Фенилэтил- и фенилпропиламиновые соединения, способ их получения и фармацевтический препарат

Фенилэтил- и фенилпропиламиновые соединения, способ их получения и фармацевтический препарат

Реферат

 

Описываются новые соединения формулы I, которые будут полезными при лечении психитрических нарушений, например шизофрении и других психозов, патологического страха, депрессии и маниакально-депрессивных психозов, в которой Z представляет собой насыщенную или ненасыщенную цепь с 3-6 атомами углерода, m является числом 2 или 3, R₁ представляет собой атом водорода или С₁-C₄-алкил нормального или разветвленного строения, R₂, R₃ и R₁₃ находятся в орто-, мета- или параположении фенильного кольца, являются одинаковыми или разными и выбраны из следующих групп: Н, ОН, OR₁₄, галогена, CO₂R₉, СN, СF₃, NO₂, СОСH₃, OSO₂CF₃, OSO₂СН₃, CONR₁₀R₁₁, OCOR₁₂, где R₉, R₁₂ и R₁₄ представляют собой C₁-C₄-алкил нормального или разветвленного строения, R₁₀ и R₁₁, одинаковые или разные, представляют собой водород или C₁-C₆-алкил нормального или разветвленного строения, в которой R представляет собой группу формулы Ia, в которой R₄ и R₅ являются одинаковыми или разными, и когда они разные, то представляют собой атом водорода, С₁-C₅-алкил нормального или разветвленного строения или замещенный или незамещенный циклоалкил, и когда они одинаковые, то представляют собой С₁-C₅-алкил нормального или разветвленного строения или R₄ и R₅ вместе образуют группу где n₁ является числом 3-7, или формулы II, в которой R₆ представляет собой атом водорода или C₁-C₆-алкил нормального или разветвленного строения, R₇ представляет собой замещенный или незамещенный циклоалкил или R₆ и R₇ вместе образуют группу , где n₂ является числом 3-6, или формулы III, в которой W представляет собой необязательно замещенное карбоциклическое кольцо (или кольца) или необязательно замещенную метиленовую группу, и R₈ представляет собой C₁-C₅-алкил нормального или разветвленного строения или фенил, n₃ является числом 0-2, или формулы IV, в которой W представляет собой необязательно замещенное карбоциклическое кольцо (кольца) или необязательно замещенную метиленовую группу и n₄ является числом 1 или 2, в рацемической или оптически активной форме, или их фармацевтически приемлемые соли. Описывается также способ получения вышеуказанных соединений и фармацевтический препарат на основе соединений формулы I для лечения психитрических нарушений. 3 с. и 9 з.п.ф-лы, 1 табл.

Настоящее изобретение относится к новым фенилэтиламинам и фенилпропиламинам и способам их получения, фармацевтическим препаратам, содержащим эти фенилэтиламины и фенилпропиламины, и применению этих соединений в терапии.

Целью настоящего изобретения являются новые соединения, которые будут полезными при лечении психиатрических нарушений, например шизофрении и других психозов, патологического страха, депрессии и маниакально-депрессивных психозов.

Предшествующие успехи в данной области В заявке на патент Франции M7 430 описываются соединения формулы в которой X представляет собой атом водорода или хлора. Эти соединения обладают нейроседативным и спазмолитическим действием.

Из патента США 4833138 известны соединения формулы В соответствии с этим патентом каждый из R¹ и R² представляет собой одну или несколько групп, независимо выбранных из водорода, гидроксиалкила, галоидалкила, ацила, циклоалкила, циклоалкилалкила, галоидалкилсульфонила, алкилкарбонила, галогена, алкилтиогруппы, фенилалкила, фенилалкилтиогруппы, циано-, нитро-, амино-, алкиламино-, сульфогруппы, алкиламиносульфонила, амидо-, алкиламидо-, гидроксиаминогруппы, гидроксиминоалкила, карбоксигруппы, карбоксиалкила, карбоксиалкенила, тиазолила, метилтиазолила, алкоксикарбониламино-, алкиламиносульфониламиногруппы, аминокарбонилиминоалкила, галоидалкилкарбонила, морфолиналкилкарбонила, аминотиазолила, морфолинотиокарбнилалкила, диоксициклоалкилалкила, циклопропилкарбонила, тетразолилалкила, иминоалкила и гидроксиминоалкила; каждый из R³ до R⁶ независимо выбран из водорода, алкила, алкоксигруппы, алкенила, гидроксиалкила, алкиламиноалкилкарбонила, алкоксиалкила, глицила, аминоалкила, алкиламинотиоалкила, аминоалкилкарбонилокси-, цианогруппы, фенилалкила, фенилалкилоксиалкила, циклоалкила, галоидалкила, морфолиналкилалкила, пиперазинилалкила, азепинилалкила, фенилалкиламиноалкиламидо-группы, алкиламинокарбонилоксиалкила, пиперидинилалкила и пиперидинилалкиламиноалкилкарбонила, X выбран из серы, сульфинила и сульфонила, m является числом 0 или 1 и n является числом от 1 до 5.

Эти соединения эффективны для предупреждения нейродегенеративных последствий, связанных с состояниями гипоксии или ишемии.

Кроме того, из патента Франции M7 644 известны соединения формулы в которой R представляет собой группу и R^I и R^II представляет собой низший алкил, предпочтительно метил, или вместе образуют между двумя атомами азота вторую связь в виде группы -CH₂-CH₂-. Эти соединения обладают спазмолитическим действием.

В Journal of Medical Chem., 1989, 32.1921-1926, Glennon с соавторами описали некоторые соединения формулы в которой X представляет собой водород или метоксигруппы, n является числом 2 или 3, R¹ представляет собой метил или водород и R является метилом или N-[4-(2-фталимидо)бутилом]. Эти соединения обладают некоторым средством к 5-HT_IA-рецептору (5-HT обозначает 5-гидрокситриатамин).

В Bull. Chem. Soc.Fr. 1975, (3-4, Pt.2), 846-9 описаны некоторые соединения формулы Эти соединения применяют в качестве промежуточных продуктов для получения 8,13-диазастероидов.

В Khim. Geterotsiki. Soedin, 1986, (4), 514-17 (CA100 (15): 119843 Z) описаны некоторые соединения формулы Эти соединения применяют в качестве исходных соединений для синтеза 1-аралкил-4-ацил-2-пиперазинов.

Описание изобретения В соответствии с настоящим изобретением было найдено, что новые соединения общей формулы I или фармацевтически пригодные соли их, у которых Z представляет собой насыщенную или ненасыщенную углеводородную цепь с 3-6 атомами углерода, m является числом 2 или 3, R₁ представляет собой атом водорода или C_1-4-алкил нормального или разветвленного строения, R₂, R₃ и R₁₃, находящиеся в орто-, мета- или параположении ядра (кольца)фенила, являются одинаковыми или разными и выбраны из следующих групп: H, OH, OR₁₄, галогена, CO₂R₉, CN, CF₃, NO₂, NH₂, COCH₃, OSO₂CF₃, OSO₂CH₃, CONR₁₀R₁₁, OCOR₁₂, где R₉, R₁₂ и R₁₄ представляет собой C_1-4-алкил нормального или разветвленного строения, R₁₀ и R₁₁, одинаковые или разные, представляют собой водород или C_1-6-алкил нормального или разветвленного строения R представляет собой группу формулы 1) в которой R₄ и R₅ могут быть одинаковыми или разными, когда они разные, то представляют собой атом водорода, C_1-5-алкил, нормального или разветвленного строения или замещенный или незамещенный циклоалкил, когда они одинаковые, то представляют собой C_1-5-алкил нормального или разветвленного строения или R₄ и R₅ вместе образуют группу где n₁ является числом 3-7, или 2) в которой R₆ представляет собой атом водорода или C_1-6-алкил нормального или разветвленного строения и R₇ представляет собой замещенный или незамещенный циклоалкил или R₆ и R₇ вместе образуют группу где n₂ являются числом 3-6, или 3) в которой W представляет собой (не обязательно) замещенное карбоциклическое кольцо (кольца) или необязательно замещенную метиленовую группу и R₈ представляет собой C_1-5-алкил нормального или разветвленного строения или фенил, n₃ является числом 0-2, или 4) в которой W представляет собой необязательно замещенное карбоциклическое ядро (или ядра) кольцо (или кольца) или необязательно замещенную метиленовую группу и n₄ является числом 1 или 2, в рацемической или оптически активной форме обладают сродством к D₃-рецепторам (D обозначает допамин). Некоторые соединения обладают также сродством к 5-HT_1A- и D₂-рецепторам. Эти действия делают возможным применение указанных выше соединений для лечения психических нарушений, например психоза, шизофрении и депрессии.

R₂, R₃ и R₁₃ в указанных выше определениях предпочтительно являются водородом, метоксигруппой, этоксигруппой, галогеном, CN, CONR₁₀R₁₁ , CF₃, нитрогруппой или аминогруппой; R₁₀ и R₁₁ предпочтительно представляют собой водород, метил или этил.

Галоген в указанном выше определении предпочтительно является фтором, хлором или бромом.

Z в указанном выше определении, когда углеводородная цепь насыщена, предпочтительно содержит 3 - 6 атомов углерода, когда углеводородная цепь ненасыщена, содержит 4 - 6 атомов углерода.

R₄ и R₅ в указанном выше определении предпочтительно одинаковые и представляют собой C_1-4-алкил нормального или разветвленного строения или R₄ и R₅ вместе образуют группу где n₁ предпочтительно является числом 4 - 6. R₆ в указанном выше определении предпочтительно представляет собой атом водорода или C_1-3-алкил.

Карбоциклическое кольцо(кольца) в указанном выше определении предпочтительно является моно-, би- или трициклическим ядром (или ядрами), имеющими 5-10 атомов углерода, например циклопентилом, циклогексилом или циклогептилом.

Заместителями карбоциклического ядра (или ядер) в указанном выше определении предпочтительно являются атом водорода или C_1-4-алкил (или алкилы) нормального или разветвленного строения.

Циклоалкил в указанном выше определении предпочтительно является C_3-12-моно, би-, или полициклическим ядром (или ядрами), например адамантилом, циклогептилом, циклогексилом, циклопентилом, бициклооктилом, бициклогептилом, бициклононилом, бициклогентенилом, бициклооктенилом, бициклононенилом.

Заместители у метиленовой группы указанного выше определения предпочтительно являются атомом водорода или C_1-4-алкиллом (или алкилами).

Наиболее предпочтительны следующие соединения: Оксалат 8-(4-{ [2-(4-амино-3-трифторметилфенил)этил]метиламино}бутил)-8-азаспиро[4,5] декан-7,9-диона (4-{ [2-(3,4-Диметоксифенил)этил] пропиламино}бутил)амид циклогексанкарбоновой кислоты Оксалат (4-{[2-(5-бром-2-метоксифенил)этил] пропиламино}бутил)амида циклогексанкарбоновой кислоты Гидрохлорид (6-{[2-(4-амино-3-трифторметилфенил)этил]метиламино} гексил)амида бицикло [2.2.2] октан-1-карбоновой кислоты (4-{Изопропил-[2-(2-метоксифенил)амино}бутил)амид бицикло [2.2.2]октан-1-карбоновой кислоты Оксалат (4-{[2-(2-метоксифенил)этил] пропиламино}бутил)амид адамантан-1-карбоновой кислоты Оксалат (4-{[2-(2-хлор-2-метоксифенил)этил] пропиламино}бутил)амида циклогексанкарбоновой кислоты Оксалат (4-{[2-(2,4-диметоксифенил)этил] пропиламино}бутил)амида адамантан-1-карбоновой кислоты Получение Соединения общей формулы I в которой R, R₁, R₂, R₃, R₁₃, Z и m имеют указанные выше значения, получают одним из следующих альтернативных способов: А. Реакцией соединения общей формулы II R - Z - X (II) в которой R и Z имеют указанные выше значения и X представляет собой подходящую удаляемую группу, например галоген, арилсульфонатную или алкилсульфонатную группу, или X представляет собой группу где Y является водородом, гидроксигруппой, галогеном или алкоксигруппой, с соединением общей формулы III в которой R₁, R₂, R₃, R₁₃ и m имеют указанные выше значения, в подходящем растворителе, например спирте ДМФ, ацетонитриле или ДМСО (диметилсульфоне), в присутствии основания, например триэтиламина, едкого натра или карбоната калия, и каталитического количества галогенида натрия или калия, например KI, при комнатной или более высокой температуре в течение продолжительного периода времени или в присутствии подходящего восстановителя, например цианоборогидрида натрия или алюмогидрида лития. Реакцию проводят прямым или постадийным образом.

B. Реакцией соединения общей формулы IV в которой R, Z и R₁ имеют указанные выше значения, с соединением общей формулы V в которой X, m, R₂, R₃ и R₁₃ имеют указанные выше значения, в подходящем растворителе, например спирте, ДМФ, ацетонитриле или ДМСО, в присутствии основания, например триэтиламина, едкого натра или карбоната калия, и каталитического количества галогенида натрия или калия, например KI, при комнатной или более высокой температуре в течение продолжительного периода времени или в присутствии подходящего восстановителя, например цианоборогидрида натрия или алюмогидрида лития. Реакцию проводят прямым или постадийным образом.

C. Реакцией соединения общей формулы VI в которой R, Z, m, R₂, R₃ и R₁₃ имеют указанные выше значения, с соединением общей формулы VII R₁X, (VII) в которой R₁ и X имеют указанные выше значения, в подходящем растворителе, например спирте, ДМФ, ацетонитриле или ДМСО, в присутствии основания, например триэтиламина, едкого натра или карбоната калия, и каталитического количества галогенида натрия или калия, например KI, при комнатной или более высокой температуре в течение продолжительного периода времени или в присутствии подходящего восстановителя, например цианоборогидрида натрия или алюмогидрида лития. Реакцию проводят прямым или постадийным образом.

D. Реакцией соединения общей формулы VIII в которой R₇ имеет указанные выше значения и T представляет собой группу подходящего производного кислоты, например галогенидную, эфирную или другую активирующую кислоту группу, или соединения общей формулы IX в которой W, n₃ и n₄ имеют указанные выше значения, с соединением общей формулы X в которой Z, R₁, R₂, R₃, R₁₃ и m имеют указанные выше значения, в подходящем растворителе, например дихлорметане, хлороформе, толуоле, уксусной кислоте или тетрагидрофуране при температуре около комнатной или повышенной температуре в течение продолжительного периода времени.

E. Превращением соединений общей формулы XI в которой R, R₁, R₂, R₃, R₁₃ и m имеют указанные выше значения и Z¹ представляет собой ненасыщенную углеводородную цепь с 3-6 атомами углерода, в соединение общей формулы I в которой R, R₁, R₂, R₃, R₁₃, Z и m имеют указанные выше значения, реакцией с подходящим восстановителем, например водородом, гидридами, боранами, натрием в NH₃ или цинком, в присутствии подходящего каталитического агента, например палладия, платины, солей никеля, солей свинца, солей или меди (I), в подходящем растворителе, например этаноле, ТГФ, толуоле, НМРТ (триамиде гексаметилфосфорной кислоты), при комнатной или повышенной температуре в течение продолжительного периода времени.

F. Превращение соединения общей формулы XII в которой R, R₁, Z и m имеют указанные выше значения и R₂¹, R₃¹ и R₁₃¹ представляют собой заместители, которые можно модифицировать подходящими реакциями, например восстановлением, гидрированием, гидролизом, деметилированием, нитрованием этерификацией, галоилированием, ацетилированием, карбонилированием (введение C= O) или дегидратацией или другой пригодной реакцией, в соединение формулы I в которой R, R₁, R₂, R₃, R₁₃, Z и m имеют указанные выше значения.

G. Реакцией соединения общей формулы XIII в которой R₆ и R₇ имеют указанные выше значения и M представляет собой подходящий щелочной металл, например натрий или калий, или соединения общей формулы XIV в которой W, n₃, n₄ и M имеют указанные выше значения, с соединением общей формулы XV в которой X, Z, R₁, R₂, R₃, R₁₃ и m имеют указанные выше значения, в подходящем растворителе, например ДМФ, ацетонитриле и ДМСО, в присутствии основания, например триэтиламина, едкого натра или карбоната калия, при комнатной или более высокой температуре в течение продолжительного периода времени.

H. Реакцией соединения общей формулы XVI R-(CH₂)_pC CH XVI в которой R имеет указанные выше значения и p является числом 1 - 3, с параформальдегидом и соединением общей формулы XVII в которой R₁, R₂, R₃, R₁₃ имеют указанные выше значения, в подходящем растворителе, например диоксане, ацетоне или этаноле, в присутствии подходящего катализатора, например ацетата меди, при комнатной или повышенной температуре в течение продолжительного периода времени.

Фармацевтические препараты Соответственно настоящему изобретению соединения формулы I обычно следует вводить перорально, ректально или инъекцией в форме фармацевтических препаратов, содержащих активный компонент в виде свободного основания или его фармацевтически пригодной нетоксичной соли кислотой, например гидрохлорида, гидробромида, лактата, ацетата, фосфата, сульфата, сульфамата, цитрата, тартрата, оксалата и подобной соли, в сочетании с фармацевтически пригодной дозирующей формой. Дозирующая форма может быть твердой, полутвердой или жидкой. Обычно активное вещество содержится в препарате в количестве между 0,1 и 99 масс.% препарата, более конкретно между 0,5 и 20 масс.% препарата, предназначенного для инъекции, и между 0,2 и 50 масс.% препарата, пригодного для перорального введения.

Для получения фармацевтических препаратов, содержащих соединение формулы I, в виде унифицированной дозы для перорального применения отобранное соединение можно смешивать с твердым наполнителем, например лактозой, сахарозой, сорбитом, маннитом, крахмалами, например картофельным крахмалом, кукурузным крахмалом или амилопектином, производными целлюлозы, связующим, например желатином или поливинилпирромидоном, и смазывающим веществом, например стеаратом магния, стеаратом кальция, полиэтиленгликолем, восками, парафином и подобными компонентами, и затем прессовать в таблетки. Если нужно получить таблетки с оболочкой, сердцевины, полученные, как описано выше, можно покрыть концентрированным раствором сахара, который может содержать, например гуммиарабик, желатин, тальк, диоксид титана и подобные вещества. Альтернативно, таблетки можно покрыть хорошо известным в этой области полимером, растворенным в легко летучем органическом растворителе или смеси органических растворителей, или в воде. В эти оболочки можно добавить красители для легкого распознавания таблеток, содержащих различные активные вещества или различные количества активных веществ.

Для получения мягких желатиновых капсул активное вещество можно смешать, например с растительным маслом или полиэтиленгликолем. Твердые желатиновые капсулы могут содержать гранулы активного вещества вместе с указанными выше наполнителями для таблеток, например сахарозой, сорбитом, маннитом, крахмалом (например, картофельным крахмалом, кукурузным крахмалом или амилопектином), производными целлюлозы или желатином. Твердые желатиновые капсулы можно заполнять также жидкими или полутвердыми фармацевтическими препаратами.

Препараты в форме унифицированных доз для ректального применения могут быть растворами или суспензиями или могут быть суппозиториями, содержащими активное вещество в смеси с нейтральной жировой основой, или желатиновыми ректальными капсулами, содержащими активное вещество в смеси с растительным маслом или парафиновым маслом.

Жидкие препараты для перорального применения могут быть в форме сиропов или суспензий, например растворов, содержащих от около 0,2 до около 20 масс. % активного вещества, описанного в патенте. Остальное количество жидких препаратов составляет сахар и смесь этанола, воды, глицерина и пропиленгликоля. Иногда такие жидкие препараты могут содержать красящие средства, корригента, сахарин и карбоксиметилцеллюлозу в качестве загустителя или другие наполнителя, известные в фармации.

Растворы для парентерального применения можно получить в виде водного раствора растворимого в воде фармацевтически пригодной соли активного вещества, предпочтительно с концентрацией от около 0,5 до около 10 масс.%. Эти растворы могут содержать стабилизаторы и/или буферы, они могут быть в ампулах, содержащих различные унифицированные дозы.

Для терапии людей пригодны ежедневные дозы соединений изобретения 5-500 мг при пероральном введении и до 100 мг при парентеральном введении.

Примеры Пример 1 (Способ A) Оксалат 8-(4-{[2-(4-амино-3-трифторметилфенил)этил]метиламино} бутил)-8-азаспиро[4,5]декан-7,9-диона Смесь N-метил-4-амино-3-трифторметилфенетиламина (520 мг, 2,38 ммоля), N-(4-бромбутил)-8-азаспиро 4,5 декан-7,9-диона (702 мг, 2,6 ммоля) карбоната калия (359 мг, 2,6 ммоля) и йодида калия (каталитическое количество) нагревали в ДМФ (25 мл) при 90^oC в течение 3 час. Растворитель удаляли в вакууме и остаток переносили в диэтиловый эфир и воду. Органическую фазу отделяли, сушили и растворитель удаляли, получая 1,11 г масла, которое очищали хроматографией в метаноле, получая 460 мг (1,1 ммоля) чистого основания. Его растворяли в диизопропиловом эфире и обрабатывали 130 мг дигидрата щавелевой кислоты и осадок перекристаллизовывали из смеси диизопропиловый эфир/этанол, получая 362 мг (0,7 ммоля) титульного соединения.

Т.пл. 83-86^oC.

Аналогичным образом были получены следующие соединения (примеры 2-34).

Пример 2 1-(3-{ [2-(4-Амино-3-трифторметилфенил)этил] пропиламино}- пропил)-3-фенилпирролидин-2,5-дион ¹H ЯМР-спектр (CDCl₃) 7,36 - 7,10 (m, 7H), 6,66 (d, 1H), 4,00 (m, 1H), 3,60 (t, 2H), 3,13 (dd, 1H), 2,80 (dd, 1H), 2,60 (s, 4H), 2,50 (t, 2H), 2,43 (t, 2H), 1,75 (q, 2H), 1,59 (q, 2H), 0,87 (t, 3H).

Пример 3 Оксалат 8-(6-{ изопропил-[2-(2-метоксифенил)этил] амино} гексил-8-азаспиро[4,5]декан-7,9-диона Т.пл. 117-119^oC.

Пример 4 8-(4-{Пропил-[3-(2-метоксифенил)пропил]амино}бутил-8- азаспиро[4,5]декан-7,9-дион ¹H ЯМР-спектр (CDCl₃) 7,14 (m, 7H), 6,84 (m, 2H), 3,82 (s, 3H), 3,75 (t, 2H), 2,58 (s, 4H), 2,40 (m, 12H), 1,70 (m, 4H), 1,45 (m, 8H), 0,82 (t, 3H).

Пример 5 (4-{ [2-(2,4-Диметоксифенил)этил] пропиламино}бутил)амид циклогексанкарбоновой кислоты ¹H ЯМР-спектр (CDCl₃) 6,79 (d, 1H), 6,72 (m, 2H), 6,15 (bs, 1H), 3,86 (s + s, 3 + 3 H), 3,22 (q, 2H), 2,67 (bs, 4H), 2,46 (m, 4H), 2,03 (m, 1H), 1,75 (m, 5H), 1,43 (m, 8H), 1,23 (m, 3H), 0,89 (t, 3H).

Пример 6 Оксалат (4-{[2-(5-бром-2-метоксифенил)этил]пропиламино}бутил) амида циклогексанкарбоновой кислоты Т.пл. 104-106^oC.

Пример 7 Оксалат (4-{ [2-(5-метокси-2-нитрофенил)этил] пропиламино} бутил) амида адамантан 1-карбоновой кислоты (NCA 319) Т.пл. 144-148^oC.

Пример 8 Оксалат (4-{ [2-(3-хлор-2-метоксифенил)этил] пропиламино} бутил) амида 2,2,3,3-тетраметилциклопропанкарбоновой кислоты Т.пл. 107-113^oC.

Пример 9 Оксалат (4-{ [2-(4-хлор-2-метоксифенил)этил] пропиламино} бутил) амида адамантан-1-карбоновой кислоты Т.пл. 163-165^oC.

Пример 10 Оксалат (6-{ [2-(2-метоксифенил)этил] метиламино} гексил)амида 1-фенилциклопропанкарбоновой кислоты Т.пл. 60-64^oC Пример 11 Дигидрохлорид (4-{[2-(2-амино-3-трифторметилфенил)этил] изопропиламино} бутил)амида 1-фенилциклопропанкарбоновой кислоты Т.пл. 180-181^oC Пример 12 Гидрохлорид (4-{ [2-(4-амино-3-трифторметилфенил)этил] метиламино}гексил)амида бицикло 2.2.2 октан-1-карбоновой кислоты Т.пл. 54-58^oC Пример 13 Оксалат (4-{ [2-(2-метоксифенил)этил]метиламино}бутил)амида адамантан-1-карбоновой кислоты Т.пл. 78-82^oC Пример 14 Оксалат (4-{[2-(2,3-диметоксифенил)этил]пропиламино}бутил) амида циклогексанкарбоновой кислоты Т.пл. 99-101^oC.

Пример 15 Оксалат (4-{ [2-(2-бром-4-метоксифенил)этил] пропиламино} бутил)амида 2,2,3,3-тетраметилциклопропанкарбоновой кислоты Т.пл. 69-73^oC.

Пример 16 Оксалат (4-{[2-(2-хлор-4-метоксифенил)этил]пропиламино}бутил)амида циклогексанкарбоновой кислоты (NCA 541) Т.пл. 90-93^oC.

Пример 17 Оксалат (4-{ [2-(2,5-диметоксифенил)этил] пропиламино} бутил) амида 2,2,3,3-тетраметилциклогексанкарбоновой кислоты Т.пл. 138-141^oC.

Пример 18 Оксалат (4-{[2-(2,4-диметоксифенил)этил]пропиламино}бутил) амида адамантан-1-карбоновой кислоты Т.пл. 132-134^oC.

Пример 19 8-(4-{Изопропил-[2-(2-метоксифенил)этил]амино}бутил-8-азаспиро[4,5] декан-7,9-дион ¹H ЯМР-спектр (CDCl₃) 7,14 (m, 2H), 6,85 (m, 2H), 3,83 (s, 3H), 3,77 (m, 2H), 2,97 (m, 1H), 2,70 (m, 2H), 2,58 (m, 6H), 2,46 (m, 2H), 1,70 (m, 4H), 1,49 (m, 8H), 0,99 (d, 6H).

Пример 20 8-(6-{ [2-(3-Амино-4-хлорфенил)этил] пропиламино}гексил-8-азаспиро [4,5] декан-7,9-дион ¹H ЯМР-спектр (CDCl₃) 7,11 (d, 1H), 6,60 (d, 1H), 6,50 (dd, 1H), 4,02 (bs, 2H), 3,75 (t, 2H), 2,58 (s, 6H), 2,42 (m, 8H), 1,70 (m, 4H), 1,58 (m, 8H), 1,27 (m, 4H), 0,86 (t, 3H).

Пример 21 Оксалат (4-{[2-(3-метоксифенил)этил]пропиламино}бутил)амида адамантан-1-карбоновой кислоты Т.пл.131-135^oC.

Пример 22 1-(4-{Изопропил-[2-(2-метоксифенил)этил]амино}бутил)пергидроазепин-2-он ^IH ЯМР-спектр (CDCl₃) 7,15 (dd, 2H), 6,85 (dd, 2H), 3,82 (s, 3H), 3.30 (m, 4H), 2,98 (m, 1H), 2,70 (m, 4H), 2,50 (m, 4H), 1,68 (m, 6H), 1,46 (m, 4H), 0,98 (d, 6H).

Пример 23 Оксалат 5-{ [2-(4-нитрофенил)этил] пропиламино}пентиламида транс-4-пропилциклогексанкарбоновой кислоты Т.пл. 101-105^oC.

Пример 24 Оксалат 5-{ [2-(4-амино-3,5-дибромфенил)этил] пропиламино} -пентиламида транс 4-пропилциклогексанкарбоновой кислоты Т.пл. 131-135^oC.

Пример 25.

5-{ [2-(2-{ Хлор-4-нитрофенил)этил] пропиламино} пентиамид транс-4- пропилциклогексанкарбоновой кислоты Т.пл. 84-86^oC.

Пример 26 (4-{ [2-(3-Циано-4-нитрофенил)этил] пропиламино} бутил)амид циклогексанкарбоновой кислоты Т.пл. 48-52^oC.

Пример 27 N-(4-[2-(4-Амино-3-трифторметилфенил)этил] пропиламинобутил)амид циклогексанкарбоновой кислоты ¹H-ЯМР - спектр (CDCl₃) 7,24 (d, 1H), 7,14 (dd, 1H), 6,69 (d, 1H), 5,77 (broad, 1H), 3,26-3,20 (m, 2H), 2,70 (s, 4H), 2,58-2,50 (m, 4H), 2,07-1,99 (m, 1H), 1,86 - 1,21 (m, 16H), 0,90 (t, 3H).

Пример 28 N-(4-[2-(4-Амино-3-трифторметилфенил)этил] бутиламинобутил)амид циклогексанкарбоновой кислоты ¹H-ЯМР-спектр (CDCl₃) 7,24 (d, 1H), 7,12 (dd, 1H), 6,67 (d, 1H), 5,81 (broad, 1H), 3,26 - 3,20 (m, 2H), 2,61 (s, 4H), 2,45 (t, 4H), 2,07-1,99 (m, 1H), 1,86-1,21 (m, 18H), 0,91 (t, 3H).

Пример 29 Оксалат (4-{ N-изопропил-2-(2-метокси-5-бромфенил)этиламино} бутиламида адамантан-1-карбоновой кислоты Т.пл. 40-50^oC.

Пример 30 Гидрохлорид (4-{ N-изопропил-2-(2-метокси-5-фторфенил)этил-амино} бутил)амида адамантан-1-карбоновой кислоты ¹H-ЯМР-спектр (CDCl₃), 6,83 (m, 2H), 6,75 (dd, 1H), 5,60 (br, s, 1H), 3,78 (s, 3H), 3,20 (q, 2H), 2,95 (m, 1H), 2,65 (m, 2H), 2,57 (m, 2H), 2,42 (t, 2H), 2,04 (br, S, 3H), 1,84 (br, s, 6H), 1,71 (m, 6H), 1,43 (m, 4H), 0,97 (d, 6H).

Пример 31 (5-{ 2-(4-Метоксифенил)этил} аминопентил)амид адамантан-1-карбоновой кислоты Т.пл. 63-64,5^oC Пример 32 Гидрохлорид[3-{ N-пропил-2-(2-хлор-4-метоксифенил)-этиламино} пропил] - 2,3-дигидро-1H-изоиндол-1,3-диона Т.пл. 152-154,5^oC.

Пример 33 (3-{ N-Пропил-2-(2-хлор-4-метоксифенил)этиламино}пропил)амид адамантан-1-карбоновой кислоты ¹H-ЯМР-спектр (CDCl₃) 7,10 (d, 1H), 7,01 (br, s, 1H), 6,89 (d, 1H), 6,75 (dd, 1H), 3,76 (s, 3H), 3,32 (q, 2H), 2,81 (m, 2H), 2,68 (m, 2H), 2,60 (t, 2H), 2,50 (t, 2H), 2.01 (br,S, 3H), 1,83 (s, 6H), 1,69 (br, S, 6H), 1,65 (m, 2H), 1,53 (m, 2H), 0,90 (t, 3H).

Пример 34 (метод B) Диизопропиламид 6-{ изопропил-[2-(2-метоксифенил)этил]амино} гексановой кислоты В раствор 6-фталимидогексановой кислоты (7,83 г, 30 ммолей) в 100 мл толуола и 1 мл ДМФ добавляли хлористый тионил (7,2 мл, 160 молей) и смесь нагревали при 100^oC в течение 1 часа. После выпаривания смеси оставшийся хлоргидрид растворяли в 25 мл хлористого метилена и добавляли в диизопропиламин (7,0 г, 70 ммолей) в 100 мл хлористого метилена при 0-10^oC. Смесь перемешивали при комнатной температуре 2 часа, затем растворитель удалzли, остаток переносили в диэтиловый эфир и экстрагировали 2NHCl. Органический растворитель удаляли и остаток перекристаллизовывали из смеси диизопропиловый эфир/гексан (3:2). Выход диизопропиламида фталимидогексановой кислоты 70%. Т.пл.85-86^oC. Этот амид (1,03 г, 3 ммоля) и гидразингидрат (250 мг, 5,3 ммоля) нагревали в этаноле 6 час при 80^oC. Смесь охлаждали и фильтровали. Растворитель удаляли и остаток переносили в H₂O и этилацетат. Из органической фазы выделяли 440 мг (70%) диизопропиламида 6-аминогексановой кислоты. Реакцию этого соединения (440 мг, 2,0 ммоля) с ацетоном (240 мг, 6 ммолей) и цианоборгидридом натрия (226 мг, 3 ммоля) проводили в метаноле (для установления pH 5-6 применяли уксусную кислоту) при комнатной температуре в течение 5 час. Добавляли 2 мл 2 M HCl, растворитель и остаток растворяли в диэтиловом эфире после подщелачивания. Получили 400 мл (78%) диизопропиламида 6-изопропиламиногексановой кислоты. Этот вторичный амид (400 мг, 1,6 ммоля), 2-метоксифенетобромид (516 мг, 2,4 ммоля, получен из 2-метоксифенетилового спирта и PBr₃) и карбонат калия (330 мг, 2,4 ммоля) в 20 мл ДМФ нагревали в течение 20 час. Растворитель удаляли и остаток очищали флаш-хроматографией в ацетоне. Выход титульного соединения 180 мг (30%).

¹H-ЯМР (CDCl₃) 7,15 (m, 2H), 6,85 (m, 2H), 3,97 (m, 1H), 3,82 (s, 3H), 3,48 (broad, 1H), 3,00 (m, 1H), 2,73 (m, 2H), 2,60 (m, 2H), 2,46 (t, 2H), 2,28 (t, 2H), m, 2H), 1,50 (m, 2H), 1,38 (d, 6H), 1,35 (m, 2H), 1,20 (d, 6H), 1,00 (d, 6H).

Пример 35 (Способ B) 4-{[(2-Фенилэтил)-пропиламино]бутил}амид циклогексанкарбоновой кислоты Смесь 4-метансульфонатбутиламида циклогексанкарбоновой кислоты (1,38 г, 5 ммолей), пропиламина (3,0 г, 50 ммолей) и карбоната натрия (1,0 г, 10 ммолей) в ацетонитриле (30 мл) нагревали 2 часа при 80^oC. Растворитель удаляли и остаток переносили в диэтиловый эфир и воду. Органическую фазу экстрагировали 2М HCl, водную фазу делали щелочной и продукт растворяли в диэтиловом эфире. Получали 510 мг (2,1 ммоля) 4-пропиламинобутиламида циклогексанкарбоновой кислоты. Это соединение нагревали в ДМФ с 2-бромэтилбензолом (425 мг, 2,3 ммоля) и карбонатом калия (317 мг, 2,3 ммоля) при 80^oC в течение 3 час. Растворитель удаляли, остаток растворяли в диэтиловом эфире и H₂O, органическую фазу экстрагировали 2М HCl и кислую фазу превращали в щелочную и экстрагировали диэтиловым эфиром, получая 454 мг (63%) продукта, который очищали флэш-хроматографией (применяли смесь этилацетата/триэтиламин, 100:4).

¹H ЯМР-спектр (CDCl₃) 7,30 - 7,16 (m, 5H), 5,80 (br s, 1H), 3,22 (q, 2H), 2,70 (d, 4H), 2,47 (m, 4H), 2,03 (m, 1H), 1,75 (m, 5H), 1,42 (m, 8H), 1,23 (t, 3H), 0,88 (t, 3H).

Пример 36 (Способ C) Оксалат (5-{N-изопропил-2-(4-метоксифенил)этиламино}пентил) амида адамантан-1-карбоновой кислоты Пропаналь (416 л, 6,0 ммоля) и цианоборгидрид натрия (200 мг, 3,0 ммоля) добавляли в раствор (5-[2-(4-метоксифенил)этил] аминопентил)амида адамантан-1-карбоновой кислоты в метаноле (15 мл) и при помощи уксусной кислоты устанавливали рH раствора 5. После перемешивания 2 часа при комнатной температуре метанол удаляли, добавляли диэтиловый эфир и органический слой промывали 2М NH₃ и сушили. После выпаривания растворителя получали 630 мг (95%) масла. Добавлением щавелевой кислоты (166 мг, 1,3 ммоля) в раствор 580 мг (1,3 ммоля) основания в ацетоне (10 мл) с последующим добавлением диизопропилового эфира получали 569 мг (85%) белого твердого продукта после выпаривания всего растворителя и промывания гексаном.

¹H-ЯМР-спектр (основание, CDCl₃) 7,11 (d, 2H), 6,83 (d, 2H), 5,63 (br s, 1H), 3,78 (s, 3H), 3,21 (q, 2H), 2,65 (br s, 4H), 2,45 (q, 2H), 2,00 (br s, 3H), 1,84 (br s, 3H), 1,71 (m, 6H), 1,46 (m, 6H), 1,31 (m, 2H).

Пример 37 (Способ D) (4-{ Изопропил-[2-(2-метоксифенил)этил] амино}бутил)амид бицикло [2.2.2] октан-1-карбоновой кислоты Бицикло[2.2.2]октан-1-карбоновую кислоту (0,53 г, 3,4 ммоля) и хлористый тионил (1 мл, 13 ммоля), растворенных в 10 мл толуола, нагревали 3 часа при 80^oC. Растворитель частично удаляли и остаток по каплям прибавляли в раствор 4-изопропил-[2-(2-метоксифенил)этил] аминобутиламина (1,2 г, 4,5 ммоля) и триэтиламина (3 мл, 20 ммолей) в 10 мл хлористого метилена при 0^oC и перемешивали 1 час при комнатной температуре. Смесь выливали в колонку с силикагелем и элюировали смесью гексан/этилацетат/триэтиламин (16:4:1), получая 1,1 г (86%) масла.

¹H ЯМР-спектр (CDCl₃) 7,15 (dd, 2H), 6,84 (dd, 2H), 5,55 (bs, 1H), 3,81 (s, 3H), 3,18 (1m, 2H), 2,98 (m, 1H), 2,71 (m, 2H), 2,57 (m, 2H), 2,45 (t, 2H), 1,67 (m, 6H), 1,60 (m, 7H), 1,45 (m, 4H), 0,99 (d, 6H).

Аналогичным образом получали следующие соединения (пример 38): Пример 38 (4-{Изопропил-[2-(2-метоксифенил)этил]амино}бутил)амид адамантан-1-карбоновой кислоты ¹H ЯМР-спектр (CDCl₃) 7,20 - 7,11 (m, 2H), 6,89 - 6,83 (m, 2H), 5,6 (s, 1H), 3,82 (s, 3H), 3,24 - 3,21 (m, 2H), 2,99 (Sept, 1H), 2,75 - 2,72 (m, 2H), 2,60 - 2,55 (m, 2H), 2,48 - 2,43 (m, 2H), 2,06 - 2,03 (m, 3H), 1,85 - 1,84 (m, 6H), 1,71 - 1,69 (m, 6H), 1,48 - 1,45 (m, 4H), 1,00 (d, 6H).

Пример 38 (Способ E) (4-{ Изопропил-[2-(2-метоксифенил)этил]амино}бут-2-енил)амид адамантан-1-карбоновой кислоты Смесь (4-{изопропил-[2-(2-метоксифенил)этил]амино}бут-2-инил)амида адамантан-1-карбоновой кислоты (90 мг, 0,21 ммоля), гексагидрата хлорида никеля (60 мг, 00,25 ммоля), этилендиамина (0,15 мл, 0,25 ммоля) и борогидрида натрия (00,25 мл 1N раствор в этиловом спирте, 0,25 ммоля) в 5 мл этанола перемешивали при комнатной температуре в течение 10 час. Смесь фильтровали, растворитель удаляли и остаток растворяли в хлористом метилене и промывали водой. После выпаривания растворителя получали 71 мг масла.

¹H ЯМР-спектр (CDCl₃) 7,20 - 7,11 (m, 2H), 6,90 - 6,83 (m, 2H), 5,75 - 5,67 (m, 1H), 5,70 (s, 1H), 5,85 - 5,50 (m, 1H), 3,93 (dd, 1H), 3,82 (s, 3H), 3,21 (d, 1H), 3,03 (Sept, 1H), 2,77 - 2,72 (m, 1H), 2,63 - 2,57 (m, 2H), 2,06 - 2,01 (m, 3H), 1,84 - 1,83 (m, 6H), 1,72 - 1,69 (m, 6H), 1,03 (d, 6H).

Аналогичным образом получали следующие соединения (примеры 40-42): Пример 40 Оксалат N-(4-[2-(2,3-диметоксифенил)этил]пропиламино-цисбут-2- енил)амида циклогексанкарбоновой кислоты Т.пл. 113-115^oC.

Пример 41 N-Пропил-N-[2-(2,3-диметоксифенил)этил]-(4-фталимидо-цисбут-2- енил)амин ¹H ЯМР-спектр (CDCl₃) 7,86 - 7,83 (m, 2H), 7,72 - 7,69 (m, 2H), 6,97 (dd, 1H), 6,80 - 6,76 (m, 2H), 5,79 - 5,70 (m, 2H), 5,65 - 5,57 (m, 2H), 4,36 (d, 2H), 3,85 (s, 3H), 3,83 (S, 3H), 3,42 (d, 2H), 2,81 - 2,79 (m, 2H), 2,74 - 2,69 (m, 2H), 2,54 - 2,49 (m, 2H), 1,57 (Sixt, 2H), 0,90 (t, 3H).

Пример 42 Оксалат N-пропил-N-[2-(4-амино-3-трифторметилфенил)этил] - (4-фталимидо-цис-бут-2-енил)амина Т.пл. 136-138^oC.

Пример 43 (способ F) 8-(4-{ Изопропил-[2-(2-гидроксифенил)этил] амино}бутил)-8- азаспиро[4,5] декан-7,9-дион 8-(4-{ Изопропил-[2-(2-метоксифенил)этил] амино} бутил)-8- азаспиро[4,5] декан-7,9 дион (550 мг, 1,2 ммоля), растворенный в 10 мл хлористого метилена, охлаждали до -60^oC в атмосфере азота. В раствор добавляли трехбромистый бор (0,28 мл, 2,9 ммоля) в 3 мл хлористого метилена в течение 20 мин и смесь перемешивали при 10^oC в течение ночи, затем выливали в 5 мл охлажденного раствора бикарбоната натрия. Водную фазу обрабатывали 1 М аммиаком и экстрагировали хлористым метиленом. После выпаривания растворителя получали 410 мг масла.

¹H-ЯМР-спектр (CDCl₃) 8,05 (S, 1H), 7,09 (t, 1H), 6,96 (d, 1H), 6,84 (d, 1H), 6,72 (t, 1H), 3,77 (m, 2H), 3,12 (m, 1H), 2,77 (m, 2H), 2,70 (m, 2H), 2,56 (s, 4H), 2,52 (m, 2H), 1,69 (m, 4H), 1,51 (m, 8H), 1,00 (d, 6H).

Пример 44 (Способ F) 2-(2-{ [4-(7,9-Диоксо-8/-азаспиро[4,5] дец-8-ил)бутил] изопропиламино} этил)фениловый эфир трифторметансульфокислоты Раствор продукта примера 26 (224 мг, 0,56 ммоля) в хлористом метилене и триэтиламин (74 мг, 0,73 ммоля) охлаждали до -70^oC в атмосфере азота. В раствор добавляли по каплям в течение 10 мин ангидрид трифторуксусной кислоты (190 мг, 0,67 ммоля) и смесь нагревали до 0^oC и промывали 1 М аммиаком. Органическую фазу сушили (MgSO₄) и растворитель выпаривали, получая 200 мг масла.

¹H ЯМР-спектр (CDCl₃) 7,40 - 7,25 (m, 4H), 3,75 (t, 2H), 2,95 (m, 1H), 2,80 (m, 2H), 2,64 (m, 2H), 2,58 (s, 4H), 2,53 (m, 2H), 1,70 (m, 4H), 1,50 (m, 4H), 1,38 (m, 4H), 0,94 (d, 6H).

Пример 45 (Способ F) 2-(2-{ [4-(7,9-Диоксо-8-азаспиро[4,5]дец-8-ил)бутил] изопропиламино}этил)-N-метилбензамид В раствор продукта примера 44 (360 мг, 0,68 ммоля) в 8 мл диоксана добавляли раствор ацетата палладия (10 мг, 0,04 ммоля), 1,3-бис(дифенилфосфино)пропана (25 мг, 0,06 ммоля) и 4 мл метиламина в диоксане в атмосфере монооксида углерода. Смесь нагревали 16 час при 80^oC. Растворитель удаляли и остаток растворяли в этилацетате и промывали насыщенным раствором карбоната калия. Органическую фазу сушили и растворитель удаляли. Остаток очищали хроматографией, получая