Производное имидазоазепина, фармацевтическая композиция, способ ее получения и способы получения производного имидазоазепина

Производное имидазоазепина, фармацевтическая композиция, способ ее получения и способы получения производного имидазоазепина

Реферат

 

Изобретение касается новых имидазоазепинов формулы I, их фармацевтически приемлемых аддитивных солей и стереохимически изомерных форм, где каждая из пунктирных линий независимо представляет необязательную связь; -А-В- представляет радикал формулы -Х-С=СН (а-1), -СН=СН-Х- (а-2) или -СН=СН-СН=СН- (а-3); Х представляет О, S или NR¹; R¹ представляет Н или C₁-C₆ - алкил; представляет радикал формулы = 0 (в-1); -ОН (в-2) или = N -ОН (в-3); и L представляет водород, C₁-C₄ - алкилоксикарбонил, C₁-C₆-алкил или C₁-C₆-алкил, замещенный C₁-C₄-алкилоксикарбонилом, арилом, арилокси или радикалом формулы (С), где D - Z представляет -S-CH=CH- и арил представляет фенил или фенил, замещенный гало, гидрокси или C₁-C₄ - алкилокси. Описываются композиции, включающие указанные соединения, способы получения соединений и использование этих соединений для лечения аллергических заболеваний. 4 с. и 10 з.п. ф-лы.

WO 92/22551 и WO 92/22553 описывают имидазоазепины, обладающие противоаллергической активностью. В ЕР-0339978 описываются (бензо или пиридо)циклогепта-гетероциклические соединения, которые полезны в качестве антагонистов PAF, антигистаминных веществ и/или противовоспалительных агентов. В WO 88/03138 описываются бензо[5,6]циклогептапиридины, которые обладают противовоспалительной активностью.

Соединения согласно настоящему изобретению отличаются в структурном отношении от цитированных известных в технике соединений тем, что центральное 7-членное кольцо неизменно содержит атом азота сконденсированного имидазольного кольца, и является замещенным карбонильной, гидрокси или гидроксиимино группой. Их благоприятная противоаллергическая активность доказывается отсутствием их седативных свойств при уровнях терапевтических доз.

Настоящее изобретение касается новых имидазоазепинов формулы: их фармацевтически приемлемых аддитивных солей и стереохимически изомерных форм, в которой каждая из пунктирной линии независимо представляет необязательную связь; -A-B- представляет радикал формулы -X-CH=CH- /а-1/, -CH=CH-X- /а-2/, или -CH=CH-CH=CH- /а-3/; X представляет O, S или NP¹; R¹ представляет водород или /1-6/C алкил; ...Y представляет радикал формулы =O /b-1/, -OH /b-2/, или =N-ОН /b-3/, и L представляет водород, /1-4/С алкилкарбонил, /1-4/С алкилоксикарбонил, фенилкарбонил, /1-6/С алкил или /1-6/С алкилзамещенный /1-4/C-алкилоксикарбонилом, гидроксикарбонилом, арилом, арилокси или радикалом формулы в которой - - - представляет -S-CH=CH-, -S-CH₂-CH₂-, -S-CH₂-CH₂-CH₂-, -CH=CH-CH=CH-, или -CH₂-CH₂-CH₂-CH₂-, и арил представляет фенил или фенил, замещенный галоидом, гидрокси или /1-4/С алкилокси группой.

В том смысле, как термины используются в предыдущих определениях, галоид обозначает фтор, хлор, бром или иод; /1-4/С алкил обозначает насыщенные углеводородные радикалы с прямой или разветвленной цепью, имеющие от 1 до 4 атомов углерода, такие как, например, метил, этил, пропил, 1-метилэтил, бутил, 1-метилпропил, 2-метилпропил и 1,1-диметилэтил; /1-6/С алкил представляет /1-4/С алкильные радикалы, определенные здесь выше, и их более высшие гомологи, имеющие от 5 до 6 атомов углерода, такие как, например, пентил и гексил.

Термин фармацевтически приемлемые аддитивные соли, используемый здесь выше, обозначает нетоксичные терапевтически активные аддитивные формы солей, которые могут образовывать соединения формулы /I/. Соединения формулы /I/, имеющие основные свойства, могут превращаться в соответствующие терапевтически активные, нетоксичные кислотно-аддитивные формы солей с помощью обработки формы свободного основания подходящим количеством соответствующей кислоты, следуя общепринятым приемам. Примерами соответствующих кислот являются, например, неорганические кислоты, например, галоидоводородная кислота и аналогичные; или органические кислоты, такие как, например, уксусная, пропановая, гидроксиуксусная, 2-гидроксипропановая, 2-оксопропановая, этандиовая кислота, пропандиовая кислота, бутандиовая кислота, /Z/-2-бутендиовая кислота, /E/-2-бутендиовая кислота, 2-гидроксибутандиовая кислота, 2,3-дигидроксибутандиовая кислота, 2-гидрокси-1,2,3-пропантриовая кислота, метансульфоновая, этансульфоновая, бензолсульфоновая, 4-метилбензолсульфоновая, циклогексансульфаминовая, 2-гидроксибензойная, 4-амино-2- гидроксибензойная кислота и аналогичные кислоты.

Соединения формулы /I/, проявляющие кислотные свойства, могут превращаться аналогичным образом с применением подходящих оснований в соответствующие терапевтически активные, нетоксичные формы аддитивных солей оснований. Примерами таких форм аддитивных солей оснований являются, например, натриевые, калиевые, кальциевые соли, а также соли с фармацевтически приемлемыми аминами, такими, как, например, аммиак, алкиламины, бензатин, N-метил-D-глюкамин, гидрабамин, аминокислоты, например, аргинин, лизин. Термин фармацевтически приемлемые аддитивные соли также включает сольваты, которые могут образовывать соединения формулы /I/, например, гидраты, алкоголяты и аналогичные.

Термин стереохимически изомерные формы, используемый здесь ранее, обозначает возможные различные изомерные, а также конформационные формы, которыми могут обладать соединения формулы /I/. Если не упоминается или не указывается иное, химическое обозначение соединений, подразумевается смесь всех возможных стереохимически и конформационно изомерных форм, причем, указанные смеси содержат все диастереомеры, энантиомеры и/или конформеры основной молекулярной структуры. Имеется в виду, что объемом настоящего изобретения охватываются все стереохимически изомерные формы соединений формулы /I/, как в чистой форме, так и в смеси друг с другом.

Некоторые соединения настоящего изобретения могут существовать в различных таутомерных формах, и имеется в виду, что все такие таутомерные формы включены в объем настоящего изобретения.

Интересными соединениями являются соединения формулы /I/, имеющие формулу: Дополнительными интересными соединениями являются соединения формулы /I/, в которой представляет радикал формулы =O /b-1/.

Еще одну группу интересных соединений представляют соединения формулы /I/, в которой представляет радикал формулы -ОН /b-2/.

Следующую группу интересных соединений представляют соединения формулы /I/, в которой представляет радикал формулы =N-ОН /b-З/.

Предпочтительными соединениями являются соединения формулы /I/, имеющие более конкретно формулу Более предпочтительными являются те из предпочтительных соединений, в которых -A-B- представляет радикал формулы -CH=CH-Х- /а-2/.

Дальнейшими предпочтительными соединениями являются те более предпочтительные соединения, в которых X представляет /1-4/С алкиламино.

Еще более предпочтительными соединениями являются те из названных предпочтительных соединений, в которых L представляет /1-6/С алкил.

Наиболее предпочтительным соединением является 7,10-дигидро-7- метил-10-(1-метил-4-пиперидинилиден)имидазо[1,2-а]пирроло[3,2-d]- азепин-6/5Н/-он, его фармацевтически приемлемые аддитивные соли и стереохимически изомерные формы.

Соединения формулы /I/, в которой представляет радикал формулы =O /b-1/, причем указанные соединения представлены формулой /I-а/, могут быть получены с помощью реакции промежуточного соединения формулы /II/ в присутствии кислоты, например, трифторметансульфоновой кислоты и аналогичных.

Соединения формулы /I/, в которой представляет радикал формулы -ОН /b-2/, указанные соединения представлены формулой /I-b/, могут получаться с помощью реакции соединений формулы /I-a/ в присутствии восстанавливающего реагента, например, боргидрида натрия, в инертном по отношению к реакции растворителя, например, метаноле и аналогичных.

Соединения формулы /I/, в которой представляет радикал формулы = N-OH /b-3/, иными словами соединения, представленные формулой /I-с/, могут получаться по реакции соединений формулы /I-а/ с гидроксиламином или солью, например, хлоргидратной солью его, в инертном по отношению к реакции растворителя, например, пиридине и аналогичных.

Соединения формулы /I/, в которой L представляет /1-6/С алкил или /1-6/С алкил, замещенный /1-4/С алкилоксикарбонилом, гидроксикарбонилом, арилом, арилокси или радикалом формулы /с/, указанные соединения представлены формулой /I-d/, а L - группой L^I, могут быть получены с помощью N-алкилирования соединения формулы /I/, в которой L представляет водород, указанные соединения представлены формулой /I-е/, с реагентом формулы L^I-W /III/ В формуле /III/ и далее в описании W представляет соответствующую уходящую группу, такую как, например, галоид, например, хлор, бром и аналогичные; или сульфонилокси группу, такую как, например, метансульфонилокси, 4-метилбензолсульфонилокси и аналогичные.

Указанная реакция N-алкилирования может удобно проводиться в инертном по отношению к реакции растворителе, таком как, например, ароматические углеводороды, спирты, кетоны, простые эфиры, диполярные апротонные растворители, галоидированные углеводороды, или смеси таких растворителей. Добавление соответствующего основания, такого как, например, карбонаты, бикарбонаты, алкоголяты, гидриды, амиды, гидроокиси или окиси щелочных или щелочноземельных металлов, или органические основания, такие как, например, амин, может использоваться для сбора кислоты, которая высвобождается в ходе реакции. В некоторых случаях подходящим является добавление иодидной соли, предпочтительно иодида щелочного металла. Несколько повышенные температуры и перемешивание могут усиливать скорость реакции. Альтернативно, указанное N-алкилирование может осуществляться с применением известных в данной области техники условиях реакций катализа с переносом фаз.

Соединение формулы /I-d/ могут дополнительно получаться с помощью реакции добавления соединения формулы /I-е/ к соответствующему алкену формулы /IV/, в которой L2 представляет водород, /1-4/С алкилоксикарбонил, гидроксикарбонил, арил, арилокси или радикал формулы /с/, в реакционно-инертном растворителе, например, метаноле, и аналогичных.

Соединения формулы /I-е/ могут получаться с помощью дебензилирования соединений формулы следуя известным в технике процедурам, например с помощью каталитического гидрирования.

Соединения формулы /I-е/, в которой представляет радикал формулы = O /b-I/, указанные соединения представлены формулой /I-е-I/, могут получаться с помощью гидролиза промежуточного соединения формулы /V/ в присутствии кислоты, например, бромистоводородной кислоты, трифторуксусной кислоты и аналогичных.

В некоторых случаях реакция промежуточного соединения формулы /V/ в присутствии кислоты может давать соединения формулы Соединения формулы /I/ могут далее превращаться друг в друга с помощью известных в технике процедур трансформации функциональных групп.

Например, соединения формулы /I/, в которой L представляет /1-4/С алкилоксифенил/1-6/С алкил, могут превращаться в соединения формулы /I/, в которой L представляет гидроксифенил/1-6/С алкил, после обработки кислотой, такой, как например, бромистоводородная кислота, иодистоводородная кислота или кислота Льюиса, например, трехфтористый бор, трихлорид алюминия и аналогичные.

Чистые стереохимически изомерные формы соединений формулы /I/ могут получаться с помощью применения известных в технике процедур. Диастереоизомеры могут разделяться с помощью физических методов, таких как селективная кристаллизация и приемы хроматографии, например, противоточное распределение, жидкостная хроматография и аналогичные. Энантиомеры могут отделяться друг от друга с использованием известных в технике методов расщепления или разделения, например, с помощью селективной кристаллизации других диастереомерных солей с хиральными кислотами. В частности, энантиомеры могут разделяться с помощью колоночной хроматографии с использованием хиральной стационарной фазы, такой как дериватизированная подходящим образом целлюлоза, например, три(диметилкарбамоил)целлюлоза (Хиралцел О D ) и аналогичных хиральных стационарных фаз. Чистые стереохимически изомерные формы могут также получаться из соответствующих чистых стереохимически изомерных форм соответствующих исходных материалов, при условии, что реакция протекает стереоспецифически.

Промежуточные соединения формулы /II/ могут получаться с помощью реакции промежуточного соединения формулы /VI/ с реагентом формулы /VII/ в присутствии основания, например, гидрида натрия, в реакционно-инертном растворителе, например, N,N-диметилформамиде и аналогичных.

Промежуточные соединения формулы /VI/, в которой пиперидин соединен с замещенной метильной группой двойной связью, причем указанные промежуточные соединения представлены формулой /VI-а/, могут получаться с помощью дегидратации промежуточного соединения формулы /VIII/, например, по реакции с кислотой, такой как бромистоводородная кислота, трифторуксусная, метансульфоновая кислота, или ангидридом кислоты, например, уксусным ангидридом.

Промежуточные соединения формулы /VIII/ могут получаться по реакции промежуточного соединения формулы /IX/ с реагентом формулы /X/ в присутствии бутиллития и подходящего основания, например, N-(1-метилэтил)-2-пропанамина, в реакционно-инертном растворителе, например, тетрагидрофуране, с помощью известных в технике процедур.

Промежуточные соединения формулы /VIII/ могут также получаться с помощью реакции промежуточного соединения формулы /XI/ с реагентом формулы /XII/ в присутствии бутиллития с использованием известных в технике приемов.

Промежуточные соединения формулы /V/ могут получаться по реакции соединения формулы /I-а/, в которой L представляет /1-6/С алкил, указанные соединения представлены формулой /I-а-2/, с /1-4/С алкилхлорформиатом в присутствии подходящего основания, например, N,N-диэтилэтанамина в реакционно-инертном растворителе, например: метилбензоле, и аналогичных.

Соединения формулы /I/, а также промежуточные соединения формулы /V/, их фармацевтически приемлемые соли и стереоспецифически изомерные формы их обладают полезными фармакологическими свойствами. В частности, они являются активными противоаллергическими агентами, активность которых может быть наглядно продемонстрирована результатами испытаний, полученных в ряде показательных опытов.

Антигистаминная активность может быть продемонстрирована с помощью испытания по защите крыс от индуцированной соединением 48/80 летальности (Arch. Int. Pharmacodyn Jher., 234, 164-176, 1978); испытания индуцированной гистамином летальности на морских свинках (Arch. Int. Pharmacodyn Jher., 251, 39-51, 1981); а обширная противоаллергическая активность может быть продемонстрирована в испытании пассивной кожной анафилаксии на крысах (Drug Dev. Res. , 5, 137-145, 1985). (Для некоторых соединений данное испытание было видоизменено путем замены соединения 48/80 аллергенами Аскарис) и в испытании аллергии Аскарис на собаках (Arch. Int. Pharmacodyn Jher. 251, 39-51, 1981 и Res., 8, 95-102, 1986).

Соединения настоящего изобретения показывают широкий спектр антиаллергического профиля, о чем свидетельствуют результаты, полученные с помощью разнообразных процедур испытания, указанных здесь выше.

Далее, настоящие соединения оказывают ингибирующее действие на миграцию эозинофилов, последние являются противовоспалительными клетками в аллергических реакциях.

Важным ценным качеством настоящих соединений является их недостаток или отсутствие у них седативных свойств при уровнях терапевтических доз, которые являются проявлением вредного побочного действия, связанного со многими противогистаминными и противоаллергическими соединениями. Неседативные свойства настоящих соединений могут быть продемонстрированы, например, результатами, полученными при исследовании цикла впадания в сон и пробуждения у крыс (Psychopharmacology 97, 436-442, (1989)).

Еще одним свойством настоящих соединений, представляющих интерес, является их быстрое начало действия и благоприятная длительность их действия. Последняя характеристика может давать возможность назначать соединение для приема один раз в день.

Ввиду их противоаллергических свойств соединения формулы /I/ и промежуточные соединения формулы /V/, аддитивные соли и стереохимически изомерные формы их являются очень полезными при лечении широкого спектра аллергических заболеваний, таких как, например, аллергический ринит, аллергический конъюнктивит, хроническая крапивница, аллергическая астма и аналогичные.

Ввиду их полезных противоаллергических свойств соединения, которые являются предметом рассмотрения, могут преобразовываться в разнообразные фармацевтические формы для целей назначения. Для получения противоаллергических композиций данного изобретения, эффективное количество конкретного соединения в форме основания или кислотно-аддитивной соли в качестве активного ингредиента комбинируется в виде тщательной смеси с фармацевтически приемлемым носителем, который может иметь широкое разнообразие форм в зависимости от желаемой для назначения формы препарата. Эти фармацевтические композиции представлены желательно в виде форм дозированных единиц, подходящих предпочтительно для орального, ректального, внутрикожного назначения или для парентеральных инъекций. Например, при получении композиций в виде оральных дозированных форм может применяться любая из обычных фармацевтических сред, такая как, например вода, гликоли, масла, спирты и аналогичные, в случае оральных жидких препаратов, таких как суспензии, сиропы, эликсиры и растворы; или твердые носители, такие как крахмалы, сахара, каолин, смазочные агенты, связующие, дезинтегрирующие агенты, и аналогичные в случае порошков, пилюль, капсул и таблеток. Вследствие их легкости и простоты при приеме таблетки и капсулы представляют наиболее выдающиеся формы оральных единичных доз, и в этом случае явно применяются твердые фармацевтические носители. Для парентеральных композиций носитель обычно включает стерильную воду, по крайней мере, большую часть, хотя могут включаться и другие ингредиенты, например для того, чтобы способствовать растворимости. Инъецируемые растворы, например, могут получаться так, что их носитель включает солевой раствор, раствор глюкозы или смесь раствора соли и глюкозы. Могут также приготавливаться инъецируемые суспензии, в случае которых могут применяться соответствующие жидкие носители, суспендирующие агенты и аналогичные. В композициях, подходящих для введения через кожу, носитель необязательно включает агент, усиливающий проникновение и/или подходящий смачивающий агент, необязательно объединенный с подходящими добавками любой природы в незначительных количествах, которые /добавки/ не оказывают значительного нежелательного действия на кожу. Указанные добавки могут облегчать применение по отношению к коже и/или могут быть полезными для получения желаемых композиций. Эти композиции могут назначаться для приема разнообразными методами, например, в виде трансдермальных бляшек, пятен или в виде мази. Аддитивные соли обсуждаемых соединений вследствие их повышенной растворимости в воде по сравнению с соответствующей формой основания, очевидно являются более подходящими при приготовлении водных композиций.

Упомянутые выше фармацевтические композиции особенно благоприятно формулировать в виде единичных доз или дозированных единиц для упрощения приема и равномерности дозировки. Формы единичных доз или дозированных единиц, используемые в данном описании и в формуле изобретения, относятся к физически дискретным единицам, подходящим в виде единичных доз, причем каждая единица содержит предопределенное количество активного ингредиента, рассчитанное так, чтобы давать желаемый терапевтический эффект в сочетании с требуемым фармацевтическим носителем. Примерами таких форм единичных доз являются таблетки (включая таблетки с метками или зарубками или таблетками с покрытием), капсулы, пилюли, порошки в упаковке, вафли, инъецируемые растворы или суспензии, дозировки по чайной ложке, по столовой ложке и аналогичные, и сегрегированные множественные формы их.

Настоящее изобретение относится также к способу лечения теплокровных животных, страдающих от указанных аллергических заболеваний, с помощью назначения для приема указанным теплокровным животным эффективного противоаллергического количества соединения формулы /I/, формы его фармацевтически приемлемой соли или его стереохимически изомерной формы.

Настоящее изобретение относится также к соединениям формулы /I/, формам их фармацевтически приемлемых солей и стереохимически изомерным формам их для использования в качестве медикаментов. В частности, настоящее изобретение относится к обсуждаемым соединениям для использования в качестве медикамента для лечения теплокровных животных, страдающих от аллергических заболеваний.

Обычно предполагается, что эффективное противоаллергическое количество составляет примерно от 0,001 мг/кг до 2 мг/кг веса тела, и более предпочтительно примерно от 0,01 мг/кг до 0,5 мг/кг веса тела.

Следующие ниже примеры предназначены для иллюстрации, но не для ограничения настоящего изобретения во всех его аспектах.

Экспериментальная часть А. Получение промежуточных веществ Пример 1 а) Смесь магниевых стружек /0,34 моль/ и бромэтана /0,1 г/ в тетрагидрофуране /180 мл/ перемешивалась в атмосфере азота. Добавлялся по каплям 4-хлор-1-метилпиперидин /0,34 моль/, смесь доводилась до температуры дефлегмации, и смесь перемешивалась и нагревалась с обратным холодильником в течение 2 часов. Смесь охлаждалась до 0^oC. Добавлялся по каплям 3-фуранкарбоксальдегид /0,26 моль/, растворенный в тетрагидрофуране, при температуре менее 20^oC. Смесь доводилась до комнатной температуры в течение 1 часа. Смесь разлагалась раствором льда и хлористого аммония и экстрагировалась 4-метил-2-пентаноном. Органический слой сушился (сульфатом магния), отфильтровывался и выпаривался. Остаток очищался с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (элюент: метиленхлорид /смесь метанола и аммиака 95/5). Чистые фракции собирались и выпаривались, давая 38,7 г /76%/ продукта. Образец /1,2 г/ превращался в (Z)-2-бутендикислоту в виде соли (1:1) в 2-пропаноле, давая 1,66 г (Z)2-бутендиоата, -3-фуранил-1-метил-4-пиперидинметанола (1:1); т. пл. 150,3^oC (промежут.1).

b) Смесь свободного основания промежуточного соединения /I/ /0,19 моль/ и двуокиси марганца /370 г/ в трихлорметане /1200 мл/ перемешивалась и нагревалась с обратным холодильником в течение 18 часов. Смесь отфильтровывалась, промывалась трихлорметаном и выпаривалась. Остаток очищался на стеклянном фильтре на силикагеле (элюент : метиленхлорид) смесь метанола и аммиака 95/5). Чистые фракции собирались и выпаривались, давая 24 г /65%/ продукта. Образец /1,5 г/ превращался в соль (E)-2-бутендикислотой (фумаровой кислоты) (1:1) в этаноле, давая 1,1 г /E/-2-бутендиоата (3-фуранил)(1-метил-4-пиперидинил)метанола (1:1); т. пл. 145,9^oC (промежуточн. 2).

Пример 2 а) Смесь метилата натрия /1,1 моль/ в метаноле /700 мл/ перемешивалась в атмосфере азота при комнатной температуре. По каплям добавлялся 1-метил-2-пирролацетонитрил /1,1 моль/ на протяжении периода 15 минут. Затем по каплям на протяжении 15-минутного периода добавлялся 1-метил-4-пиперидинон /1 моль/, и смесь доводилась до температуры дефлегмации. Смесь перемешивалась и нагревалась в условиях дефлегмации в течение 3 часов и выпаривалась. Остаток разрушался ледяной водой и экстрагировался дихлорметаном. Органический слой сушился (сульфатом магния), отфильтровывался и выпаривался, давая 214 г /100%/ продукта. Образец /5 г/ очищался на стеклянном фильтре через силикагель (элюент: метиленхлорид/смесь (метанол/аммиак) 97/3). Чистые фракции собирались и выпаривались. Остаток превращался в соль /E/-2-бутендиовой кислоты (1:1) в этаноле, давая 4,78 г (E)-2-бутендиоата 1-метил--(1-метил-4-пиперидинилиден)-1Н-пиррол-2-ацетонитрила (1: 1); т. пл. 165,5^oC (промежут. 3).

b) Смесь свободного основания промежуточного соединения /3/ /0,97 моль/ в 2-пропаноле /1200 мл/ перемешивалась и нагревалась до 40^oC. Порциями на протяжении 15-минутного периода добавлялся боргидрид натрия /1,94 моль/, и реакционная смесь нагревалась до температуры дефлегмации. Смесь перемешивалась и нагревалась в условиях дефлегмации в течение 18 часов. Смесь охлаждалась, выливалась в ледяную воду и экстрагировалась 2,2'-оксибиспропаном. Отделенный органический слой сушился (сульфатом магния), фильтровался, и растворитель выпаривался, давая 196 г /93%/ сырого остатка. Образец /5 г/ очищался на силикагеле на стеклянном фильтре /элюент: метиленхлорид: /метанол/аммиак/97: 3/. Чистые фракции собирались, и растворитель выпаривался. Остаток растворялся в этаноле и превращался в соль (E)-2-бутендиовой кислоты /1:1/. Осадок отфильтровывался и перекристаллизовывался из этанола. Кристаллы отфильтровывались и сушились, давая 2,45 г /29,7%/ (Е)-2- бутендиоата ()-1-метил--(1-метил-1Н-пиррол-2-ил)-4-пиперидинацетонитрила (1:1); т. пл. 149,0^oC (промежут. 4).

Аналогичным образом получался: -(1-метил-1Н-пиррол-2-ил)-1-(фенилметил)-4- пиперидинацетонитрил; т. пл. 105,5^oC (промежуточное 25).

с) Смесь гидроокиси натрия /1,6 моль/ и хлористого бензилтриэтиламмония /0,04 моль/ в диметилсульфоксиде /340 мл/ перемешивалась с помощью механической мешалки. Добавлялось свободное основание промежуточного соединения /4/ /0,88 моль/, растворенное в диметилсульфоксиде /180 мл/, и в течение 6 часов барботировался воздух /температура поднималась до 55^oC/. Смесь выливалась в воду /2700 мл/ и экстрагировалась 4-метил-2-пентаноном. Органический слой промывался дважды водой, сушился (сульфатом магния), отфильтровывался и выпаривался. Остаток перегонялся, давая 83 г /46%/ продукта. Образец /1 г/ превращался в соль (E)-2-бутендиовой кислоты (1:1) в этаноле, давая 0,89 г (Е)-2- бутендиоата (1-метил-4-пиперидинил)(1-метил-1Н-пиррол-2-ил)метанона (1:1), т. пл. 186,2^oC (промежут.5).

Аналогичным образом получался: (Е)-2-бутендиоат (1-метил-1Н-пиррол-2-ил)[1-(фенилметил)-4-пиперидинил] метанона (1:1); т. пл. 183,0^oC (промежут.26).

d) Смесь свободного основания промежуточного соединения /5/ /0,4 моль/ в трифторуксусной кислоте /1500 мл/ и N,N-диметилформамида /0,1 мл/ перемешивалась и нагревалась в условиях дефлегмации в течение 5 дней. Смесь частично выпаривалась (3/4), выливалась в смесь ледяной воды и карбоната калия и экстрагировалась метиленхлоридом. Органический слой сушился (сульфатом магния), отфильтровывался и выпаривался. Остаток перегонялся, давая 46 г /56%/ продукта. Образец /1,5 г/ превращался в соль {Z)-2- бутендиовой кислоты (1:1) в 2-пропаноне и перекристаллизовывался из 2-пропанона, давая 1,52 г (Z)-2-бутендиоата (1-метил-4-пиперидинил) (1-метил-1Н-пиррол-3-ил)метанона (1:1); т. пл. 150,9^oC (промежут.6).

Аналогичным образом получался: (1-метил-1Н-3-пирролидинил) [1-(фенилметил)-4- пиперидинил]метанон; т. пл. 145,3^oC (промежуточное соединение 27).

Пример 3 Смесь N-(1-метилэтил)-2-пропанамина /5,23 моль/ в тетрагидрофуране /600 мл/ перемешивалась в атмосфере азота и охлаждалась до -78^oC. Порциями при -78^oC добавлялся 2,5 М раствор бутиллития в гексане /0,215 моль/. Смесь доводилась до -40^oC и перемешивалась при данной температуре в течение 15 минут 1-(Диэтоксиметил)имидазол /0,22 моль/, растворенный в тетрагидрофуране, добавлялся по каплям при -78^oC, и смесь перемешивалась при -78^oC в течение 1 часа. По каплям при -78^oC добавлялось свободное основание промежуточного соединения /6/ /0,2 моль/, растворенного в тетрагидрофуране, и смесь перемешивалась при -78^oC в течение 1 часа. Смесь доводилась до комнатной температуры и перемешивалась при комнатной температуре в течение 2 часов. Смесь разлагалась водой, добавлялась уксусная кислота /200 мл/, и смесь перемешивалась при комнатной температуре в течение 30 минут. Смесь подщелачивалась карбонатом калия и выпаривалась. Остаток брался в воду и экстрагировался дихлорметаном. Органический слой сушился (сульфатом магния), отфильтровывался и выпаривался. Остаток кристаллизовался из ацетонитрила, давая 46 г /84%/ (+)--(1Н-имидазол-2-ил)-1-метил--(1-метил-1Н-пиррол-3-ил)-4-пиперидинметанола; т. пл. 171,4^oC (промежут. соед. 7).

Аналогичным образом получались: ()--3-фуранил--1Н-имидазол-2-ил-1-метил-4- пиперидинметанол; т. пл. 189,7^oC (промежуточное соед. 8); ()--1Н-имидазол-2-ил-1-метил--3-тиенил-4- пиперидинметанол; т. пл. 173,4^oC (промежуточное соед. 9); ()--1Н-имидазол-2-ил-1-метил--фенил-4- пиперидинметанол; т. пл. 219,4^oC (промежуточное соединение 10); и ()--1Н-имидазол-2-ил--(1-метил-1Н-пиррол-3-ил)-1- (фенилметил)-4-пиперидинметанол (промежуточное соед. 28).

Пример 4 Трифторуксусная кислота /700 мл/ перемешивалась при комнатной температуре. Порциями добавлялось промежуточное соединение /7/ /0,157 моль/, смесь доводилась до кипения, и смесь перемешивалась и нагревалась в условиях дефлегмации в течение 30 минут. Смесь охлаждалась, частично выпаривалась (3/4), выливалась в смесь лед/вода/карбонат калия и экстрагировалась дихлорметаном. Органический слой сушился (сульфатом магния), отфильтровывался и выпаривался. Остаток очищался с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (элюент: смесь метиленхлорид/(метанол:аммиак) 95/5). Чистые фракции собирались и выпаривались. Остаток кристаллизовывался дважды из ацетонитрила, давая 23 г /57%/ 4-[1H-имидазол-2-ил-(1-метил-1H-пиррол-3-ил)-метилен]-1- метилпиперидина; т. пл. 154,8^oC (промежуточное 11).

Аналогичным образом получались: 4-[3-фуранил(1Н-имидазол-2-ил)метилен] -1-метилпиперидин, т. пл. 147,2^oC (промежуточное соединение 12); 4-[1Н-имидазол-2-ил-(3-тиенил)метилен] -1-метилпиперидин; т. пл. 174,8^oC (промежуточное соединение 13); 4-[1Н-имидазол-2-илфенилметилен)-1-метилпиперидин; т. пл. 203,9^oC (промежуточное соединение 14); и 4-[1H-имидазол-2-ил(1-метил-1H-пиррол-3-ил)метилен]-1- (фенилметил)пиперидин; т. пл. 188,2^oC (промежуточное соединение 29).

Пример 5 Смесь гидрида натрия 60% /0,045 моль/ в N,N-диметилформамиде /300 мл/ перемешивалась при комнатной температуре в атмосфере азота. Добавлялось по каплям промежуточное соединение /II/ /0.03 моля/, растворенное в N,N-диметилформамиде, и смесь перемешивалась при комнатной температуре в течение 1 часа. При охлаждении по каплям добавлялся метилхлорацетат /0,045 моль/, растворенный в N,N-диметилформамиде, и смесь перемешивалась при комнатной температуре в течение 30 минут. Смесь выливалась в раствор бикарбоната натрия и экстрагировалась дихлорметаном. Органический слой сушился (сульфатом магния), отфильтровывался и выпаривался. Остаток очищался на стеклянном фильтре с помощью силикагеля (элюент: метиленхлорид: (смесь метанол/аммиак) 96:4). Чистые фракции собирались и выпаривались, давая 7,9 г /80%/ продукта. Образец /1,5 г/ превращался в соль (Е)-бутендиовой кислоты (2:3) в этаноле, давая, 1,51 г (Е)-2-бутендиоата 2-[(1-мeтил-4- пиперидинилиден) (1-метил-1H-пиррол-3-ил)метил]-1H-имидазол-1- ацетата (2:3), т. пл. 159,1^oC (промежуточное соединение 15).

Аналогичным образом получались: метил 2-[3-фуранил(1-метил-4-пиперидинилиден)метил]-1Н- имидазол-1-ацетат (промежуточное соединение 16); метил 2-[(1-метил-4-пиперидинилиден)-3-тиенилметил]-1Н- имидазол-1-ацетат (промежуточное соединение 17); метил 2-[(1-метил-4-пиперидинилиден)фенилметил]-1Н-имидазол-1-ацетат; т. пл. 105,7^oC (промежуточное соединение 18); и метил 2-[(1-мeтил-1H-пиppoл-3-ил) [1-(фенилметил)-4- пиперидинилиден] метил]-1Н-имидазол-1-ацетат (промежуточное соединение 24).

Пример 6 Смесь соединения /I/ /0,011 моль/ и N,N-диэтилэтанамина /0,033 моль/ в метилбензоле (100 мл) перемешивалась и нагревалась с обратным холодильником. При нагревании с обратным холодильником по каплям добавлялся этилхлорформиат /0,055 моль/, и смесь перемешивалась и нагревалась в условиях дефлегмации в течение 1 часа. Смесь охлаждалась, выливалась в смесь воды и карбоната калия и разделялась. Водный слой экстрагировался дихлорметаном. Объединенные органические слои сушились (сульфатом магния), отфильтровывались и выпаривались. Реакция начиналась снова с остатком, теми же количествами этилхлорформиата, N,N-диэтилэтанамина и метилбензола с использованием той же процедуры. Остаток очищался на стеклянном фильтре на силикагеле (элюент: смесь метиленхлорид/этанол 97:3). Чистые фракции собирались и выпаривались, давая 4,5 г /95%/ этил 4-/6-[(этоксикарбонил) окси] -10Н-имидазол[1,2-а] тиено[3,2-d] -азепин-10-илиден] -1-пиперидинкарбоксилата (промежуточное соединение 19).

Аналогичным образом получались: этил 4-[6-[(этоксикарбонил)окси] -11Н-имидазо/2,1- b/[3]бензазепин-11-илиден] -1-пиперидинкарбоксилат; т. пл. 149,9^oC (промежут. 20); и этил 4-[6-[(этоксикарбонил)окси]-7,10-дигидро-7- метилимидазо[1,2-а]-пирроло[3,2-d] азепин-10-илиден] -1- пиперидинкарбоксилат; т. пл. 128,9^oC (промежуточное соединение 23).

Пример 7 а) N,N-диметилформамид /200 мл/ перемешивался при комнатной температуре в атмосфере азота, и порциями добавлялась дисперсия гидрида натрия 50% в минеральном масле /0,113 моль/. Порциями добавлялся 2-фенилметил-1Н-имидазол /0,075 моль/, и смесь перемешивалась в течение 1 часа при комнатной температуре. Добавлялся по каплям этилхлорацетат /0,113 моль/, растворенный в N, N-диметилформамиде, и смесь перемешивалась при комнатной температуре в течение 30 минут. Смесь выливалась в раствор бикарбоната натрия и экстрагировалась дихлорметаном. Органический слой сушился (сульфатом магния), отфильтровывался и выпаривался. Остаток очищался на стеклянном фильтре на силикагеле (элюент:метиленхлорид/метанол 95:5). Чистые фракции собирались и выпаривались, давая 16 г /93%/ продукта. Образец /1 г/ кристаллизовался из 2,2'-оксибиспропан/ацетонитрила, давая 0,58 г метил-2-(фенилметил)-1Н-имидазол-1-ацетата; т. пл. 70,8^oC (промежуточное соединение 21). Смесь промежуточного вещества /21/ /0,017 моль/ в трифторметансульфокислоте /25 мл/ перемешивалась при 140^oC на протяжении ночи. Смесь охлаждалась, выливалась в смесь раствора карбоната калия и ледяной воды и экстрагировалась смесью дихлорметана и этанола. Органический слой сушился (сульфатом магния), отфильтровывался и выпаривался, давая 1,5 г /45%/ продукта. Данная фракция превращалась в соль (Е)-2-бутендиовой кислоты (2:1) в этаноле и перекристаллизовывалась из этанола, давая 1,76 г /40,4%/ (Е)-2-бутендиоата 11Н-имидазо[2,1-b] [3]бензазепин-6- (5Н)-он (2:1); т. пл. 166,3^oC (промежуточное соединение 22).

В. Получение конечных соединений Пример 8 а) Смесь промежуточного соединения /17/ /0,03 моль/ в трифторметансульфоновой кислоте /75 мл/ перемешивалась при 105^oC в течение 6 часов. Смесь охлаждалась, выливалась в смесь лед/раствор карбоната калия и экстрагировалась дихлорметаном. Органический слой сушился (сульфатом магния), отфильтровывался и выпаривался. Остаток очищался на стеклянном фильтре на силикагеле (элюент: метиленхлорид (метанол/аммиак) 95/5). Чистые фракции собирались и выпаривались. Остаток перемешивался в смеси метиленхлорид/вода/карбонат бария. Осадок отфильтровывался; фильтрат отделялся. Водный слой экстрагировался дихлорметаном. Объе