Замещенные карбоксамиды и фармацевтическая композиция на их основе

Замещенные карбоксамиды и фармацевтическая композиция на их основе

Реферат

 

Замещенные карбоксамиды формулы I, где R¹ - меркапто, ацетилтио, карбокси, гидроксикарбамоил, C₁-C₄-алкоксикарбонил, ар-(C₁-C₄)-алкоксикарбонил, бензилоксикарбамоил или -PO(OH)CH₂SR⁶, R⁶ - хинолил, нафтил, пиридил или фенил, R² - алкил, циклоалкил-C₁-C₄-алкил или аралкил; R³ - циклоалкил-C₁-C₄алкил, возможно замещенный гидрокси, алкилтио, пиридилом или индолилом; R⁴ - нитро, амино, циано, гидрокси, алкокси, алкоксикарбонилалкил, тетразолил, карбамоил; R⁵ - водород или гидрокси, в виде отдельного стериоизомера или их смеси или его фармацевтически приемлемая соль, обладают способностью ингибировать матричные металлопротеазы. 2 с. и 14 з.п.ф-лы.

Изобретение относится к соединениям и их фармацевтически приемлемым солям, обладающим способностью ингибировать матричные металлопротеазы, в частности стромелизин и матрилизин, и, следовательно, пригодным для лечения болезненных состояний у млекопитающих, облегчаемых ингибированием таких матричных металлопротеаз.

Матричные металлопротеазы представляют собой семейство протеаз, ответственных за разложение и реконструирование соединительных тканей. Представители этого семейства ферментов обладают многочисленными свойствами, в том числе цинк- и кальций-зависимостью, секрецией в виде проферментов и 40-50%-ной гомологичностью последовательности аминокислот. Семейство матричных металлопротеаз включает интерстициальные коллагеназы, полученные из фибробластов/макрофагов и нейтрофилов, которые катализируют начальное расщепление и расщепление с ограниченной скоростью нативного коллагена типов I, II, III и X.

Коллаген, главный структурный протеин у млекопитающих, является основным компонентом матрикса многих тканей, например, хрящевой, костной, ткани сухожилий и кожи. Интерстициальные коллагеназы являются очень специфичными матричными металлопротеазами, которые расщепляют коллаген с получением при этом двух фрагментов, которые спонтанно денатурируют при физиологических температурах и поэтому становятся чувствительными к расщеплению менее специфическими ферментами. Поскольку расщепление с помощью коллагеназы приводит к потере структурной целостности ткани-мишени, оно представляет собой необратимый процесс, и, следовательно, является хорошей мишенью для терапевтического вмешательства.

Помимо интерстициальных коллагеназ, ферменты, относящиеся к семейству матричных металлопротеаз, включают две различные, но очень близкие желатиназы: фермент 72 кДа, секретируемый фибробластами, и фермент 92 кДа, высвобождаемый из одноядерных фагоцитов. Эти желатиназы обладают способностью разлагать желатины (денатурированные коллагены), нативный коллаген типов IV и V, фибронектин и нерастворимый эластин.

Семейство матричных металлопротеаз также включает стромелизины 1 и 2, обладающие способностью расщеплять широкий спектр матричных субстратов, в том числе ламинин, фибронектин, протеогликаны и коллаген типов IV и IX в их негеликоидальных областях.

Матрилизин (мнимая металлопротеаза или ММП) является недавно открытым представителем семейства матричных металлопротеаз. Матрилизин обладает способностью разлагать широкий спектр матричных субстратов, в том числе протеогликаны, желатины, фибронектин, эластин и ламинин. Его экспрессия была зафиксирована в одноядерных фагоцитах, эксплантатах матки крыс и в единичных случаях в опухолях.

Полагают, что ингибиторы матричных металлопротеаз пригодны для лечения артритов, болезней, связанных с резорбцией кости (таких, как остеопороз), увеличения деструкции коллагена, связанного с диабетом, болезней периодонта, язв на роговице, язв на коже и метастазов опухолей. Предназначение и потенциальные возможности использования ингибиторов коллагеназ описаны, например, в J. Enzyme Inhibition (1987), том 2, стр. 1-22, и в Drug News & Prospectives (1990), том 3, 8, стр. 453-458. Ингибиторы матричных металлопротеаз также являются предметом различных патентов и заявок на патенты, например, патентов США 5189178 (Galardy) и 5183900 (Galardy), европейских опубликованных заявок на патенты 0438223 (Beecham) и 0276436 (F.Hoffmann-La Roche), Международных заявок PCT 92/21360 (Merck), 92/06966 (Beecham) и 92/09563 (Glycomed).

Краткое изложение сущности изобретения.

В изобретении предложены новые соединения, которые пригодны в качестве ингибиторов матричных металлопротеаз, в частности стромелизина и матрилизина, и которые эффективны при лечении болезненных состояний, характеризующихся повышенной активностью матричных металлопротеаз.

Таким образом, одним из предметов настоящего изобретения являются соединения формулы (I) где R¹ - меркапто, ацетилтио, карбокси, гидроксикарбамоил, алкоксикарбонил, арилоксикарбонил, аралкоксикарбонил, бензилоксиаминокарбонил или где R⁶ - необязательно замещенный арил, причем арильная группа представляет собой хинол-2-ил, нафт-1-ил, нафт-2- ил, пиридил или фенил); R² - алкил, аралкил или циклоалкилалкил; R³ - циклоалкил, алкил (необязательно замещенный циклоалкилом, гидрокси, меркапто, алкилтио, аралкокси, карбокси, амино, алкиламино, гуанидино, карбамоилом, пиридилом или индолилом) или аралкил (необязательно замещенный гидрокси, карбокси, алкилом или алкокси); R⁴ - нитро, амино, циано, гидрокси, алкокси, карбокси, алкоксикарбонил, алкилсульфонил, галоалкил, алкоксикарбонилалкил, тетразолил, карбамоил (необязательно замещенный алкилом или диалкиламиноалкилом) или аминосульфонил (необязательно замещенный алкилом); R⁵ - водород, галоген или гидрокси, в виде отдельных стереоизомеров или их смесей, или их фармацевтически приемлемые соли.

Другой предмет настоящего изобретения относится к способам ингибирования активности матричных металлопротеаз у млекопитающих, включающим назначение млекопитающему в случае необходимости терапевтически эффективного количества соединения формулы (I), как определено выше, в виде отдельного стереоизомера либо в виде их смеси или его фармацевтически приемлемой соли.

Следующий предмет изобретения относится к фармацевтической композиции, пригодной для ингибирования активности матричных металлопротеаз у млекопитающих, включающей терапевтически эффективное количество соединения формулы (I), как определено выше, в виде отдельного стереоизомера либо в виде их смеси или его фармацевтически приемлемой соли и фармацевтически приемлемый эксципиент.

В описании изобретения и в формуле изобретения, если не указано иное, следующие термины имеют указанные ниже значения: ВОС - трет-бутоксикарбонил; КБЗ - бензилоксикарбонил (карбобензилокси); ДМАП - N,N-диметиламинопиридин; ДМФ - N,N-диметилформамид; ЭДКИ - N-этил-N'-(3-диметиламинопропил)карбодиимид; ГОБТ - 1-гидроксибензтриазол; Гидрокси - радикал -ОН; Амино - радикал -NH₂ Ацетилтио - радикал -SC(O)CH₃; Галоген - бром, хлор или фтор; Карбамоил - радикал -C(O)NH₂; Карбокси - радикал -С(О)ОН, Гидроксиамино - радикал -NHOH; Гидроксикарбамоил - радикал -C(O)NHOH; Меркапто - радикал -SH; Бензилоксикарбамоил -C(O)N(H)OCH₂C₆H₅; Алкил - одновалентный радикал с прямой или разветвленной цепью, состоящий только из углерода и водорода, не содержащий ненасыщенных связей и имеющий от одного до четырех атомов углерода, например, метил, этил, н-пропил, 2-метилпропил (изобутил), 1-метилэтил (изопропил), н-бутил и 1,1-диметилэтил (трет-бутил) и т.п; Алкиламино - радикал формулы -NHR_a, где R_a - алкил, как определено выше, например метиламино, этиламино, изопропиламино, н-бутиламино и т.п; Галоалкил - радикал формулы -R_aR_d, где R_a - алкил, как определено выше, замещенный одной или несколькими галогруппами (R_d, как определено выше, например 2-хлорэтил, 2-бромэтил, трифторметил и т.п; Диалкиламиноалкил - радикал формулы R_aN(R_a)₂, где каждый R_a независимо друг от друга - алкильный радикал, как определено выше, например диметиламиноэтил, диэтиламино-н-пропил, диметиламино-н-пропил и т.п:, Аминосульфонил - -S(O)₂NH₂; Алкилсульфонил - радикал формулы -S(O)₂R_a, где R_a - алкил, как определено выше, например метилсульфонил, этилсульфонил, изопропилсульфонил и т.п.; Алкилтио - радикал формулы -SR_a, где R_a - алкил, как определено выше, например метилтио, этилтио, изопропилтио, н-бутилтио и т.п.

Алкокси - радикал формулы -OR_a, где R_a - алкил, как определено выше, например метокси, этокси, н-пропокси, 1-метилэтокси, н-бутокси, трет-бутокси и т.п.; Алкоксикарбонилалкил - радикал формулы - R_aC(O)R_b, где R_a - алкил, как определено выше, и R_b - алкокси, как определено выше, например метоксикарбонилэтил, этоксикарбонилэтил, метоксикарбонилизопропил и т.п.; Арил - радикал хинол-2-ил, нафт-1-ил, нафт-2-ил или фенил; Арилокси - радикал формулы -OR_b, где R_b - арил, как определено выше, например фенокси, хинол-2-илокси, нафт-1-илокси или нафт-2-илокси; Аралкил - радикал формулы -R_aR_b, где R_a - алкил, как определено выше, и R_b - арил, как определено выше, например бензил, фенилэтилен, 3-фенилпропил, 2-хинол-2-илэтил и т.п.

Аралкокси - радикал формулы -OR_aR_b, где R_a - алкил, как определено выше, и R_b - арил, как определено выше, например бензилокси, 2-хинол-2-илэтокси, 3-нафт-2-илпропокси и т.п.

Алкоксикарбонил - радикал формулы -C(O)R_b, где R_b - алкокси, как определено выше, например метоксикарбонил, этоксикарбонил, трет-бутоксикарбонил и т.п.; Аралкоксикарбонил - радикал формулы - C(O)R_c, где R_c - аралкокси, как определено выше, например бензилоксикарбонил, 2-хинол-2-илэтоксикарбонил и т.п.

Циклоалкил - одновалентный циклический радикал, состоящий только из атомов углерода и водорода, не содержащий ненасыщенных связей и имеющий от пяти до семи атомов углерода, например циклопентил, циклогексил и циклогептил; Циклоалкилалкил - радикал формулы -R_eR_a, где R_a - алкил, как определено выше, и R_c - циклоалкил, как определено выше, например циклогексилметил, циклогексилэтил, циклопентилметил и т.п.

Фосфиноил - радикал формулы H₂P(О)-, в котором 2 атома водорода могут быть замещены другими группами; "Необязательный" или "необязательно" обозначает, что последовательно описанные действия или обстоятельства могут иметь место или их может не быть и что описание включает ситуации, когда указанные действия или обстоятельства имеют место, и ситуации, когда они отсутствуют. Например, "необязательно замещенный хинол-2-ил" обозначает, что радикал хинол-2-ил может быть замещенным или может быть незамещенным и что определение включает радикалы как замещенный хинол-2-ил, так и хинол-2-ил, не имеющий замещения.

"Необязательно замещенный арил" обозначает радикал хинол-2-ил, нафт-1-ил, нафт-2-ил, пиридил или фенил, необязательно замещенный одним или более заместителями, выбранными из группы, включающей галоген, алкил, алкокси, гидрокси и нитро, например, 6-нитрохинол- 2-ил, 6-фторхинол-2-ил, 6-гидроксихинол-2-ил, 6-метоксихинол-2-ил, 6-нитронафт-1-ил, 6-хлорнафт-1-ил, 6-гидроксинафт-1-ил, 6-метоксинафт-1-ил, 6-нитронафт-2-ил, 6-хлорнафт-2-ил, 6-гидроксинафт-2-ил, 6-метоксинафт-2-ил, 6-нитрофенил, 6-хлорфенил, 6-гидроксифенил, 6-метоксифенил и т.п.

"Аминозащитная группа" в контексте настоящего описания обозначает органические группы, предназначенные для защиты атомов азота от нежелательных реакций во время процессов синтеза, и включает, но не ограничена ими, бензил, ацил, ацетил, бензилоксикарбонил (карбобензилокси), пара-метоксибензилоксикарбонил, пара-нитробензилоксикарбонил, трет-бутоксикарбонил и т.п.

"Фармацевтически приемлемая соль" обозначает такие соли, которые сохраняют биологическую эффективность и свойства свободных оснований или свободных кислот и которые не являются нежелательными по биологическим или иным причинам. Если соединение существует в виде свободной кислоты, требуемая соль может быть получена способами, известными обычным специалистам в данной области техники, такими, как обработка соединения неорганическими кислотами, такими, как, соляная кислота, бромистоводородная кислота, серная кислота, азотная кислота, фосфорная кислота и т.п.; или органическими кислотами, такими, как уксусная кислота, пропионовая кислота, гликолевая кислота, пировиноградная кислота, щавелевая кислота, малеиновая кислота, малоновая кислота, янтарная кислота, фумаровая кислота, винная кислота, лимонная кислота, бензойная кислота, коричная кислота, миндальная кислота, метансульфоновая кислота, этансульфоновая кислота, пара-толуолсульфоновая кислота, салициловая кислота и т.п. Если соединение существует в виде свободного основания, требуемая соль может быть также получена способами, известными обычным специалистам в данной области техники, такими, как обработка соединения неорганическим основанием или органическим основанием. Соли, образованные неорганическими основаниями, включают, но не ограничены ими, соли натрия, калия, лития, аммония, кальция, магния, железа, цинка, меди, марганца, алюминия и т. п.

Соли, образованные из органических оснований, включают, но не ограничены ими, соли первичных, вторичных и третичных аминов, замещенных аминов, включающих встречающиеся в естественных условиях замещенные амины, циклические амины и основные ионообменные смолы, такие, как изопропиламин, триметиламин, диэтиламин, триэтиламин, трипропиламин, этаноламин, 2-диметиламиноэтанол, 2-диэтиламиноэтанол, триметамин, дициклогексиламин, лизин, аргинин, гистидин, кофеин, прокаин, гидрабамин, холин, бетаин, этилендиамин, глюкозамин, метилглюкамин, теобромин, пурины, пиперазин, пиперидин, N-этилпиперидин, полиаминные смолы и т.п.

"Млекопитающие" включают людей и всех домашних и диких животных, в том числе, но не ограничиваясь ими, крупный рогатый скот, лошадей, свиней, овец, коз, собак, кошек и т.п.

"Терапевтически эффективное количество" относится к такому количеству соединения формулы (I), которое, будучи назначенным млекопитающему в случае необходимости является достаточным для осуществления лечения, как определено ниже, состояний болезни, облегчаемых путем ингибирования активности матричной металлопротеазы, в частности активности стромелизина и матрилизина. Количество соединения формулы (I), которое составляет "терапевтически эффективное количество", изменяется в зависимости от соединения, состояния болезни и ее серьезности, а также от млекопитающего, подвергаемого лечению, однако оно может быть определено в соответствии с общепринятой практикой обычным специалистом в данной области техники на основе его собственных знаний и настоящего описания.

"Лечение" или "лечить" в контексте настоящего описания охватывают любое лечение состояния болезни у млекопитающего, прежде всего у человека, которое облегчается путем ингибирования активности матричных металлопротеаз, в частности активности стромелизина и матрилизина и т.п.; и включает: (I) предупреждение наступления болезненного состояния у млекопитающего, в частности, если указанное млекопитающее предрасположено к болезненному состоянию, но еще не установлено, что таковое наступило; (II) ингибирование болезненного состояния, т.е. прекращение его развития; или (III) облегчение болезненного состояния, т.е. обеспечение регресса болезненного состояния.

"Стереоизомеры" относятся к соединениям, имеющим одинаковую молекулярную формулу и природу или последовательность связей, но отличающимся по ориентации их атомов в пространстве.

Используемая в настоящем описании номенклатура в основном представляет собой модифицированную форму номенклатуры I.U.P.A.C. (Международного союза теоретической и прикладной химии), согласно которой соединения по изобретению названы как производные пептидов. Соединения формулы (I) или их фармацевтически приемлемые соли имеют в своей структуре по крайней мере два асимметричных атома углерода и, следовательно, могут существовать в виде отдельных стереоизомеров, рацематов и в виде смесей энантиомеров и диастереомеров. Все указанные отдельные стереоизомеры, рацематы и их смеси включены в объем данного изобретения.

При обозначении отдельных стереоизомеров соединений формулы (I) абсолютный дескриптор R или S может быть отнесен к хиральным атомам углерода в соответствии с методикой "Правила Последовательности" Кана, Ингольда и Прелога.

Кроме того, те части соединений формулы (I), которые включают R³ вместе с примыкающим атомом азота и карбонильной группой, могут быть отнесены к фрагментам - аминокислот и соответственно названы.

Например, следующее соединение формулы (I) где R¹ - гидроксикарбамоил; R²- 2-метилпропил; R³ - 2-метилпропил; R⁴ - метоксикарбонил и R⁵ - водород, названо в описании N-(4-метил-2-(N''-гидроксикарбамоил) мeтилпeнтaнoил)-L-лeйцин-N'-(4-мeтoкcикapбoнилфeнил)кapбoкcaмидoм.

А. Применения.

Соединения формулы (I) пригодны в качестве ингибиторов матричных металлопротеаз млекопитающих, в частности стромелизина и матрилизина, предотвращая тем самым разложение коллагена в организме млекопитающего. Таким образом, соединения пригодны для лечения болезненных состояний, связанных с увеличенной активностью матричных металлопротеаз, в частности с увеличенной активностью стромелизина и матрилизина, таких, как артриты и остеоартриты, метастазы опухолей, болезни периодонта и язвы роговицы. Смотри, например, Arthritis and Rheumatism (1993), том 36, N 2, стр. 181- 189; Arthritis and Rheumatism (1991), том 34, N9, стр. 1073-1075; Seminars in Arthritis and Rheumatism (1990), том 19, N4, Приложение 1, (февраль), стр. 16-20; Drugs of the Future (1990), том 15, N5, стр. 495-508; и J. Enzyme Inhibition (1987), том 2, стр. 1-22.

Б. Испытание.

Способность соединений формулы (I) ингибировать активность матричной металлопротеазы, в частности активность стромелизина или матрилизина, может быть продемонстрирована различными опытами in vitro и in vivo, известными обычным специалистам в данной области техники, например, такими опытами, которые описаны в Anal. Biochem. (1985), том 147, стр. 437, или их модификациями.

В. Общее назначение.

Введение соединений формулы (I) или их фармацевтически приемлемых солей в чистом виде или в виде соответствующей фармацевтической композиции может быть осуществлено с помощью любых приемлемых способов введения или агентов, служащих подобным целям. Таким образом, введение может осуществляться, например, оральным, назальным, парентеральным, локальным, трансдермальным или ректальным путем в виде твердых, полутвердых дозируемых форм, лиофилизированного порошка или жидких дозируемых форм, например, таких как таблетки, суппозитории, пилюли, мягкие эластичные или твердые желатиновые капсулы, порошки, растворы, суспензии или аэрозоли и т.п., предпочтительно в формах унифицированных доз, пригодных для простого введения с точной дозировкой. Композиции могут включать обычный фармацевтический носитель или эксципиент и соединение формулы (I) в качестве действующего вещества и, кроме того, могут включать другие лекарственные средства или фармацевтические средства, носители, адъюванты и т.д.

Обычно в зависимости от назначаемого способа введения фармацевтически приемлемые композиции могут содержать от приблизительно 1 мас.% до приблизительно 99 мас. % соединения(ий) формулы (I) или его (их) фармацевтически приемлемой(ых) соли (ей) и от 99 мас.% до 1 мас.% фармацевтически пригодного эксципиента. Предпочтительно композиция должна содержать от приблизительно 5 мас.% до приблизительно 75 мас.% соединения(ий) формулы (I) или его (их) фармацевтически приемлемой(ых) соли(ей), при этом остальное приходится на долю фармацевтически приемлемых эксципиентов.

Предпочтительным путем введения является оральный, с использованием обычной суточной схемы приема лекарственного средства, которая может корректироваться в зависимости от степени серьезности подлежащего лечению состояния болезни. Для такого орального введения фармацевтически приемлемую композицию, содержащую соединение(я) формулы (I) или его (их) фармацевтически приемлемую(ые) соль(и), получают путем включения любых обычно используемых эксципиентов, таких, как, например, фармацевтически чистые маннит, лактоза, крахмал, прежелатинизированный крахмал, стеарат магния, натрийсахарин, тальк, эфирные производные целлюлозы, глюкоза, желатин, сахароза, цитрат, пропилгаллат и т.п.. Такие композиции имеют форму растворов, суспензий, таблеток, пилюль, капсул, порошков, композиций с непрерывным высвобождением лекарства и т.п.

Предпочтительно такие композиции должны иметь форму капсул, капель или таблеток и, кроме того, должны включать разбавитель, такой, как лактоза, сахароза, дифосфат кальция и т.п., дезинтегратор, такой, как натрийкроскармелоза или ее производные; замасливатель, такой, как стеарат магния и т.п.; и связующее вещество, такое, как крахмал, смола акации, поливинилпирролидон, желатин, эфирные производные целлюлозы и т.п.

Соединения формулы (I) или их фармацевтически приемлемые соли могут также быть приготовлены в форме суппозитория, с использованием, например, от приблизительно 0,5% до приблизительно 50% действующего вещества, распределенного в медленно растворяющемся внутри организма носителе, например, полиоксиэтиленгликолях и полиэтиленгликолях (ПЭГ), например, ПЭГ 1000 (96%) и ПЭГ 4000 (4%).

Жидкие композиции для фармацевтического назначения могут, например, быть приготовлены путем растворения, диспергирования и т.д. соединения(ий) формулы (I) (от приблизительно 0,5% до приблизительно 20%) или его (их) фармацевтически приемлемой(ых) соли(ей) и необязательно фармацевтических адъювантов в носителе, таком, как, например, вода, физиологический раствор, водная декстроза, глицерин, этанол и т.п., для получения раствора или суспензии.

При необходимости фармацевтическая композиция по изобретению может также содержать небольшие количества добавочных веществ, таких как смачивающие или эмульгирующие агенты, забуферивающие pH агенты, антиоксиданты и т.п., такие, как, например, лимонная кислота, сорбитанмонолаурат, триэтаноламинолеат, бутилированный гидрокситолуол и т.д.

Практические способы получения таких дозируемых форм известны или очевидны для специалистов в данной области техники; например, см. в Remington's Pharmaceutical Sciences, 18-е издание, (Mack Publishing Company, Easton, Pennsylvania, 1990). Применяемая композиция в любом случае должна содержать терапевтически эффективное количество соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли для лечения болезненного состояния, которое может быть облегчено путем ингибирования активности матричных металлопротеаз в соответствии с рекомендациями настоящего изобретения.

Соединения формулы (I) или их фармацевтически приемлемые соли должны применяться в терапевтически эффективном количестве, которое в значительной степени зависит от различных факторов, включающих активность конкретного применяемого соединения, метаболическую стабильность и продолжительность действия соединения, возраст, вес тела, общее состояние здоровья, пол пациента, диету, режим и время введения, скорость экскреции, комбинацию лекарств, серьезность конкретного состояния болезни и терапию, которой подвергается пациент. Обычно терапевтически эффективная суточная доза составляет от приблизительно 0,14 мг до приблизительно 14,3 мг/кг веса тела в день для соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли; предпочтительно от приблизительно 0,7 мг до приблизительно 10 мг/кг веса тела в день; и наиболее предпочтительно от приблизительно 1,4 мг до приблизительно 7,2 мг/кг веса тела в день. Например, при назначении человеку весом 70 кг диапазон доз может быть от приблизительно 10 мг до приблизительно 1,0 г соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли в день, предпочтительно от приблизительно 50 мг до приблизительно 700 мг в день, и наиболее предпочтительно от приблизительно 100 мг до приблизительно 500 мг в день.

Предпочтительной группой соединений формулы (I), как описано выше в "Кратком изложении сущности изобретения", являются те соединения, в которых R¹ - меркапто или ацетилтио.

Внутри этой группы предпочтительной подгруппой соединений являются такие соединения, в которых R² - алкил, аралкил, циклоалкилалкил; R³ - циклоалкил или алкил (необязательно замещенный циклоалкилом, гидрокси, аралкокси, алкилтио, пиридилом или индолилом); R⁴ - циано, карбокси, гидрокси, алкокси, алкоксикарбонил, алкоксикарбонилалкил, карбамоил (необязательно замещенный аралкиламиноалкилом) или аминосульфонил (необязательно замещенный алкилом) и R⁵ - водород.

Внутри этой подгруппы предпочтительным классом соединений являются такие соединения, в которых R² - алкил; R³ - циклогексил, алкил (необязательно замещенный циклогексилом, гидрокси, бензилокси, метилтио, пиридилом или индолилом) и R⁴ - карбокси, алкоксикарбонил и аминосульфонил.

Внутри этого класса соединений предпочтительны соединения, в которых R² - 2-метилпропил. Особенно предпочтительными являются такие соединения, в которых R³ - 2-метилпропил.

Другой предпочтительной группой соединений формулы (I), как описано выше в "Кратком изложении сущности изобретения", являются те соединения, в которых R¹ - карбокси.

Внутри этой группы предпочтительной подгруппой соединений являются такие соединения, в которых R² - алкил, аралкил, циклоалкилалкил; R³ - циклоалкил или алкил (необязательно замещенный циклоалкилом, гидрокси, аралкокси, алкилтио, пиридилом или индолилом); R⁴ - циано, гидрокси, алкокси, карбокси, алкоксикарбонил, алкоксикарбонилалкил, карбамоил (необязательно замещенный аралкиламино-алкилом) или аминосульфонил (необязательно замещенный алкилом) и R⁵ - водород.

Внутри этой подгруппы предпочтительным классом соединений являются такие соединения, в которых R² - алкил; R³ - циклогексил, алкил (необязательно замещенный циклогексилом, гидрокси, бензилокси, метилтио, пиридилом или индолилом) и R⁴ - карбокси, алкоксикарбонил и аминосульфонил.

Внутри этого класса соединений предпочтительны соединения, в которых R² - 2-метилпропил. Особенно предпочтительными являются такие соединения, в которых R³ - циклогексил, 2-метилпропил, пирид-3-илметил, 1-бензилоксиэтил, 1-метилпропил, 1,1-диметилэтил, 1-гидроксиэтил и индол-2-илметил и R⁴ - метоксикарбонил.

Другой предпочтительной группой соединений формулы (I), как описано выше в "Кратком изложении сущности изобретения", являются те соединения, в которых R¹ - гидроксикарбамоил.

Внутри этой группы предпочтительной подгруппой соединений являются такие соединения, в которых R² - алкил, аралкил, циклоалкилалкил; R³ - циклоалкил или алкил (необязательно замещенный циклоалкилом, гидрокси, аралкокси, алкилтио, пиридилом или индолилом); R⁴ - циано, гидрокси, алкокси, карбокси, алкоксикарбонил, алкоксикарбонилалкил, карбамоил (необязательно замещенный аралкиламиноалкилом) или аминосульфонил (необязательно замещенный алкилом) и R⁵ - водород.

Внутри этой подгруппы предпочтительным классом соединений являются такие соединения, в которых R² - алкил; R³ - циклогексил, алкил (необязательно замещенный циклогексилом, гидрокси, бензилокси, метилтио, пиридилом или индолилом) и R⁴ - карбокси, алкоксикарбонил и аминосульфонил.

Внутри этого класса соединений предпочтительны соединения, в которых R² - 2-метилпропил. Особенно предпочтительными являются такие соединения, в которых R³ - циклогексил, 2-метилпропил, пирид-3-илметил, 1-бензилоксиэтил, 1-метилпропил, 1,1-диметилэтил, 1-гидроксиэтил и индол-2-илметил.

Соответственно наиболее предпочтительными соединениями формулы (I) являются следующие: N-(4-метил-2-(N''-гидроксикарбамоил)метилпентаноил) -L-триптофан-N'-(4-карбоксифенил)карбоксамид; N-(4-метил-2-(N''-гидроксикарбамоил)метилпентаноил) -L-лейцин-N'-(4-метоксикарбонилфенил)карбоксамид; N-(4-метил-2-(N''-гидроксикарбамоил)метилпентаноил)-L- лейцин-N'-(4-карбоксифенил)карбоксамид; N-(4-метил-2-меркаптометилпентаноил)-L-лейцин-N'-(4- метоксикарбонилфенил)карбоксамид; N-(4-метил-2-ацетилтиометилпентаноил)-L-лейцин-N'-(4- метоксикарбонилфенил)карбоксамид; N-(4-мeтил-2-кapбoкcимeтилпeнтaнoил)-L-лeйцин-N'-(4- мeтoкcикapбoнилфенил)карбоксамид; N-(4-метил-2- (N''-гидроксикарбамоил)метилпентаноил)-L- циклогексилглицин-N'-(4-метоксикарбонилфенил)карбоксамид; и N-(4-метил-2-(N''-гидроксикарбамоил)метилпентаноил) -L-трет-лейцин-N'-(4-метоксикарбонилфенил)карбоксамид.

Соединения формулы (I), как в виде отдельных стереоизомеров, так и виде их смесей, а также их фармацевтически приемлемые соли являются производными пептидов, которые могут быть получены из производных составляющих -аминокислот. Стандартные способы образования пептидных связей дополнительно приведены у M.Bodanszky и др. в The Practice of Peptide Synthesis (1984), изд-во Springer; M. Bodanszky, Principles of Peptide Synthesis (1984), изд-во Springer; J.P.Greenstein и др., Chemistry of the Amino Acids (1961), том. 1-3, John Wiley and Sons Inc.; G.R.Pettit, Synthetic Peptides (1970), том 1-2, Van Nostrand Reinhold Company.

Амидные сочетания, используемые для образования соединений формулы (I), обычно выполняют с помощью карбодиимидного метода с такими реагентами, как дициклогексилкарбодиимид или N'-этил-N'-(3- диметиламинопропил)карбодиимид (ЭДКИ) в присутствии 1-гидроксибензтриазола (ГОБТ) в инертном растворителе, таком, как диметилформамид (ДМФ). Другие способы образования амидной или пептидной связи включают, но не ограничены ими, способы синтеза с использованием хлорангидрида кислоты, ацилазида, смеси ангидрида или активированного эфира, такого, как нитрофенильный эфир. Обычно проводят амидные сочетания в фазе раствора с пептидными фрагментами или без них.

Выбор защитных групп для концевых амино- или карбоксильных групп соединений, используемых для получения соединений формулы (I), частично определяется конкретными условиями амидного или пептидного сочетания, а частично компонентами аминокислоты и/или пептида, участвующими в реакции сочетания. Обычно используемые аминозащитные группы включают таковые, хорошо известные в данной области техники, например, бензилоксикарбонил (карбобензилокси), пара-метоксибензилоксикарбонил, пара-нитробензилоксикарбонил, трет-бутоксикарбонил (ВОС) и т.п. Предпочтительно использовать либо ВОС, либо бензилоксикарбонил (КБЗ) в качестве защитной группы для - аминогруппы из-за относительной простоты ее удаления слабыми кислотами, например, трифторуксусной кислотой (ТФК) или соляной кислотой в этилацетате; или с помощью каталитического гидрирования.

Индивидуальные стереоизомеры соединений формулы (I) можно разделять способами, известными обычным специалистам в данной области техники, например, путем селективной кристаллизации или хроматографии, и/или способами, приведенными в описании.

Комбинации заместителей и/или переменных в соединениях формулы (I) и их промежуточных продуктов допустимы только в тех случаях, если такие комбинации приводят к получению стабильных соединений.

А. Получение соединений формулы (Е).

Соединения формулы (Е) являются промежуточными продуктами, применяемыми для получения соединений формулы (I), и их получают в соответствии с реакционной схемой 1 (см. в конце описания), где R² и R⁶ имеют значения, указанные в "Кратком изложении сущности изобретения" и R¹² - мезил или тозил.

Соединения формулы (Ea) могут быть получены в соответствии со способами, известными обычным специалистам в данной области техники (например, см. публикацию Европейского патента 0276436), или могут быть получены в соответствии со способом, описанным ниже в примере 1. Соединения формулы (Ed) являются коммерчески доступными или могут быть получены в соответствии со способами, известными обычным специалистам в данной области техники.

Обычно соединения формулы (Е) получают сначала с помощью обработки соединения формулы (Ea) пара-формальдегидом в апротонном растворителе, предпочтительно тетрагидрофуране и метиленхлориде при 0-15^oC, предпочтительно при 0^oC в присутствии основания, предпочтительно диизопропилэтиламина и бис(триметилсилил)ацетамида. Образовавшийся раствор доводят до 25-37^oC, предпочтительно до 37^oC, в течение 18 часов. Затем соединение формулы (Eb) выделяют с помощью стандартных способов, предпочтительно путем выпаривания растворителя, экстракции и фильтрации.

Затем соединение формулы (Eb) в апротонном растворителе, предпочтительно метиленхлориде, охлаждают до температуры от приблизительно -20^oC до приблизительно 0^oC, предпочтительно до приблизительно -20^oC. Затем соединение формулы (Ec) подвергают эcтерификации путем стандартной процедуры обработки спирта с помощью от по крайней мере стехиометрического количества до приблизительно 100%-ного избытка либо мезилхлорида, либо тозилхлорида в течение определенного периода времени, предпочтительно в течение приблизительно 15 минут при -20^oC, а затем в течение определенного периода времени, предпочтительно приблизительно 3,5 часов, при комнатной температуре. Затем соединение формулы (Ec) выделяют из реакционной смеси путем стандартных процедур выделения, предпочтительно путем экстракции, фильтрации и упаривания.

Затем соединение формулы (Ec) в апротонном растворителе, предпочтительно ДМФ, подвергают взаимодействию с солью соединения формулы (Ed) (предпочтительно с натриевой солью, образовавшейся в результате взаимодействия соединения формулы (Ed) с гидридом натрия в апротонном растворителе, предпочтительно ДМФ) в течение приблизительно 16-20 часов, предпочтительно в течение 18 часов, при начальной температуре приблизительно 0^oC и медленном нагревании до комнатной температуры. Образовавшееся соединение формулы (Ee) выделяют из реакционной смеси с помощью стандартных методов выделения, таких, как экстракция, упаривание и быстрая хроматография.

Затем соединение формулы (Ee) подвергают гидролизу в щелочных условиях, предпочтительно в присутствии гидроксида натрия, для получения соединения формулы (Е), которое выделяют из реакционной смеси путем стандартных методов выделения.

Б. Получение соединений формулы (Ia).

Соединения формулы (Ia) являются соединениями формулы (I), в которых R¹ обозначает где R⁶ - необязательно замещенный арил, причем арильная группа является хинол-2-илом, нафт-1-илом, нафт-2-илом, пиридилом или фенилом; R² - алкил; R³и R⁴ имеют значения, указанные в "Кратком изложении сущности изобретения" R⁴ и R⁵ - водород.

Соединения формулы (Ia) получают в соответствии с реакционной схемой 2 (см. в конце описания), где R² - алкил; R³ и R⁴ имеют значения, указанные в "Кратком изложении сущности изобретения" R⁵ - водород; R⁶ имеет указанные выше значения и ВОС - трет-бутоксикарбонил.

Аминокислоты с защищенным атомом азота формулы (А) и соединения формулы (В) являются коммерчески доступными или могут быть получены в соответствии со способами, известными обычным специалистам в данной области техники. Соединения формулы (Е) получают, как показано выше в разделе А.

Обычно соединения формулы (Ia) получают сначала путем сочетания соединения формулы (А) с соединением формулы (В) в стандартных условиях амидного сочетания, получая соединение формулы (С). Например, к холодному (0-5^oC) раствору соединения формулы (А) и избыточному молярному количеству ГОБТ в ДМФ добавляют избыточное молярное количество ЭДКИ. Образовавшийся раствор перемешивают от приблизительно 1 до приблизительно 2 часов, предпочтительно в течение приблизительно 1 часа при 0-5^oC, предпочтительно при 0^oC. Затем к холодному раствору добавляют раствор, содержащий эквимолярное количество соединения формулы (В), в присутствии основания, предпочтительно ДМАП. Образовавшуюся смесь перемешивают в течение промежутка времени от 12 до 24 часов, предпочтительно в течение 24 часов, при комнатной температуре, предпочтительно при 25^oC. Затем соединение формулы (С) выделяют из реакционной смеси с помощью методов выделения, стандартных для области химии пептидов, например, путем упаривания, экстракции, хроматографии на колонке и/или ЖХВР (жидкостная хроматография высокого разрешения).

Ам