждения льдом. Затем смесь перемешивают в течение 5 часов при 0^oC, затем в течение ночи при комнатной температуре. Добавляют 500 мл метилтрет.бутилового эфира, затем 500 мл 1 М натрового щелока, встряхивают, фазы разделяют, водную фазу экстрагируют 100 мл метилтрет. бутилового эфира, объединенные органические фазы сушат над сульфатом натрия, добавляют 100 мл толуола и 0,1 г 4-гидроксианизола и сгущают (при этом избегать температур свыше 40^oC). Остаток очищают путем колоночной хроматографии на 1 кг силикагеля с применением в качестве элюента смеси циклогексана и ацетона в соотношении 2 : 1. Перед сгущением к продукту добавляют 0,1 г 4-гидроксианизола. При сгущении избегать температур свыше 40^oC.

Выход: 52,7 - 58,6 г (54 - 60% теории) желтоватого масла Значение Rf = 0,24 ¹H-ЯМР (CDCl₃): = 6,99 (дт, 1H, J = 15 и 5,5 Гц); 6,1 - 6,45 (м, 2H); 5,98 (д, 1H, J = 15 Гц); 5,75 (дт, 1H, J = 15 и 6,5 Гц); 5,18 (д, 1H, J = 15 Гц); 5,06 (д, 1H, J = 10 Гц); 4,19 (кв, 2H); 3,42 (дд, 2H); 3,31 (д, 2H); 1.29 ч/милл. (т, 3H).

Б. 4. Сложный этиловый эфир (1RS,2RS,6RS)-8- трет.бутилоксикарбонил-8-азабицикло[4,3,0]нон-4-ен-2-карбоновой кислоты (диастареомер А) и Сложный этиловый эфир (1RS,2RS,6RS-8-трат.бутилоксикарбонил-8- азабицикло[4.3.0]нон-4-ен-2-карбоновой кислоты (диастереомер Б) 97,5 г (0,5 моль) сложного этилового эфира (Е)-4-[(Е)-2,4-пентадиениламино]-2- бутеновой кислоты (целевое соединение стадии Б.3.), растворенного в 250 мл толуола, прикапывают 114,5г (0,525 моль) ди-трет.бутил-дикарбоната, растворенного в 250 мл толуола, и перемешивают в течение ночи при комнатной температуре. Затем в течение 15 минут на смесь подают сильный поток азота, добавляют 0,1 г 4-гидроксианизола, после чего нагревают с обратным холодильником в течение 6 часов. Продукт сгущают, остаток очищают путем колоночной хроматографии на 1 кг силикагеля (63 - 200 мкм) с применением в качестве элюента смеси циклогексана и ацетона в соотношении 8 : 1.

Выход: 109 - 134 г (74 - 91% теории) желтоватого масла: смесь двух диастереомеров А и Б в соотношении 4 : 1.

Rf = 0,25 ¹H-ЯМР (Cl₂DC-CDCl₂; 80^oC): = 5,77 (м, 1H(A) и 1H(B)); 5,68 (м, 1H(A) и 1H(B)); 4,14 (м, 2H(A) и 2H(B)); 3,65 (м, 2H(A) и 1H(B)); 3,48 (дд, 1H(B)); 3,27 (дд, 1H(B)); 3,00 (м, 1H(A) и 1H(B)); 2,85 (дд, 1H(A)); 2,76 (м, 1H(B));