Способ получения замещенных 2-(фениламино)-2-имидазолинов

Способ получения замещенных 2-(фениламино)-2-имидазолинов

Реферат

 

Замещенные 2-(фениламино)-2-имидазолины формулы 1, где R¹ = R² = Cl, R³ = H, СН₃, F, получают конденсацией анилинов с 1-бензоилимидазолидин-2-оном в хлорокиси фосфора в присутствии галогенидов лития или четвертичных аммониевых оснований. Присутствие солей лития снижает время реакции до 20-24 ч при сохранении высоких целевых соединений.

Изобретение относится к усовершенствованному способу синтеза замещенных 2-(фениламино)-2-имидазолинов, обладающих различными видами биологической активности и являющихся промежуточными соединениями для получения веществ других классов.

Имеются многочисленные схемы синтеза этой группы соединений (патент Австрии кл. C 07 D 233/50 N 360007 (1980); патент ФРГ кл. C 07 D 233/44 N 2446578 (1976); патент ФРГ кл. C 07 D 233/88 N 2652923 (1978); патент Испании кл. C 07 D N 409418 (1976); патент Великобритании кл. C 07 D 233/44 N 1506913 (1978); патент США кл. 424-273R, A 61 K 31/415 N 4287201 (1981); European Patent Application кл. C 07 D 233/50, C 07 D 409/12, A 61 K 31/415 N 0117102 (1984); авт. свид. СССР кл. C 07 D N 509589 (1976) и др.).

Конденсация ацилированных или бензоилированных по положению 1 имидазолидинонов с соответствующими производными анилина под действием хлорокиси фосфора с последующим гидролизом продуктов реакции может использоваться в промышленном масштабе (патент СССР кл. C 07 D 433/44 N 548207 (1977), прототип). Недостатком этой схемы синтеза является длительность стадии конденсации (обычно около 70 часов при 50^oC), что неудобно при крупномасштабном производстве.

Целью изобретения является уменьшение длительности реакции при сохранении высоких выходов целевых соединений.

Поставленная цель достигается проведением стадии конденсации в присутствии галоидных солей лития или органических оснований, что позволяет снизить время реакции до 20-24 часов при сохранении высоких выходов целевых соединений.

Пример 1. Гидрохлорид 2-(4-метил-2,6-дихлорфениламино)-2-имидазолина (3, R¹ = R² = Cl, R³ = CH₃) Раствор 4.18 г 1-бензоилимидазолидин-2-она (1), 3.52 г 4-метил-2,6-дихлоранилина (2, R¹ = R² = Cl, R³ = CH₃) и 100 мг фтористого лития в 30 мл хлорокиси фосфора перемешивают 22 часа при 50-55^oC. Избыток хлорокиси фосфора отгоняют при пониженном давлении при температуре 45-60^oC, к остатку добавляют 50 мл 95%-ного этилового спирта и кипятят 4 часа. Реакционную смесь упаривают на ротационном испарителе до объема 15 мл, к остатку добавляют 5 мл 20%-ного раствора хлористого водорода в изопропиловом спирте, а затем 150 мл эфира. Через 24 часа выпавший осадок отфильтровывают и перекристаллизовывают из смеси этанол-эфир. Получают 4.26 г (76%) целевого соединения (3) с т.пл. 262-265^oC (по литературным данным т.пл. 264-266^oC [P.B.M.Timmermas, P. A.van Zwieten, W.N.Speckamp, Rec. trav. chim. (Pay-Bas), 97 (1978), N 2, pp. 51-56] ). Спектр ПМР (200 МГц, ДМСО-d₆, , м.д.): 2.33 с (3H, CH₃), 3,64 с (4H, две группы CH₂), 7,46 с (2H, H_ар.), 8.55 с (2H, NH), около 10.5 ш.с (1H, NH). Спектр ЯМР ¹³C (50 МГц, ДМСО-d₆, , м.д.); 20.3 (CH₃), 42.8 (CH₂), 127.7 (C_ар. - N), 129.6 (C_ар. - H), 133.6 (C_ар. - Cl), 141.5 (C_ар. - CH₃), 158.3 (N=C(NH)₂). Найдено, %: C 42.77; H 4.40; N 15.07; Cl 38.19. C₁₀H₁₂Cl₃N₃. Вычислено, %: C 42.80; H 4.31; N 14.98; Cl 37.90.

Пример 2. Гидрохлорид 2-(4-метил-2,6-дихлорфениламино)-2-имидазолина (3, R¹ = R² = Cl, R³ = CH₃) Раствор 2.09 г 1-бензоилимидазолидин-2-она (1), 1.76 г 4-метил-2,6-дихлоранилина (2, R¹ = R² = Cl, R³ = CH₃) и 350 мг хлористого лития в 15 мл хлорокиси фосфора перемешивают 24 часа при 50-55^oC. Далее реакционную смесь обрабатывают, как описано в примере 1. Получают 2.14 г соединения (3) с т. пл. 262-264^oC (выход 76.4%).

Пример 3. Гидрохлорид 2-(2,4,6-трихлорфениламино)-2-имидазолина (3, R¹ = R² = R³ = Cl) Смесь 4.18 г (22 ммоль) 1-бензоилимидазолидин-2-она (1), 3.93 г (20 ммоль) 2,4,6-трихлоранилина (2, R¹ = R² = R³ = Cl) и 100 мг фтористого лития в 30 мл хлорокиси фосфора нагревают 24 часа при 50^oC. Реакционную смесь обрабатывают, как описано в примере 1. Получают 5.13 г (85%) целевого соединения с т.пл. 267-269^oC (по литературным данным т.пл. 268-270^oC [P.B.M.Timmermas, P. A. van Zwieten, W. N. Speckamp, Rec. trav. chim. (Pay-Bas), 97 (1978), N 2, pp. 51-56]). Спектр ПМР (200 МГц, ДМСО-d₆, , м.д.): 3,65 с (4H, две группы CH₂), 7.84 с (2H, H_ар.), 8.67 с (2H, NH), около 11 ш.с (1H, NH). Спектр ЯМР ¹³C (50 МГц, ДМСО-d₆, , м.д.): 42.8 (CH₂), 129.1 (C_ар - H), 130.0 (C_ар - N), 134.2 (C_ар(4) - Cl), 135.1 (C_ар(2,6) - Cl), 158.0 (N= C(NH)₂). Найдено, %: C 35.74; H 3.40; N 14.08; Cl 47.51. C₉C₉Cl₄N₃. Вычислено, %: C 35.91; H 3.01; N 13.96; Cl 47.11.

Пример 4. Гидрохлорид 2-(4-фтор-2,6-дихлор-фениламино)-2-имидазолина (3, R¹ = R² = Cl, R³ = F).

Это ранее не известное соединение синтезировано из 4-фтор-2,6-дихлоранилина (2, R¹ = R² = Cl, R³ = F), полученного следующим образом: i: водн. HCl, NaNO₂; ii: NaBF₄; iii: термолиз; iv: H₂ (80 атм.)/Ni-Re; v: Ac₂O/H₂SO₄; vi: Cl₂/AcOH/AcONa; vii: 20% водн. HCl, кипячение, затем Na₂CO₃.

4-Фторнитрбензол (4) приготовлен с выходом 46% [Успехи химии фтора, М., "Химия", 1970, т. 3, с. 366]. Восстановление этого соединения водородом на никеле Ренея дает 4-фторанилин (5) [выход - 80%; Органикум (Практикум по органической химии), М., "Мир", 1970, т. 2, с. 224]. N-Ацетил-4-фторанилин (6), полученный стандартным способом, хлорировали до прекращения поглощения хлора при 70-90^oC в ледяной уксусной кислоте с добавлением избытка безводного ацетата натрия для связывания выделяющегося хлористого водорода [W.W. Reed, J.P.Orton, J.Chem.Soc., 91 (1907) 1553]. Таким способом с выходом 73% был синтезирован ранее не известный 4-фтор-2,6-дихлорацетанилид (7); т.пл. 188-189^oC (водн. пропанол-2). Спектр ПМР (200 МГц, ДМСО-d₆, , м.д.): 2.06 с (3H, CH₃), 7.54 д (2H, H_ар., J_H-F 8.5 Гц), 8.44 ш.с (1H, NH). Найдено, %: C 43.19; H 2.55; N 6.36. C₈H₆FCl₂NO. Вычислено, %: C 43.24; H 2.70; N 6.30.

4-Фтор-2,6-дихлоранилин.

4-Фтор-2,6-дихлорацетанилид (3,8 г) кипятят с 40 мл 20%-ной соляной кислоты в течение 2,5 часов. Затем в реакционную смесь добавляют твердый карбонат натрия, доводя pH раствора до 8-9, экстрагируют продукт эфиром (3 х 40 мл), эфирные вытяжки промывают водой, затем насыщенным раствором поваренной соли и высушивают безводным сульфатом магния. Растворитель отгоняют, и твердый остаток перегоняют с паром. Полученный продукт высушивают в вакууме над безводным хлоридом кальция. Выход 2,5 г (81%). Т.пл. 50-51^oC. Спектр ПМР (200 МГц, ДМСО-d₆, , м.д.): 7,22 д (H_ар, J_H-F 8,5 Гц). Найдено, %: C 39,87; H 2,22; N 7,42. C₆H₄Cl₂N. Вычислено, %: C 40,00; H 2,22; N 7,78.

Гидрохлорид 2-(4-фтор-2,6-дихлор-фениламино)-2-имидазолина (3, R¹ = R² = Cl, R³ = F) 4-Фтор-2,6-дихлоранилин (1,60 г, 8.9 ммоль) и 1-бензоилимидазолидин-2-он (1.86 г, 9.8 ммоль) нагревают при 50-55^oC в 15 мл хлорокиси фосфора с добавлением 50 мг фтористого лития в течение 24 часов. Избыток хлорокиси фосфора отгоняют при пониженном давлении, а остаток кипятят 4 часа с 50 мл 95% этанола. Реакционную смесь упаривают до объема примерно 15 мл, добавляют 2 мл 20%-ного раствора сухого хлористого водорода в пропаноле-2, а затем - 70 мл абсолютного диэтилового эфира. Смесь оставляют до окончания кристаллизации продукта, твердое вещество отделяют и перекристаллизовывают из смеси этанол-абсолютный эфир.

Пример 5. Гидрохлорид 2-(2,6-дихлорфениламино)-2-имидазолина.

2,6-Дихлоранилин (40,50 г) и 1-бензоилимидазолидин-2-он (52,35 г) нагревают при 50-55^oC в 3400 мл хлорокиси фосфора с добавлением 6,4 г бромистого этилпиридиния в течение 24 часов. Избыток хлорокиси фосфора отгоняют при пониженном давлении, остаток хлорокиси фосфора отгоняют с ксилолом, после чего массу охлаждают и добавляют 1500 мл воды, нагревают до кипения, выдерживают при кипении в течение 2 часов.

По окончании выдержки добавляют ксилол и горячий водный раствор отделяют от верхнего ксилольного раствора бензойной кислоты.

Из кислого водного раствора отделяют при охлаждении гидрохлорид 2-(2,6-дихлорфениламино)-2-имидазолина в количестве 56-59,0 г, что составляет 85-90% от теории, считая на 2,6-дихлоранилин.

Пример 6. Гидрохлорид-2-(2,6-дихлорфениламино)-2-имидазолина.

2,6-Дихлоранилин (40,5 г) и 1-бензоилимидазолидин-2-он (52,3 г) нагревают при 50-55^oC в 340 мл хлорокиси фосфора с добавлением 1,0 г тетрабутиламмония бромистого в течение 20 часов. Реакционную смесь обрабатывают как в примере 1. Получают 56,8 г (85,3%) целевого соединения.

Формула изобретения

Способ получения замещенных 2-(фениламино)-2-имидазолинов общей формулы где R¹ = R² - Cl; R³ - H, CH₃, F, конденсацией замещенных анилинов с 1-бензоилимидазолидин-2-оном в хлорокиси фосфора, отличающийся тем, что процесс ведут в присутствии галогенидов лития или четвертичных аммониевых оснований.