Производные амидов, являющиеся ингибиторами матричных металлопротеаз, фармацевтическая композиция

Производные амидов, являющиеся ингибиторами матричных металлопротеаз, фармацевтическая композиция

Реферат

 

Соединения формулы 1, где штриховые линии обозначают необязательные двойные связи, и, если n = 1, 2 или 3; m = 3 или 4, то А обозначает -СН₂-; R¹ обозначает а) -CH₂-R⁴, где R⁴ обозначает меркапто, ацетилтио, карбокси, гидроксиаминокарбонил, N -гидроксиформиламино, алкоксикарбонил, морфолино (С₁-С₄)алкоксикарбонил, арилоксикарбонил, бензилоксиаминокарбонил или остаток формулы (i), где R⁶ обозначает хинол-2-ил; б) -СН(R⁷)-R⁸, где R⁷, обозначает алкил, гидрокси, амино, алкоксикарбонил, аминокарбонил или карбокси и R⁸ обозначает карбокси, гидроксиаминокарбонил, алкоксикарбонил или аралкоксикарбонил, в) -NН-СН(R⁹)-R¹⁰, где R⁹ обозначает водород или алкил и R¹⁰ обозначает карбокси, аралкоксикарбонил; R² обозначает алкил, циклоалкил, циклоалкилалкил или аралкил и R³ обозначает водород, или, если n = 2 или 3; m = 3 или 4, то А обозначает - N(R¹¹)-, где R¹¹ обозначает водород или алкил; и R¹, R² и R³ имеют указанные выше значения, в виде отдельных стереоизомеров или в виде их смеси или их фармацевтически приемлемые соли; пригодны для ингибирования активности матричной металлопротеазы у млекопитающих. 2 с. и 24 з.п. ф-лы, 1 табл.

Изобретение относится к соединениям и их фармацевтически приемлемым солям, обладающим способностью ингибировать матричные металлопротеазы, в частности интерстициальные коллагеназы, и, следовательно, пригодным для лечения болезненных состояний у млекопитающих, облегчаемых ингибированием таких матричных металлопротеаз.

Матричные металлопротеазы представляют собой семейство протеаз, ответственных за разложение и реконструирование соединительных тканей. Представители этого семейства ферментов обладают многочисленными свойствами, в том числе цинк- и кальций-зависимостью, секрецией в виде проферментов и 40-50% гомологичностью последовательностей аминокислот.

Семейство матричных металлопротеаз включает интерстициальные коллагеназы, полученные из фибробластов/макрофагов и нейтрофилов, которые катализируют начальное расщепление и расщепление с ограниченной скоростью нативного коллагена типов I, II, III и X.

Коллаген, главный структурный протеин у млекопитающих, является основным компонентом межклеточного вещества многих тканей, например хрящевой, костной, ткани сухожилий и кожи. Интерстициальные коллагеназы являются очень специфичными матричными металлопротеазами, которые расщепляют коллаген с получением двух фрагментов, которые спонтанно денатурируют при физиологических температурах и поэтому становятся чувствительными к расщеплению менее специфическими ферментами. Поскольку расщепление с помощью коллагеназ приводит к потере структурной целостности ткани-мишени, то вследствие этого по существу возможен и обратный процесс, и, следовательно, речь идет о хорошей мишени для терапевтического воздействия.

Помимо интерстициальных коллагеназ, семейство матричных металлопротеаз из ферментов включает две различные, но очень близкие желатиназы: фермент 72 кДа, секретируемый фибробластами, и фермент 92 кДа, высвобождаемый из одноядерных фагоцитов. Эти желатиназы обладают способностью разлагать желатины (денатурированные коллагены), нативный коллаген типов IV и V, фибронектин и нерастворимый эластин.

Семейство матричных металлопротеаз также включает стромелизины 1 и 2, обладающие способностью расщеплять широкий спектр матричных субстратов, в том числе ламинин, фибронектин, протеогликаны и коллаген типов IV и IX в их негеликоидальной области.

Матрилизин (мнимая металлопротеаза или ММП) является недавно открытым представителем семейства матричных металлопротеаз. Матрилизин обладает способностью разлагать широкий спектр матричных субстратов, в том числе протеогликаны, желатины, фибронектин, эластин и ламинин. Его экспрессия была зафиксирована в одноядерных фагоцитах, эксплантатах матки крыс и в единичных случаях в опухолях.

Считается, что ингибиторы матричных металлопротеаз пригодны для лечения артритов, болезней, связанных с резорбцией кости (таких, как остеопорозы), увеличения деструкции коллагена, связанного с диабетами, болезней периодонта, язв на роговице, язв на коже и метастазов опухолей. Предназначение и потенциальные возможности использования ингибиторов коллагеназ описаны, например, в J. Enzyme Inhibition (1987), т. 8, стр. 1-22, и в Drug News &. Prospectives (1990), т. 3, N 8, стр. 453-458. Ингибиторы матричных металлопротеаз также являются предметом различных патентов и заявок на патент, например, патентов US 5189178 (Galardy) и US 5183900 (Galardy), опубликованных заявок на Европейские патенты ЕР 0438223 (Beecham) и ЕР 0276436 (F.Hoffmann-La Roche), Международных заявок WO 92/21360 (Merck), WO 92/06966 (Beecham) и WO 92/09563 (Glycomed).

Объектом настоящего изобретения являются новые соединения, которые пригодны в качестве ингибиторов матричных металлопротеаз, в частности интерстициальных коллагеназ, которые эффективны при лечении болезненных состояний, характеризующихся повышенной активностью матричных металлопротеаз.

Таким образом, настоящее изобретение касается производных амидов общей формулы (I): где штриховые линии обозначают необязательные двойные связи; и, если n равно 1, 2 или 3; m равно 3 или 4; то А обозначает - CH₂-; R¹ обозначает; a) -CH₂-R⁴, где R⁴ обозначает меркапто, ацетилтио, карбокси, гидроксиаминокарбонил, N-гидроксиформиламино, алкоксикарбонил, морфолино(С₁-С₄)алкоксикарбонил, арилоксикарбонил, бензилоксиаминокарбонил или где R⁶ обозначает хинол-2-ил; б) -CH(R⁷)-R⁸, где R⁷ обозначает алкил, гидрокси, амино, алкоксикарбонил, аминокарбонил или карбокси; и R⁸ обозначает карбокси, гидроксиаминокарбонил, алкоксикарбонил или аралкоксикарбонил; в) -NH-CH(R⁹)-R¹⁰, где R⁹ обозначает водород или алкил; и R¹⁰ обозначает карбокси или аралкоксикарбонил; R² обозначает алкил, циклоалкил, циклоалкилалкил или аралкил; R³ обозначает водород; или, если n равно 2 или 3; m равно 3 или 4; то А обозначает -N(R¹¹)-, где R¹¹ обозначает водород или алкил; и R¹, R² и R³ имеют указанные выше значения; в виде отдельных стереоизомеров или в виде их смеси; или их фармацевтически приемлемые соли.

Кроме вышеопределенных обозначений для R³, R⁴, R⁶, R⁹ и R¹⁰ в соединениях формулы (I) указанные радикалы могут иметь следующие дополнительные обозначения: R³ - галоген, алкил или алкокси; R⁴ - аралкоксикарбонил; R⁶ - необязательно замещенный арил, где арильная группа обозначает хинолил-2-ил, нафт-1-ил, нафт-2-ил, пиридил или фенил; R⁹ - аралкил; R¹⁰ - алкоксикарбонил, фосфонил, диалкилфосфонил, метоксифосфонил.

В настоящем изобретении описывается также и способ ингибирования активности матричных металлопротеаз у млекопитающих, включающий назначение млекопитающему, в случае необходимости, терапевтически эффективного количества соединения формулы (I), как определено выше, в виде отдельного стереоизомера или в виде их смеси; или его фармацевтически приемлемой соли.

Другим объектом настоящего изобретения является фармацевтическая композиция, обладающая ингибирующей активностью в отношении матричных металлопротеаз у млекопитающих, включающая в качестве действующего вещества терапевтически эффективное количество соединения формулы (I), как определено выше, в виде отдельного стереоизомера или в виде их смеси; или его фармацевтически приемлемой соли; и фармацевтически приемлемый эксципиент.

В описании изобретения и в формуле изобретения, если не указано иное, применяются следующие определения и термины, которые имеют указанные ниже значения.

"ВОС" обозначает трет-бутоксикарбонил.

"КБЗ" обозначает бензилоксикарбонил (карбобензилокси).

"ДМФ" обозначает N,N-диметилформамид.

"ЭДКИ" обозначает N-этил-N'-(3-диметиламинопропил)карбодиимид.

"ГОБТ" обозначает 1-гидроксибензтриазол.

"Ацетилтио" обозначает радикал -SC(O)CH₃.

"Галоген" обозначает бром, хлор или фтор.

"Алкил" обозначает одновалентный радикал с прямой или разветвленной цепью, состоящий только из углерода и водорода, не содержащий ненасыщенных связей и имеющий от одного до четырех атомов углерода, например метил, этил, н-пропил, 2-метилпропил (изобутил), 1-метилэтил (изопропил), н-бутил и 1,1-диметилэтил (трет.-бутил).

"Алкокси" обозначает радикал формулы -OR_a, где R_a обозначает алкил, как определено выше, например метокси, этокси, н-пропокси, изопропокси, 1-метилэтокси, н-бутокси, трет.-бутокси и т.п.

"Арил" обозначает фенильный или нафтильный радикал.

"Арилокси" обозначает радикал формулы -OR_b, где R_b обозначает арил, как определено выше, например фенокси, хинол-2-илокси, нафт-1-илокси или нафт-2-илокси.

"Аралкил" обозначает радикал формулы -R_aR_b, где R_a обозначает алкил, как определено выше, и R_b обозначает арил, как определено выше, например бензил, фенилэтилен, 3-фенилпропил и т.п.

"Аралкокси" обозначает радикал формулы -OR_aR_b, где R_a обозначает алкил, как определено выше, и R_b обозначает арил, как определено выше, например бензилокси или 3-нафт-2-илпропокси и т.п.

"Алкоксикарбонил" обозначает радикал формулы -C(O)R_b, где R_b обозначает алкокси, как определено выше, например метоксикарбонил, этоксикарбонил, трет.-бутоксикарбонил и т.п.

"Аралкоксикарбонил" обозначает радикал формулы -C(O)R_c, где R_c обозначает аралкокси, как определено выше, например бензилоксикарбонил, нафт-2-илэтоксикарбонил и т.п.

"Бензилоксиаминокарбонил" обозначает радикал формулы - C(O)NHCH₂R_d, где R_d обозначает фенил.

"Карбамоил" обозначает радикал -C(O)NH₂.

"Карбокси" обозначает радикал -С(O)ОН.

"Гидроксиамино" обозначает радикал -NHOH.

"Гидроксиаминокарбонил" обозначает радикал -С(О)NHOH.

"Меркапто" обозначает радикал -SH.

"Сульфонил" обозначает радикал =S(O)₂.

"Фосфонил" обозначает радикал -PO(ОН)₂.

"Необязательный" или "необязательно" обозначает, что последовательно описанные действия или обстоятельства могут иметь место или их может не быть и что определение включает ситуации, когда указанные действия или обстоятельства имеют место, и ситуации, когда они отсутствуют. Например, "необязательно замещенный хинол-2-ил" обозначает, что радикал хинол-2-ила может быть замещенным или может быть незамещенным и что определение включает как радикалы замещенного хинол-2-ила, так и радикалы хинол-2-ила, не имеющие замещения.

"Необязательно замещенный арил" обозначает радикал хинол-2-ила, нафт-1-ила, нафт-2-ила, пиридила или фенила, необязательно замещенный одним или более заместителями, например, такими, как галоген, алкил, алкокси, гидрокси и нитро, например 6-нитрохинол-2-ил, 6-фторхинол-2-ил, 6-гидроксихинол-2-ил, 6-метоксихинол-2-ил, 6-нитронафт-1-ил, 6-хлорнафт-1-ил, 6-гидроксинафт-1-ил, 6-метоксинафт-1-ил, 6-нитронафт-2-ил, 6-хлорнафт-2-ил, 6-гидроксинафт-2-ил, 6-метоксинафт-2-ил, 6-нитрофенил, 6-хлорфенил, 6-гидроксифенил, 6-метоксифенил, 3- метилпиридил, 4-этилпиридил и т.п.

"Необязательно замещенный карбамоил" обозначает радикал карбамоила, необязательно замещенный по атому азота одним или более заместителями, выбранными из группы, включающей алкил или аралкил.

"Аминозащитная группа", как это используется в настоящем описании, обозначает органические группы, предназначенные для защиты атомов азота от нежелательных реакций во время процессов синтеза, и включает, но не ограничена ими, бензил, ацил, ацетил, бензилоксикарбонил (карбобензилокси), пара-метоксибензилоксикарбонил, пара-нитробензилоксикарбонил, трет.-бутоксикарбонил и т.п.

"Фармацевтически приемлемая соль" включает как фармацевтически приемлемые кислотно-аддитивные соли, так и фармацевтически приемлемые соли присоединения оснований.

"Фармацевтически приемлемая кислотно-аддитивная соль" обозначает такие соли, которые сохраняют биологическую эффективность и свойства свободных оснований, которые не являются нежелательными по биологическим или иным причинам и которые образуются с помощью неорганических кислот, таких как соляная кислота, бромистоводородная кислота, серная кислота, азотная кислота, фосфорная кислота и т.п., и органических кислот, таких как уксусная кислота, пропионовая кислота, гликолевая кислота, пировиноградная кислота, щавелевая кислота, малеиновая кислота, малоновая кислота, янтарная кислота, фумаровая кислота, винная кислота, лимонная кислота, бензойная кислота, коричная кислота, миндальная кислота, метансульфоновая кислота, этансульфоновая кислота, пара-толуолсульфоновая кислота, салициловая кислота и т.п.

"Фармацевтически приемлемая соль присоединения оснований" обозначает такие соли, которые сохраняют биологическую эффективность и свойства свободных кислот, которые не являются нежелательными по биологическим или иным причинам. Эти соли получают при добавлении неорганического основания или органического основания к свободной кислоте. Соли, образованные из неорганических оснований, включают, но не ограничены ими, соли натрия, калия, лития, аммония, кальция, магния, железа, цинка, меди, марганца, алюминия и т.п. Предпочтительными неорганическими солями являются соли аммония, натрия, калия, кальция и магния. Соли, образованные из органических оснований, включают, но не ограничены ими, соли первичных, вторичных и третичных аминов, замещенных аминов, включающих встречающиеся в естественных условиях замещенные амины, циклические амины и основные ионообменные смолы, такие как изопропиламин, триметиламин, диэтиламин, триэтиламин, трипропиламин, этаноламин, 2-диметиламиноэтанол, 2-диэтиламиноэтанол, триметамин (trimethamin), дициклогексиламин, лизин, аргинин, гистидин, кофеин, прокаин, гидрабамин (hydrabamine), холин, бетаин, этилендиамин, глюкозамин, метилглюкамин, теобромин, пурины, пиперазин, пиперидин, N-этилпиперидин, полиаминные смолы и т.п. Особенно предпочтительными органическими основаниями являются изопропиламин, диэтиламин, этаноламин, триметамин, дициклогексиламин, холин и кофеин.

"Млекопитающие" включают людей и всех домашних и диких животных, в том числе, но не ограничиваясь ими, крупный рогатый скот, лошадей, свиней, овец, коз, собак, кошек и т.п.

"Терапевтически эффективное количество" относится к такому количеству соединения формулы (1), которое, будучи назначенным млекопитающему в случае необходимости, является достаточным для осуществления лечения, как определено ниже, состояний болезни, облегчаемых путем ингибирования активности матричной металлопротеазы, в частности, активности интерстициальной коллагеназы. Количество соединения формулы (I), которое составляет "терапевтически эффективное количество", в значительной степени варьируется в зависимости от соединения, состояния болезни и ее серьезности, а также от млекопитающего, подвергающегося лечению, однако оно может быть определено принятым образом обычным специалистом в данной области техники, полагаясь на его собственные знания и данное описание.

"Лечение" или "лечить", как это используется в настоящем описании, охватывают любое лечение состояния болезни у млекопитающего, прежде всего у человека, которое облегчается путем ингибирования активности матричной металлопротеазы, в частности активности интерстициальной коллагеназы и т.п.; и включает: (I) предупреждение наступления болезненного состояния у млекопитающего, в частности, если указанное млекопитающее предрасположено к болезненному состоянию, но еще не установлено, что таковое наступило; (II) ингибирование болезненного состояния, т.е. прекращение развития болезни; или (III) облегчение болезненного состояния, т.е. регрессию болезненного состояния.

"Стереоизомеры" относятся к соединениям, имеющим одинаковую молекулярную формулу и природу или последовательность связей, но отличаются по ориентации их атомов в пространстве. Используемая в описании номенклатура в основном представляет собой модифицированную форму номенклатуры I.U.P.A.C. (Международного союза теоретической и прикладной химии), согласно которой соединения по изобретению названы как производные фосфиновой или алкановой кислот, имеющих трициклоалкильный заместитель. Соединения формулы (I) или их фармацевтически приемлемые соли имеют в своей структуре по крайней мере два асимметричных атома углерода; один углерод является углеродом, к которому присоединен заместитель R², а другой углерод является углеродом, к которому присоединена индолилметильная группа. Соединения формулы (I) и их фармацевтически приемлемые соли могут также существовать в виде отдельных стереоизомеров, рацематов и в виде смесей энантиомеров и диастереомеров. Все указанные отдельные стереоизомеры, рацематы и их смеси включены в объем данного изобретения.

При обозначении отдельных стереоизомеров соединений формулы (I) R или S может быть отнесен к хиральным атомам углерода в соответствии с методикой "Правила последовательности" Кана, Ингольда и Прелога.

Например, следующее соединение формулы (I), где n равно 2; m равно 3; А обозначает -CH₂-; R¹ обозначает -CH₂-R⁴, где R⁴ обозначает -C(O)NHOH; R² обозначает 2-метилпропил и R³ обозначает водород, т.е. соединение, имеющее следующую формулу: названо в настоящем описании как (3R,10S)-N-гидрокси-5- метил-3-(9-оксо-1,8-диазатрицикло-[10.6.1.0^13,18] нонадека- 12(19),13(18),14,16-тетраен-10-илкарбамоил) гексанамид.

Соединения формулы (I) пригодны в качестве ингибиторов матричных металлопротеаз млекопитающих, в частности интерстициальных коллагеназ млекопитающих, предотвращая тем самым разложение коллагена в организме млекопитающего. Эти соединения, кроме того, пригодны для лечения болезненных состояний, связанных с увеличением активности матричных металлопротеаз, прежде всего с увеличением активности интерстициальной коллагеназы, таких, как артриты и остеоартриты, метастазы опухолей, болезни периодонта и язвы роговицы. См., например, Arthritis and Rheumatism (1993), т. 36, N 2, стр. 181-189; Arthritis and Rheumatism (1991), т. 34, N 9, стр. 1073-1075; Seminars in Arthritis and Rheumatism (1990), т. 19, N 4, Supplement I, (February), стр. 16-20; Drugs of the Future (1990), т. 15, N 5, стр. 495-508; и J. Enzyme Inhibition (1987), т. 2, стр. 1-22.

Способность соединений формулы (I) ингибировать активность матричной металлопротеазы, в частности активность интерстициальной коллагеназы, может быть продемонстрирована различными опытами in vitro и ex vivo, известными специалистам в данной области техники. Например, активность отдельной металлопротеазы может быть продемонстрирована в опытах in vitro, описанных в Anal.Biochem. (1985), т. 147, стр. 437, или их модификациях. Физиологический эффект ингибирования матричных металлопротеаз может быть продемонстрирован в опытах ex vivo на эксплантанте бычьего хряща, описанных в Methods of Enzymology (1987), т. 144, стр. 412-419, или их модификациях; или в опытах ex vivo на длинной кости эмбриона крыс, описанных в Proc. Natl. Acad. Sci. USA (1988), т. 85, стр. 8761-8765, или их модификациях, или в J.Clin. Invest. (1965), т. 44, стр. 103-116, или их модификациях.

Введение соединений формулы (I) или их фармацевтически приемлемых солей в чистом виде или в виде приемлемой фармацевтической композиции может быть осуществлено с помощью любых приемлемых способов назначения или агентов, служащих подобным целям. Таким образом, введение может осуществляться, например, оральным, назальным, парентеральным, локальным, трансдермальным или ректальным путем в виде твердых, полутвердых или жидких дозируемых форм или дозируемых форм в виде лиофилизированного порошка, например, таких, как таблетки, суппозитории, пилюли, мягкие эластичные или твердые желатиновые капсулы, порошки, растворы, суспензии или аэрозоли и т.п., предпочтительно в виде унифицированных доз, пригодных для простого введения точных доз. Композиции могут включать обычный фармацевтический носитель или эксципиент и соединение формулы (I) в качестве действующего вещества и, кроме того, могут включать другие лекарственные средства, фармацевтические средства, носители, адъюванты и т.д.

Обычно в зависимости от назначаемого способа введения фармацевтически приемлемые композиции будут содержать от примерно 1 до примерно 99 вес.% соединения(ий) формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли и от 99 до 1 вес. % фармацевтически пригодного эксципиента. Предпочтительно композиция должна содержать от примерно 5 до примерно 75 вес.% соединения(ий) формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли, при этом остальное приходится на долю фармацевтически приемлемых эксципиентов.

Предпочтительным путем введения является оральный с использованием обычной суточной схемы приема лекарственного средства, которая может корректироваться в зависимости от степени сложности заболевания, которое подлежит лечению. Для такого орального введения фармацевтически приемлемую композицию, включающую соединение(я) формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль, получают путем добавления любых обычно используемых эксципиентов, таких как, например, фармацевтически чистые маннитол, лактоза, крахмал, прежелатинизированный крахмал, стеарат магния, натрийсахарин, тальк, эфирные производные целлюлозы, глюкоза, желатин, сахароза, цитрат, пропилгаллат и т.п.. Такие композиции имеют форму растворов, суспензий, таблеток, пилюль, капсул, порошков, композиций с непрерывным высвобождением лекарства и т.п.

Предпочтительно такие композиции должны иметь форму капсул, капель или таблеток и, кроме того, должны включать разбавитель, такой как лактоза, сахароза, дифосфат кальция и т.п., дезинтегратор, такой как натрийкроскармелоза или ее производные; замасливатель, такой как стеарат магния и т.п.; и связующее вещество, такое как крахмал, смола акации, поливинилпирролидон, желатин, эфирные производные целлюлозы и т.п.

Соединения формулы (I) или их фармацевтически приемлемые соли могут быть также использованы в форме суппозитория, который включает от примерно 0,5% до примерно 50% действующего вещества, распределенного в медленно растворяющемся внутри организма носителе, например, полиоксиэтиленгликолях и полиэтиленгликолях (ПЭГ), например ПЭГ 1000 (96%) и ПЭГ 4000 (4%).

Жидкие композиции для фармацевтического назначения могут, например, быть приготовлены путем растворения, диспергирования и т.д. соединения(ий) формулы (I) (от примерно 0,5% до примерно 20%) или его фармацевтически приемлемой соли и необязательно фармацевтических адъювантов в носителе, таком как, например, вода, физиологический раствор, водная декстроза, глицерин, этанол и т.п., для получения раствора или суспензии.

При необходимости фармацевтическая композиция по изобретению может также содержать небольшие количества добавочных веществ, таких как смачивающие или эмульгирующие агенты, pH буферные агенты, антиокислители и т.п., такие как, например, лимонная кислота, сорбитанмонолаурат, триэтаноламинолеат, бутилированный гидрокситолуол и т.д.

Практические способы получения таких форм дозировки известны или очевидны для специалистов в данной области техники; например, см. в Remington's Pharmaceutical Sciences, 18-е издание, (Mack Publishing Company, Easton, Pennsylvania, 1990). Назначаемые композиции в любом случае должны содержать терапевтически эффективное количество соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли для лечения заболевания, которое может быть облегчено путем ингибирования матричной металлопротеазы в соответствии с рекомендациями данного изобретения.

Соединения формулы (I) или их фармацевтически приемлемые соли должны назначаться в терапевтически эффективном количестве, которое в значительной степени зависит от различных факторов, включающих активность конкретного применяемого соединения, метаболическую стабильность и продолжительность действия соединения, возраст, вес тела, общее состояние здоровья, пол, диету, режим и время введения, скорость экскреции, комбинацию лекарств, серьезность конкретного состояния болезни и терапию, которой подвергается пациент. Обычно терапевтически эффективная суточная доза составляет от приблизительно 0,14 мг до приблизительно 14,3 мг/кг веса тела в день для соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли; предпочтительно от приблизительно 0,7 мг до приблизительно 10 мг/кг веса тела в день; и наиболее предпочтительно от приблизительно 1,4 мг до приблизительно 7,2 мг/кг веса тела в день. Например, при назначении человеку весом 70 кг диапазон доз может быть от приблизительно 10 мг до приблизительно 1,0 г соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли в день, предпочтительно от приблизительно 50 мг до приблизительно 700 мг в день, и наиболее предпочтительно от приблизительно 100 мг до приблизительно 500 мг в день.

Предпочтительной группой соединений формулы (I) согласно изобретению являются те соединения, в которых n равно 2 или 3; m равно 3; А обозначает - CH₂-; R² обозначает алкил или аралкил.

Предпочтительным классом соединений этой группы являются те соединения, где R¹ обозначает -CH₂-R⁴, где R⁴ обозначает карбокси, гидроксиаминокарбонил, N-гидроксиформиламино, алкоксикарбонил, арилоксикарбонил или бензилоксиаминокарбонил; и R² обозначает 2-метилпропил.

Предпочтительным подклассом соединений этого класса являются те соединения, где n равно 2 и R¹ обозначает -CH₂-C(O)ОН или -CH₂-C(O)NHOH.

Из указанного подкласса соединений предпочтителен такой отдельный стереоизомер, как: (3R, 10S)-5-метил-3-(9-оксо-1,8-диазатрицикло[10.6.1.0^13,18] нонадека-12(19), 13(18), 14,16-тетраен-10-илкарбамоил)гексановая кислота или (3R, 10S)-N-гидрокси-5-метил-3-(9-оксо-1,8-диазатрицикло [10.6.1.0^13,18]нонадека-12(19),13(18),14,16-тетраен-10- илкарбамоил)гексанамид.

Другим предпочтительным подклассом указанного выше класса соединений являются те соединения, где n равно 3 и R¹ обозначает - CH₂-C(O)NHOH.

При этом предпочтителен такой отдельный стереоизомер, как: (3R,11S)-N-гидрокси-5-метил-3-(10-оксо-1,9-диазатрицикло [11.6.1.0^14,19]эйкоза-13(20), 14(19),15,17-тетраен-11- илкарбамоил)гексанамид.

Кроме того, предпочтительным подклассом указанного выше класса являются соединения, где n равно 1 и R¹ обозначает -CH₂-C(O)ОН или -CH₂-C(O)NHOH.

При этом предпочтителен отдельный стереоизомер, а именно: (3R,9S)-5-метил-3-(8-оксо-1,7-диазатрицикло[9.6.1.0^12,17] октадека-11(18), 12(17), 13,15-тетраен-9-илкарбамоил)гексановая кислота; или (3R,9S)-N-гидрокси-5-метил-3-(8-оксо-1,7-диазатрицикло [9.6.1.0^12,17] октадека-11(18), 12(17), 13,15-тетраен-9- илкарбамоил)гексанамид.

Другим предпочтительным классом соединений группы являются те соединения, где R¹ обозначает -CH₂-R⁴, где R⁴ обозначает меркапто или ацетилтио.

При этом предпочтителен подкласс соединений, где n равно 2 и R¹ обозначает -CH₂SH или -CH₂C(O)CH₃.

Из указанного подкласса соединений предпочтителен: (10S)-2- меркаптометил-4-метил-N-(9-оксо-1,8-диазатрицикло[10.6.1.0^13,18] нонадека-12(19), 13(18), 14,16-тетраен-10-илкарбамоил)пентанамид; или (10S)-2-ацетилтиометил-4-метил-N-(9-оксо-1,8-диазатрицикло [10.6.1.0^13,18] нонадека-12(19), 13(18),14,16-тетраен-10- илкарбамоил)пентанамид.

Другим предпочтительным классом соединений указанной группы являются также соединения, где R⁶ обозначает хинол-2-ил.

При этом предпочтительно соединение, где n равно 2.

В частности предпочтительно следующее соединение: (10S)-[4-метил-2-(9-оксо-1,8- диазатрицикло[10.6.1.0^13,18] нонадека-12(19),13(18),14,16- тетраен-10-илкарбамоил)пентил]-(хинолин-2-илтиометил)фосфиновая кислота.

Другим предпочтительным классом соединений группы являются те соединения, где R¹ обозначает -CH(R⁷)-R⁸, где R⁷ обозначает алкил, алкоксикарбонил или карбокси; и R⁸ обозначает карбокси, гидроксиаминокарбонил, алкоксикарбонил или аралкоксикарбонил.

Предпочтительным подклассом соединений этого класса являются те соединения, где R⁷ обозначает метоксикарбонил или метил.

Особенно предпочтительными в этом подклассе являются те соединения, где R⁸ обозначает гидроксиаминокарбонил.

В этом подклассе особенно предпочтителен отдельный стереоизомер, где n равно 2, а именно: (3R,10S)-N-гидрокси-5-метил-2-метоксикарбонил-3-(9-оксо-1,8- диазатрицикло[10.6.1.0^13,18]нонадека-12(19),13(18),14,16- тетраен-10-илкарбамоил)гексанамид.

Другим предпочтительным классом соединений группы являются те соединения, где R¹ обозначает -NH-CH(R⁹)-R¹⁰, где R⁹ обозначает водород или алкил; и R¹⁰ обозначает карбокси или аралкоксикарбонил.

При этом предпочтительны те соединения, где R⁹ обозначает алкил и R¹⁰ обозначает карбокси.

Другой предпочтительной группой соединений формулы (I) являются те соединения, где n равно 2 или 3; m равно 4; А обозначает - N(R¹¹)-, где R¹¹ обозначает водород или алкил; R² обозначает алкил.

Предпочтительным классом этой группы являются те соединения, где R² обозначает 2-метилпропил; и R¹¹ обозначает метил.

Предпочтительным подклассом соединений этого класса являются те соединения, где R¹ обозначает -CH₂-R⁴, где R⁴ обозначает карбокси, гидроксиаминокарбонил, N-гидроксиформиламино, алкоксикарбонил, арилоксикарбонил или бензилоксиаминокарбонил.

Особенно предпочтительны в этом подклассе те соединения, где n равно 2 и R' обозначает -CH₂-C(O)NHOH.

Соединения формулы (I) в виде отдельных стереоизомеров или в виде их смесей, а также их фармацевтически приемлемые соли являются производными пептидов, которые могут быть получены из производных составляющих альфа-аминокислот. Стандартные способы образования пептидных связей описаны в M.Bodanszky и др. The Practice of Peptide Synthesis (1984), Springer-Verlag; M. Bodanszky, Principles of Peptide Synthesis (1984), Springer-Verlag; J.P. Greenstein и др. , Chemistry of the Amino Acids (1961), т. 1-3, John Wiley and Sons Inc.; G.R.Pettit, Synthetic Peptides (1970), т. 1-2, Van Nostrand Reinhold Company.

Амидные сочетания, используемые для образования соединений формулы (I), обычно выполняют с помощью карбодиимидного метода с такими реагентами, как дициклогексилкарбодиимид или N'-этил-N'-(3- диметиламинопропил)карбодиимид (ЭДКИ) в присутствии 1-гидроксибензтриазола (ГОБТ) в инертном растворителе, таком как диметилформамид (ДМФ). Другие способы образования амидной или пептидной связи включают, но не ограничены ими, способы синтеза с использованием хлорангидрида кислоты, ацилазида, смешанного ангидрида или активированного эфира, такого как нитрофениловый эфир. Обычно проводят амидные сочетания в фазе раствора с пептидными фрагментами или без них.

Выбор защитных групп для концевых амино- или карбоксильных групп соединений, используемых для получения соединений формулы (I), определяется отчасти конкретными условиями амидного или пептидного сочетания, а отчасти компонентами аминокислоты и/или пептида, включенными в сочетание. Обычно используемые аминозащитные группы включают те, которые хорошо известны в данной области техники, например бензилоксикарбонил (карбобензилокси), пара-метоксибензилоксикарбонил, пара-нитробензилоксикарбонил, трет.-бутоксикарбонил (ВОС) и т.п. Предпочтительно использовать либо ВОС, либо бензилоксикарбонил (КБЗ) в качестве защитной группы для -аминогруппы из-за относительной простоты ее удаления слабыми кислотами, например трифторуксусной кислотой (ТФК) или соляной кислотой в этилацетате; или с помощью каталитического гидрирования.

Индивидуальные стереоизомеры соединений формулы (I) можно разделять друг от друга способами, известными специалистам в данной области техники, например путем селективной кристаллизации или хроматографии, и/или способами, приведенными в описании.

Комбинации заместителей и/или переменных в соединениях формулы (I) допустимы только в тех случаях, если такие комбинации приводят к получению стабильных соединений.

Способ получения соединений формулы I включает нижеописанные стадии.

А. Получение промежуточных продуктов: соединения формулы (J) Соединения следующей формулы (J): где R³ обозначает водород, галоген, алкил или алкокси; а p равно 5, 6, 7 или 8; используют при получении соединений формулы (I) и получают в соответствии с реакционной схемой 1 (см. в конце описания), где R³ обозначает водород, галоген, алкил или алкокси; p равно 5, 6, 7 или 8; ВОС обозначает трет-бутоксикарбонил, и R¹³ обозначает водород, мезил или тозил.

Соединения формул (В) и (F) являются коммерчески доступными, например, выпускаются фирмами Karl Industries, Inc. или Sigma соответственно, или могут быть получены способами, известными специалистам в данной области техники.

Обычно соединения формулы (J) получают способом, который включает сначала этерификацию спирта формулы (В) уксусным ангидридом в присутствии основания, предпочтительно пиридина, для образования соединения формулы (С), которое затем восстанавливают в присутствии уксусного ангидрида для образования соединения формулы (D). Соединение формулы (D) подвергают гидролизу в кислотных условиях, предпочтительно соляной кислотой, для образования соединения формулы (Е), которое затем подвергают сочетанию с соединением формулы (F) в стандартных условиях пептидного сочетания, например, с ЭДКИ в присутствии ГОБТ в ДМФ, для образования соединения формулы (G), где R¹³ обозначает гидроксил. Это соединение затем обрабатывают либо тозилхлоридом, либо мезилхлоридом для образования соединения формулы (G), где R¹³ обозначает мезил или тозил. Путем циклизации полученных таким образом тозилатов с избытком NaH в инертном растворителе, предпочтительно ТГФ, при сильном разбавлении и при комнатной температуре получают соединения формулы (Н). Защитную группу в соединениях формулы (Н) удаляют в слабокислой среде предпочтительно в присутствии трифторуксусной кислоты (ТФК), получая соединения формулы (J).

Б. Получение соединений формул (Ia), (Ib), (Ic) и (Id) Соединения формулы (Ia) представляют собой соединения формулы (I), где n равно 1, 2 или 3; m равно 3 или 4; А обозначает -CH₂-; R¹ обозначает -CH₂-R⁴, где R⁴ обозначает трет-бутоксикарбонил; R² обозначает алкил, циклоалкил, циклоалкилалкил или аралкил; и R³ обозначает водород, галоген, алкил или алкокси.

Соединения формулы (Ib) представляют собой соединения формулы (I), где n равно 1, 2 или 3; m равно 3 или 4; А обозначает -CH₂-; R¹ обозначает -CH₂-R⁴, где R⁴ обозначает карбокси; R² обозначает алкил, циклоалкил, циклоалкилалкил или аралкил; и R³ обозначает водород, галоген, алкил или алкокси.

Соединения формулы (Ic) представляют собой соединения формулы (I), где n равно 1, 2 или 3; m равно 3 или 4; А обозначает -CH₂-; R¹ обозначает -CH₂-R⁴, где R⁴ обозначает бензилоксиаминокарбонил; R² обозначает алкил, циклоалкил, циклоалкилалкил или аралкил; и R³ обозначает водород, галоген, алкил или алкокси.

Соединения формулы (Id) представляют собой соединения формулы (I), где n равно 1, 2 или 3; m равно 3 или 4; А обозначает -CH₂-; R¹ обозначает -CH₂-R⁴, где R⁴ обозначает гидроксиаминокарбонил; R обозначает алкил, циклоалкил, циклоалкилалкил или аралкил; и R³ обозначает водород, галоген, алкил или алкокси.

Соединения формул (Ia), (Ib), (Ic) и (Id) получают по приведенной ниже реакционной схеме 2, где p равно 5, 6, 7 или 8; R² обозначает алкил, циклоалкил, циклоалкилалкил или аралкил; R³ обозначает водород, галоген, алкил или алкокси, R¹⁴ обозначает трет.-бутил или бензил и R^7a обозначает водород или алкоксикарбонил.

Соединения формулы (К) получают способами, приведенными в описании, или они могут быть получены способами, известными специалистам в данной области техники.

Обычно соединения формул (Ia), (Ib) и (Ic) получают сначала сочетанием соединения формулы (J) с соединением формулы (К) в стандартных условиях пептидного сочетания для образования соединения формулы (Ia). Защитную группу в соединении формулы (Ia) затем удаляют в слабо кислой среде, получая соединение формулы (Ib).

Соединение формулы (Ib) затем подвергают сочетанию с О-бензилгидроксиламином в стандартных условиях пептидного сочетания для образования соединения формулы (Ic). Бензильную защитную группу в соединении формулы (Ic) затем удаляют в условиях каталитического гидрирования, получая соединение формулы (Id).

В. Получение соединений формул (Ie) и (If) Соединения формулы (Ie) предс