Фенилсульфонамидные производные изоксазола и способ лечения

Фенилсульфонамидные производные изоксазола и способ лечения

Реферат

 

Изобретение относится к новым фенилсульфонамидным производным общей формулы I, где значения R¹, R², R³, R⁴, R⁵ описаны в п.1 формулы изобретения. Соединения формулы I обладают ценными свойствами, которые могут быть использованы при лечении, связанном с эндотелином нарушений у млекопитающих при гипертонии, ренальных, гломерулярных расстройствах, нарушений мезангиальных клеток, эндотоксемии или ишемии. 3 с. и 13 з.п. ф-лы, 1 табл.

Данная заявка является частичным продолжением заявки США N 08/021410, поданной 23 февраля 1993 года.

Данное изобретение относится к антагонистам эндотелина, полезным наряду с другими областями для лечения гипертензии.

Соединения формулы и их фармацевтически приемлемые соли являются антагонистами эндотелиновых рецепторов, полезными в качестве противогипертензивных агентов. На протяжении данного описания приведенные выше символы определяются следующим образом: Один из X и Y представляет азот, а другой - кислород; R¹, R² и R³ каждый независимо представляет собой (a) водород, за исключением того, что R¹ является иным, чем водород; (b) алкил, алкенил, алкинил, алкокси, циклоалкил, циклоалкилалкил, циклоалкилалкенил, циклоалкенилалкил, арил, арилокси, аралкил, или аралкокси, каждый из которых может быть замещен заместителем Z¹, Z² и Z³; (c) галоид; (d) гидроксил; (e) циано; (f) нитро; (g)-C(O)H или -C(O)R⁶; (h) - CO₂H или -CO₂R⁶; (i) - SH, -S(O)_nR⁶, -S(O)_m-OH, -S(O)_m-OR⁶, -O-S(O)_m-R⁶, -O-S(O)_mOH, или -O-S(O)_m-OR⁶; (j) -Z⁴-NR⁷R⁸; или (k) -Z⁴ -N(R¹¹)-Z⁵-NR⁹R¹⁰; R⁴ и R⁵ каждый независимо представляет собой: (a) водород; (b) алкил, алкенил, алкинил, алкокси, циклоалкил, циклоалкилалкил, циклоалкенил, циклоалкенилалкил, арил, арилокси, аралкил, или аралкокси, каждый из которых может быть замещен заместителем Z¹, Z² и Z³; (c) галоид; (d) гидроксил; (e) циано; (f) нитро; (g) -C(O)H или -C(O)R⁶; (h) -CO₂H или -CO₂R⁶; (i) -SH, -S(O)_nR⁶, -S(O)_m-OH, -S(O)_m-OR⁶, -O-S(O)_m-R⁶, -O-S(O)_mOH, или -O-S(O)_m -OR⁶; (j) -Z⁴-NR⁷R⁸; (k) -Z⁴-N(R¹¹)-Z⁵-NR⁹R¹⁰; или (l) R⁴ и R⁵ вместе представляют алкилен или алкенилен (любой из которых может быть замещен заместителями Z¹, Z² и Z³), завершающий 4 - 8-членное насыщенное или ненасыщенное или ароматическое кольцо вместе с атомами углерода, к которым они присоединены; R⁶ представляет алкил, алкенил, алкинил, алкокси, циклоалкил, циклоалкилалкил, циклоалкенил, циклоалкенилалкил, арил, или аралкил, любой из которых может быть замещен заместителями Z¹, Z² и Z³; R⁷ представляет собой: (a) водород; (b) алкил, алкенил, аклинил, алкокси, циклоалкил, циклоалкилалкил, циклоалкенил, циклоалкенилалкил, арил, или аралкил, любой из которых может быть замещен заместителем Z¹, Z² и Z³; (c) циано; (d) гидроксил; (e) -C(O)H или -C(O)R⁶; (f) -CO₂R⁶; (g) -SH, -S(O)_nR⁶, -S(O)_m-OH, -S(O)_m-OR⁶, -O-S(O)_m-R⁶, -O-S(O)_m-R⁶, -O-S(O)_mOH или -O-S(O)_m-OR⁶, за исключением случая, когда Z⁴ представляет -S(O)_n-; R⁸ представляет собой: (a) водород; (b) -C(O)H или -C(O)R⁶, за исключением случая, когда Z⁴ представляет -C(O)- и R⁷ представляет -C(O)H, -C(O)R⁶, или -CO₂R⁶; (c) алкил, алкенил, алкинил, алкокси, циклоалкил, циклоалкилалкил, циклоалкенил, циклоалкенилалкил, арил, или аралкил, любой из которых может быть замещен заместителями Z¹, Z² и Z³; или R⁷ и R⁸ вместе представляют алкилен или алкенилен (любой из которых может быть замещен заместителями Z¹, Z² и Z³), завершающий 3 - 8-членное насыщенное, ненасыщенное или ароматическое кольцо вместе с атомом азота, к которому они присоединены; R⁹ представляет собой: (a) водород; (b) гидроксил; (c) -C(O)H или -C(O)R⁶; (d) -CO₂R⁶; (e) -SH, -S(O)_nR⁶, -S(O)_m-OH, -S(O)_m-OR⁶, -O-S(O)_m-R⁶, -O-S(O)_mOH или -O-S(O)_m-OR⁶; (f) алкил, алкенил, алкинил, алкокси, циклоалкил, циклоалкилалкил, циклоалкенил, циклоалкенилалкил, арил, или аралкил, любой из которых может быть замещен заместителем Z¹, Z² и Z³; R¹⁰ представляет собой: (a) водород; (b) -C(O)H или -C(O)R⁶, за исключением случая, когда Z⁵ представляет -C(O)- и R⁹ представляет -C(O)H, -C(O)R⁶, или -CO₂R⁶; или (c) алкил, алкенил, алкинил, алкокси, циклоалкил, циклоалкилалкил, циклоалкенил, циклоалкенилалкил, арил, или аралкил, любой из которых может быть замещен заместителем Z¹, Z² и Z³; R¹¹ представляет собой: (a) водород; (b) гидроксил; (c) -C(O)H, -C(O)R⁶ или -CO₂R⁶; или (d) алкил, алкенил, алкинил, алкокси, циклоалкил, цилоалкилалкил, циклоалкенил, циаклоалкенилалкил, арил, или аралкил, любой из которых может быть замещен заместителями Z¹, Z² и Z³; или любые два из R⁹, R¹⁰ и R¹¹ вместе представляют алкилен или алкенилен (любой из которых может быть замещен заместителями Z¹, Z² и Z³), завершающий 3 - 8-членное, насыщенное, ненасыщенное или ароматическое кольцо вместе с атомами, к которым они присоединены; Z¹, Z² и Z³ каждый независимо представляет: (a) водород; (b) галоид; (c) гидрокси; (d) алкил; (e) алкенил; (f) аралкил; (g) алкокси; (h) арилокси; (i) аралкокси; (j) -SH, -S(O)_nZ⁶, -S(O)_m-OH, -S(O)_m-OZ⁶, -O-S(O)_m-Z⁶, -O-S(O)_mOH или -O-S(O)_m-OZ⁶; (l) оксо; (k) нитро; (m) циано; (n) -C(O)H или -C(O)Z⁶; (o) -CO₂H или -CO₂Z⁶; (p) -Z⁴NZ⁷Z⁸; (q) -Z⁴-N(Z¹¹)-Z⁵-Z⁶; или (r) -Z⁴-N(Z¹¹)-Z⁵-NZ⁷Z⁸; Z⁴ и Z⁵ каждый независимо представляет собой: (a) одинарную связь; (b) - Z⁹-S(O)_n-Z¹⁰-; (c) -Z⁹-C(O)-Z¹⁰-; (d) -Z⁹-C(S)-Z¹⁰-; (e) -Z⁹-O-Z¹⁰-; (f) -Z⁹-S-Z¹⁰-; или (g) -Z⁹-OC(O)-Z¹⁰-; Z⁶, Z⁷ и Z⁸ каждый независимо представляет водород, алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, циклоалкилалкил, циклоалкенил, циклоалкениалкил, арил или аралкил, или Z⁷ и Z⁸ вместе представляют алкилен или алкенилен, завершающий 3 - 8-членное насыщенное, ненасыщенное или ароматическое кольцо вместе с атомом азота, к которому они присоединены; Z⁹ и Z¹⁰ каждый независимо представляет одинарную связь, алкилен, алкенилен или алкинилен; Z¹¹ представляет собой: (a) водород; (b) гидроксил; (c) -C(O)H, -C(O)Z⁶ или -CO₂Z⁶; (d) алкил, алкенил, алкинил, алкокси, циклоалкил, циклоалкилалкил, циклоалкенил, циклоалкенилалкил, арил, или аралкил; или любые два из Z⁷, Z⁸ и Z¹¹ вместе представляют алкилен или алкенилен, завершающий 3 - 8-членное насыщенное, ненасыщенное или ароматические кольцо вместе с атомами, к которым они присоединены; m составляет 1 или 2; n представляет 0, 1 или 2.

Для соединений I предпочтительным является следующее: R¹ представляет фенил или фенокси, необязательно замещенный алкилом, алкокси, -NZ⁷Z⁸, галоидом или гидроксигруппой; R² и R³ каждый независимо представляет водород, алкил или -NR⁷R⁸; R⁴ и R⁵ представляет алкил; и R⁷, R⁸, Z⁷ и Z⁸ каждый независимо представляет водород, алкил, или -C(O) алкил.

Наиболее предпочтительными являются соединения, в которых: R¹ представляет фенил или фенокси, необязательно замещенный алкилом, алкокси, амино, алкиламино, диалкиламино, алканоиламино или гидроксигруппой; R² и R³ каждый независимо представляет собой водород, алкил с 1-4 атомами углерода, амино, алкиламино, диалкиламино или алканоиламиногруппу; и R⁴ и R⁵ представляют алкил с 1-4 атомами углерода, особенно метил.

Ниже приводятся определения терминов, используемых в данном описании. Эти определения относятся к терминам, используемым по всему данному описанию, в отдельности или в виде части какой-либо иной группы, если нет иных ограничений в конкретных случаях.

Термины "алкил" и "алкокси" относятся к углеводородным группам с прямой или разветвленной цепью, имеющим 1 - 10 атомов углерода. Термин "низший алкил" и "низший алкокси" относятся к группам с числом атомов углерода 1 - 4, которые являются предпочтительными.

Термин "арил" или "ар-" относится к фенилу, нафтилу и бифенилу.

Термин "алкенил" относится к углеводородным группам с прямой или разветвленной цепью, имеющим от 2 до 10 атомов углерода и имеющим по крайней мере одну двойную связь. Предпочтительными являются группы с двумя - четырьмя атомами углерода.

Термин "алкинил" относится к группам с прямой или разветвленной цепью с 2 - 10 атомами углерода, имеющим по крайней мере одну тройную связь. Предпочитаются группы с двумя - четырьмя атомами углерода.

Термин "алкилен" относится к мостику с прямой цепью из 1 - 5 атомов углерода, соединенных одинарными связями (например, -(CH₂)_x-, где x составляет от 1 до 5), которые могут быть замещены 1 - 3 низшими алкильными группами.

Термин "алкенилен" относится к мостику с прямой цепью из 2 - 5 атомов углерода, имеющему одну или две двойные связи, то есть который соединяется одинарными связями и может быть замещен 1 -3 алкильными группами. Примерами алкениленовых групп являются -CH=CH-CH=CH, -CH₂-CH=CH-, -CH₂-CH=CH-CH₂-, -C(CH₃)₂CH=CH- и -CH(C₂H₅)-CH=CH.

Термин "алкинилен" относится к мостику с прямой цепью из 2 - 5 углеродных атомов, который содержит в себе тройную связь, соединяется одинарными связями и может быть замещен 1 - 3 низшими алкильными группами. Примерами алкиниленовых групп являются -CC-, -CH₂-CC-, -CH(CH₃)-CC- и -CC-CH(C₂H₅)CH₂-. Термин "алканоил" относится к группам формулы -C(O) алкил.

Термины "циклоалкил" и "циклоалкенил" относятся к циклическим углеводородным группам с 3 - 8 атомами углерода.

Термины "галоген" и "галоид" относятся к фтору, хлору, брому и иоду.

Соединения формулы I образуют соли, которые также включены в объем данного изобретения. Предпочтительными являются фармацевтически приемлемые (т.е. нетоксичные, физиологически приемлемые) соли, хотя полезны также и другие соли, например, при отделении или очистке соединений данного изобретения.

Соединения формулы I могут образовывать соли с щелочными металлами, такими как натрий, калий и литий, с щелочно-земельными металлами, такими как кальций и магний, и органическими основаниями, такими как дициклогексиламин, бензатин, N-метил-D-глюкамид и гидрабамин, и с аминокислотами, такими как аргинин, лизин и аналогичные. Такие соли могут получаться с помощью реакции соединения I с желаемым ионом в среде, в которой соль осаждается, или в водной среде с последующей лиофилизацией.

Когда R¹ - R⁵ заместителя включают основной фрагмент, такой как амино или замещенный амино, соединение I может образовывать соли с разнообразными органическими и неорганическими кислотами. Такие соли включают соли, образуемые с соляной кислотой, бромистым водородом, метансульфокислотой, серной, уксусной, малеиновой кислотой, бензолсульфонатом, толуолсульфонатом и различными другими сульфонатами, нитратами, фосфатами, боратами, ацетатами, тартратами, малеатами, цитратами, сукцинатами, бензоатами, аскорбатами, салицилатами и аналогичными. Такие соли могут образовываться с помощью взаимодействия соединения I в эквивалентном количестве кислоты в среде, в которой соль выпадает в осадок, или в водной среде с последующей лиофилизацией.

В дополнение к сказанному, когда R¹ - R⁵ заместители включают основной фрагмент, такой как амино, могут образовываться цвиттерионы ("внутренние соли").

Некоторые из R¹ - R⁵ заместителей соединения I могут содержать асимметричные атомы углерода. Такие соединения формулы I могут существовать, следовательно, в энантиомерной и диастереомерной формах и в виде их рацемических смесей. Все они охватываются объемом данного изобретения.

Соединения формулы I являются антагонистами ET-1, ET-2 и/или ET-3 и полезны при лечении всех эндотелинзависимых нарушений. Таким образом, они полезны в качестве антигипертензивных агентов. При назначении для введения композиции, имеющей одно (или сочетание) из соединений данного изобретения, понижается кровяное давление гипертензивных млекопитающих (например, человека).

Соединения настоящего изобретения также полезны при лечении расстройств, связанных с функцией ренальных, гломерулярных и мезангиальных клеток, включающих хроническую ренальную недостаточность, гломерулярные повреждения, ренальные повреждения, вторичные для старческого возраста, нефросклероз (особенно гипертензивный нефросклероз), нефротоксичность (включая нефротоксичность, связанную с визуализующими и контрастными агентами), и аналогичные. Соединения данного изобретения могут быть также полезными при лечении нарушений, связанных с паракринной и эндокринной функцией.

Соединения настоящего изобретения полезны также при лечении эндотоксемии или эндотоксинового шока.

Соединения настоящего изобретения полезны также в качестве противоишемических агентов для лечения, например, сердечной, ренальной и церебральной ишемии и аналогичных.

Кроме того, соединения данного изобретения могут быть также полезными в качестве противоаритмических агентов; противоангинных агентов; антифибрилляторных агентов; противоастматических агентов; для лечения инфаркта миокарда; лечения периферийных сосудистых заболеваний (например, болезни Рэйнод'а); противоатеросклеротических агентов; для лечения сердечной гипертрофии (например, гипертрофической кардиомиопатии); для лечения легочной гипертензии; в качестве добавок к кардиоплегическим растворам для аппаратов искусственного экстракорпорального кровообращения; вспомогательных средств для тромболитического лечения; для лечения сосудистых расстройств центральной нервной системы, таких как внезапные приступы, мигрень и субарахноидальное кровоизлияние; лечения нарушений центральной нервной системы, связанных с поведением; для лечения желудочно-кишечных заболеваний, таких как язвенный колит и болезнь Крон'а; противодиарейных агентов; для регулирования роста клеток; и для лечения гепатотоксичности и внезапной смерти (остановки сердца).

Соединения данного изобретения могут также формулироваться в сочетании с ингибиторами эндотелинпревращающих ферментов (ECE), такими как фосфорамидон; антагонистами фактора активации тромбоцитов (PAF); антагонистами рецептора ангиотензина II (АП); ингибиторами ренина; ингибиторами агниотензинпревращающих ферментов (ACE), такими как каптоприл, зофеноприл, фосиноприл, церанаприл, алацеприл, эналаприл, делаприл, пентоприл, хинаприл, рамиприл, лизиноприл, и соли этих соединений; ингибиторами нейтральной эндопептидазы (NEP); блокаторами кальциевых каналов, активаторами калиевых каналов; бета-адренэргическими агентами; противоаритмическими агентами; диуретиками, такими как хлоротиазид, гидрохлортиазид, флуметиазид, гидрофлуметиазид, бендрофлуметиазид, метилхлортиазид, трихлорметиазид, политиазид или бензотиазид, а также этакриновая кислота, трикринафен, хлорталидон, фуросемид, музолимин, буметанид, триамтерен, амилорид и спиронолактон и соли этих соединений; тромболитическими агентами такими, как активатора тканевого плазминогена (тРА), рекомбинантный тРА, стрептокиназа, урокиназа, проурокиназа и комплекс анизоилированного плазминоген-стрептокиназного активатора (APSAC). При формулировании в виде фиксированной дозировочной формы в таких комбинированных продуктах соединения данного изобретения применяются в интервале дозировок, описанных ниже, а другие фармацевтически активные агенты - в пределах принятых дозировок. Соединения данного изобретения могут также формулироваться с полезными противогрибковыми и иммуноподавляющими агентами такими, как амфотерицин B, циклоспорины и аналогичные, для противодействия гломерулярному сокращению и нефротоксичности, вторичной по отношению к таким соединениям. Соединения данного изобретения могут также использоваться в сочетании с гемодиализом.

Соединения данного изобретения могут вводиться орально или парентерально разнообразным млекопитающим, которые известны как подверженные таким заболеваниям, например людям, в эффективном количестве в интервале доз примерно от 0.1 до 100 мг/кг, предпочтительно примерно от 0.2 до 50 мг/кг и более предпочтительно примерно от 0.5 до 25 мг/кг (или примерно от 1 до 2500 мг, предпочтительно примерно от 5 до 2000 мг) в виде единственной или 2 - 4-кратных раздельных суточных доз.

Активное вещество может использоваться в такой композиции, как таблетки, капсулы, растворы или суспензии, содержащей примерно от 5 до 500 мг на единичную дозу соединения или смеси соединений формулы I, или в топической или местной форме для заживления ран (0.01 - 5% по весу соединения формулы I, для обработки 1 - 5 раз в день). Они могут компаундироваться обычным образом с физиологически приемлемым носителем, эксципиентом, связующим, предохраняющим агентом, стабилизатором, вкусовым или ароматизирующим агентом и др., или с топическим носителем таким, как Пластибаз (минеральное масло, желированное полиэтиленом), как это принято в обычной фармацевтической практике.

Соединения данного изобретения могут также назначаться для топического или локального применения для лечения заболеваний периферических сосудов, и являясь таковыми, они могут формироваться в виде крема или мази.

Соединения формулы I могут также формироваться в виде таких композиций, как стерильные растворы или суспензии для парентерального применения. Примерно от 0.1 до 500 мг соединения формулы I компаундируется с физиологически приемлемым носителем, эксципиентом, связующим, предохраняющим агентом, стабилизатором и др., в форме дозированных единиц, как это принято в фармацевтической практике. Количество активного вещества в этих композициях или препаратах является таким, чтобы получалась подходящая дозировочная форма с дозой в указанном интервале.

Соединения настоящего изобретения могут быть получены следующим образом.

Амин формулы II обрабатывается кислотой (например, соляной кислотой) и нитритом натрия в растворителе (например, воде, уксусной кислоте) при температуре примерно -20 - 0^oC, с последующей обработкой двуокисью серы и солью меди (I) (например, хлоридом меди (I)) в растворителе (например, уксусной кислоте) при температуре примерно 5 - 30^oC с образованием сульфонилгалогенида III Сульфонилгалогенид III сочетается с изоксазоламином IV в безводном органическом растворителе (например, пиридина) с образованием соединения I.

Соединение I, в котором R¹, R² или R³ представляет арил, может получаться с помощью катализируемого металлом (например, палладием (0)) сочетания ассоциированного галоидного соединения (в котором R¹, R² или R³ представляет галоген) с арилметаллоидами (т.е. арильными производными олова, кремния, бора и аналогичных, такими как фенилбороновая кислота). Смотрите, например, процедуры примера 4. Фенилбороновая кислота может получаться с помощью обработки арилгалогенида н-бутиллитием или магниевой стружкой в тетрагидрофуране и добавления триметилбората и наконец соляной кислоты. Альтернативно фенилбороновая кислота может быть получена с помощью добавления фенилмагнийбромида к раствору триметилбората и гашения водной соляной кислотой. В зависимости от желаемого результата, некоторые фенилбороновые кислоты могут получаться с помощью смешения арилдигалогенида с палладием (0) и добавления реактива Гриньяра с получением желаемого арилгалогенида перед обработкой арилгалогенида, описанной выше.

Также в зависимости от желаемого результата некоторые фенилбороновые кислоты могут получаться с помощью ортолитиирования замещенного бензола. Обработка замещенного бензола, например, н-бутиллитием, удаляет ортопротон. Последующая обработка B(OCH₃)₃ и HCl дает в результате ортозамещенную фенилбороновую (борную) кислоту.

Имеются также несколько других альтернативных методов получения соединения формулы I, в котором, в частности, R₁ представляет арил. Например, соединение формулы I может получаться с помощью катализируемого металлом (например, палладием (0)) сочетания галоидбензолсульфонамида с фенилбороновой кислотой. Получающийся в результате бифенилсульфонамид вводится в реакцию с галоидизоксазолом и основанием (например, карбонатом цезия Cs₂CO₃).

Альтернативно галоидбензолсульфонилхлорид может подвергаться взаимодействию с пирролом. Продукт присоединяется с использованием металлического (например, палладиевого (0)) катализатора к замещенной фенилборной кислоте, обрабатывается основанием (например, гидроокисью натрия), а затем пятихлористым фосфором, и, наконец, обрабатывается изоксазоламином формулы IV.

Соединения формулы I могут также получаться с помощью обработки галоидбензола, замещенного в метаположении, ClSO₃H. Получающийся в результате замещенный галоидбензолсульфонилхлорид затем обрабатывается, как описано выше.

Для соединений, в которых любой из R¹-R⁵ включает реакционноспособные функциональные группы, реагенты могут обрабатываться защитными агентами перед реакцией присоединения. Аминовая часть сульфорамидного ядра также может нуждаться в защите, когда добавляются различные R¹, R² и R³ группы. Подходящие защищающие агенты и процедуры их использования обычно известны в технике. Примерами защитных групп являются бензил, галоидкарбобензилокси, тозил и аналогичные для гидроксила; карбобензилокси, галоидкарбобензилокси, ацетил, бензоил, метоксиэтоксиметил и аналогичные - для амино. Азот сульфонамида может защищаться метоксиэтоксиметилом, триметилсилилэтоксиметилом, третбутилом и аналогичными. Защитные группы могут удаляться из получающихся в результате защищенных аналогов соединения I с помощью обработки одним или большим числом деблокирующих агентов. Подходящие деблокирующие агенты и процедуры для их использования обычно известны в технике.

Для образования соединения I, в котором одна или более из групп R¹-R³ представляет - NR⁷R⁸ и R⁷ и/или R⁸ представляет - C(O)R⁶, ассоциированная нонацилсульфоновая кислота обрабатывается водой и гидроокисью щелочного металла (например, гидроокисью натрия) с образованием соли сульфоновой кислоты VI где M⁺ представляет ион лития, натрия или калия.

Соль VI обрабатывается ацилирующим агентом (например, уксусным ангидридом) при температуре около 90 - 110^oC или в ацилирующем агенте в качестве растворителя, или в безводном органическом растворителе (например, пиридина) с образованием ациламина формулы VI, в которой одна или более из групп R¹, R² и R³ представляет -NR⁷R⁸ и по крайней мере один из R⁷ и R⁸ представляет -C(O)R⁶. Ациламин VI затем обрабатывается раствором галоидсульфоновой кислоты (например, хлорсульфоновой кислоты) или каким-либо другим галоидирующим агентом (например, пятихлористым фосфором, тионилхлоридом) при температуре примерно 0^oC - 80^oC с образованием ацилсульфонового галогенида III, который сочетается с изооксазоламином IV, как описано выше, образуя соединение I, в котором по крайней мере один из R¹, R² и R³ представляет -NR⁷R⁸ и по крайней мере один из R⁷ и R⁸ представляет собой -C(O)R⁶.

Для образования соединения I, в котором одни или более из R¹ - R³ представляет алкокси, сульфокислота V, в которой один или более из R¹ - R³ представляет гидрокси, может обрабатываться алкилирующим агентом (например, диметилсульфатом) и гидроокисью щелочного металла (например, гидроокисью натрия) в водно-органической смеси растворителей (например, вода/этанол). Получающаяся в результате соль VI алкоксисульфоновой кислоты может использоваться, как описано выше, для получения соединения I.

Моноамины формулы I (например, имеющие -NR⁷R⁸, где один из R⁷ и R⁸ представляет водород) получаются из свободного амина (например, в котором R⁷ и R⁸ оба представляют водород). Свободный амин обрабатывается (1) кетоном или альдегидом (например, ацетоном), (2) восстанавливающим агентом (например, цианоборгидридом натрия) или газообразным водородом (H₂) и катализатором (например, палладием на угле) и (3) кислотой (например, уксусной кислотой, соляной кислотой) в органическом растворителе (например, метаноле) с образованием моноаминового соединения I. Диамины формулы I, конечно, могут получаться аналогичным образом.

Моноамины формулы I (например, имеющие -NR⁷R⁸, где один из R⁷ и R⁸ представляет водород) могут также получаться из ациламина с помощью обработки восстанавливающим агентом, например боратом.

Изобретение ниже будет описано с помощью следующих рабочих примеров, которые представляют предпочтительное воплощение данного изобретения. Эти примеры предназначены для иллюстрации, но не для ограничения объема изобретения.

Пример 1.

N-(3,4-Диметил-5-изоксазолил)[1,1'-бифенил]-2-сульфонамид.

А. 2-Фенилбензолсульфонил хлорид.

2-Аминобифенил (5.08 г, 30 моль) добавлялся в виде одной порции к смеси концентрированной соляной кислоты (10 мл) и ледяной уксусной кислоты (3 мл) в химическом стакане, снабженном механической мешалкой. Мутная розовая хлоргидратная соль охлаждалась на сухой бане лед - этанол до -10^oC. Добавлялся раствор нитрита натрия (2.24 г, 32.5 ммоль) в воде (3.5 мл) по каплям с такой скоростью, чтобы температура не превышала -5^oC. Смесь перемешивалась в течение 45 минут при поддержании температуры в интервале между -10^o и -5^oC. В отдельном химическом стакане газообразная двуокись серы барботировалась через 30 мл ледяной уксусной кислоты при энергичном перемешивании в течение 20 минут. К раствору добавлялся хлорид меди (I) (0.75 г), и барботаж двуокиси серы в виде газа продолжался до тех пор, пока желто-зеленая суспензия не становилась голубовато-зеленой, и большая часть твердых веществ не растворялась (около 30 минут). Данная смесь охлаждалась до 10^oC на ледяной бане при перемешивании, и к ней добавлялась диазотирующая смесь порциями в течение 30 минут, после чего ледяная баня удалялась, и смесь оставлялась нагреваться до комнатной температуры. Зеленая смесь перемешивалась в течение дополнительных 30 минут и выливалась в ледяную воду (100 мл, 1:1) и камедеобразное (липкое) твердое вещество, выпавшее в осадок, экстрагировалось эфиром (3х75 мл). Объединенные экстракты промывались насыщенным раствором бикарбоната натрия до тех пор, пока они не становились нейтральными и промывались водой (2х50 мл), сушились (сульфат магния) и концентрировались в вакууме, давая 5.0 г (66%) соединения A в виде светло-коричневого твердого вещества.

B. N-(3,4-Диметил-5-изоксазолил)[1,1'-бифенил]-2-сульфонамид.

К раствору 3,4-диметил-5-изоксазоламина (1.32 г, 11.8 ммоль) в сухом пиридине (5 мл) добавлялось соединение A (2.5 г, 9.8 ммоль) порциями на протяжении 15 минут.

Дополнительно добавлялся пиридин для доведения общего объема до приблизительно 10 мл. Полученный в результате темный красно-коричневый раствор перемешивался в течение ночи при комнатной температуре. Реакционная смесь добавлялась по каплям к ледяной воде (100 мл, 1:1), и полученный в результате дегтеобразный осадок фильтровался через Целит, и фильтрат подкислялся 6н. соляной кислотой до pH 2. Коричневое твердое вещество фильтровалось, промывалось водой и сушилось. Это твердое вещество очищалось мгновенной хроматографией на силикагеле смесью этилацетат:гексан (1:1), давая 1.1 г (34%) соединения примера 1 в виде желтого твердого вещества.

Т.пл. 171-173^oC.

Анализ для C₁₇H₁₆N₆O₃S (328.4).

Вычислено: C 62.18; H 4.91; N 8.53; S 9.76.

Найдено: C 62.27; H 4.92; N 8.39; S 10.02.

Пример 2.

N-(3,4-Диметил-5-изоксазолил)-2-бромбензолсульфонамид.

К раствору 3.0 г (11.74 ммоль) 2-бромбензолсульфонилхлорида в 10 мл пиридина добавлялось 1.32 г (11.74 ммоль) 3,4-диметил-5-изоксазоламина. Смесь перемешивалась при комнатной температуре в атмосфере аргона в течение ночи, добавлялись 150 мл ледяной воды и смесь фильтровалась. Фильтрат подкислялся до pH 2 с использованием 6н. водной соляной кислоты, и серое вещество фильтровалось и сушилось. Твердое вещество кристаллизовалось из смеси метанол/вода, при этом получалось 4.0 г (более, чем 100%) соединения примера 2 в виде рыжевато-коричневых кристаллических игл.

Т.пл. 125-126^oC.

Анализ для C₁₁H₁₁BrN₂O₃S.

Вычислено: C 39.89, H 3.35, N 8.46, S 9.68, Br 24.13.

Найдено: C 39.32, H 3.35, N 8.21, S 9.52, Br 24.08.

Пример 3.

N-(3,4-Диметил-5-изоксазолил)-2-феноксибензолсульфонамид.

A. 2-Феноксибензолсульфонихлорид.

К раствору 6.0 г (32.4 ммоль) 2-феноксианилина в 15 мл концентрированной соляной кислоты и 5 мл ледяной уксусной кислоты при -5^oC добавлялся раствор нитрата натрия (2.35 г, 34 ммоль) в 5 мл воды по каплям в течение 15 минут. Раствор перемешивался в течение дополнительного часа при -5^oC. Во время деазотирования барботировалась двуокись серы в виде газа через 30 мл ледяной уксусной кислоты до тех пор, пока не произойдет насыщение (около 10 минут). Затем добавлялся хлорид меди (1.5 г) и введение двуокиси серы продолжалось (около 20 минут) до тех пор, пока желто-зеленая суспензия не превращалась в голубовато-зеленую. Смесь охлаждалась до -10^oC и раствор, содержащий диазониевую соль, добавлялся порциями в течение 15 минут. Зеленая реакционная смесь нагревалась до комнатной температуры и перемешивалась еще в течение дополнительного часа. Добавлялась вода (150 мл), и раствор экстрагировался эфиром (3х100 мл). Объединенные эфирные экстракты промывались повторно 5%-ным водным бикарбонатом натрия (5х150 мл) до тех пор, пока не станут нейтральными, а затем водой (150 мл) и сушились и упаривались, давая 2.75 г соединения A в виде коричневого сиропа.

B. N-(3,4-Диметил-5-изоксазолил)-2-фенокси-бензолсульфонамид.

К раствору 2.7 г неочищенного соединения A (10 ммоль) в 15 мл пиридина добавлялось 0.79 г (7 ммоль) 3,4-диметил-5-изоксазоламина, и раствор перемешивался при комнатной температуре в течение ночи. Раствор разбавлялся 150 мл ледяной воды, и остаток в виде смолы (2.5 г) отфильтровывался. Фильтрат подкислялся до pH с использованием 6н. водной соляной кислоты, и твердое вещество отфильтровывалось (0.23 г) и хроматографировалось на 10 г двуокиси кремния с использованием 1: 1 смеси гексаны/этилацетат, давая 0.16 г (7%) соединения примера 3 в виде белого кристаллического твердого вещества.

Точка плавления: 181-182^oC.

Анализ для C₁₇H₁₆N₂O₄S.

Вычислено: C 59.29, H 4.68, N 8.13, S 9.31.

Найдено: C 59.15, H 4,57, N 8.08, S 9.35.

Пример 4.

3'-Амино-N-(3,4-диметил-5-изоксазолил)[1,1-бифенил]-2- сульфонамид.

A. 2-Бром-N-(3,4-диметил-5-изоксазолил)-N'-(метоксиэтоксиметил)- бензолсульфонамид.

К раствору 1.1 г (3.33 ммоль) 2-бром-N-(3,4-диметил-5-изоксазолил) бензолсульфонамида (пример 2) в 15 мл тетрагидрофурана при комнатной температуре в атмосфере аргона добавлялось 0.19 г (4.8 ммоль) гидрида натрия (60% суспензия в минеральном масле) порциями, и раствор перемешивался при комнатной температуре в течение 10 минут. Затем добавлялся метоксиэтоксиметилхлорид (0.55 г, 4.4 ммоль), и раствор перемешивался на протяжении ночи. Смесь концентрировалась и разбавлялась 30 мл воды и экстрагировалась 3х40 мл этилацетатом. Объединенные органические экстракты промывались 50 мл солевого раствора, сушились и выпаривались; давая 1.2 г (87%) соединения A в виде коричневой смолы.

B. 3'-Амино-N-(3,4-диметил-5-изоксазолил)-N'- (метоксиэтоксиметил)-[1,1'-бифенил]-2-сульфонамид.

К раствору 1.12 г (2.67 ммоль) соединения A и 0.15 г (0.13 ммоль) тетракис (трифенилфосфин) палладия (0) в 15 мл бензола в атмосфере аргона, добавлялось 7.6 мл 2 М водного карбоната натрия с последующим добавлением 0.46 г (2.93 ммоль) 3-аминофенилбороновой кислоты в 5 мл 95% этанола. Смесь нагревалась с обратным холодильником на протяжении ночи, разбавлялась 35 мл воды, и экстрагировалась 3х35 мл этилацетатом. Объединенные органические экстракты промывались один раз 35 мл солевого раствора, сушились и выпаривались. Остаток хроматографировался на 120 г силикагеля с использованием смеси гексаны/этилацетат (1: 2), давая 0.75 г (65%) соединения B в виде смолы.

C. 3'-Амино-N-(3,4-диметил-5-изоксазолил)[1,1'-бифенил]-2- сульфонамид.

К раствору 0.72 г (1.7 ммоль) соединения B в 10 мл 95% этанола, 10 мл 3н. водной соляной кислоты добавлялось, и раствор нагревался с обратным холодильником в течение 7 часов. Смесь концентрировалась, разбавлялась 40 мл воды и нейтрализовалась до pH 7 с использованием водного бикарбоната натрия. Смесь экстрагировалась этилацетатом 4х50 мл, и объединенные органические экстракты промывались один раз 50 мл солевого раствора, сушились и выпаривались. Остаток хроматографировался на 25 г двуокиси кремния с использованием смеси метиленхлорид:метанол (97:3) и растирался со смесью эфир/гексаны, давая 86 мг соединения примера 4 в виде рыжевато-коричневого твердого вещества.

Точка плавления: 157-160^oC.

Анализ для C₁₇H₁₇N₃O₃S - 0.1 C₆H₁₄.

Вычислено: C 60.05, H 5.27, N 11.94, S 9.11.

Найдено: C 59.83, H 5.11, N 11.55, S 8.69.

Пример 5.

2-Фтор-N-(3,4-диметил-5-изоксазолил)бензолсульфонамид.

К раствору 2.88 г (25.7 ммоль) 3,4-диметил-5-изоксазоламина в 15 мл пиридина добавлялось 5.0 г (25.7 ммоль) 2-фторбензолсульфонилхлорида. Смесь перемешивалась при комнатной температуре на протяжении ночи, выливалась в 100 мл ледяной воды, и получающаяся смесь фильтровалась. Фильтрат подкислялся до pH 2 с использованием 6н. водной соляной кислоты, и твердое вещество отфильтровывалось и сушилось, давая 3.2 г (46%) соединения примера 5 в виде рыжевато-коричневого твердого веществ.

Точка плавления: 122-124^oC.

Анализ для C₁₁H₁₁FN₂O₃S.

Вычислено: C 48.88, H 4.10, N 10.36, S 11.86, F 7.03.

Найдено: C 48.93, H 3.77, N 10.38, S 12.10, F 6.70.

Пример 6.

N-[3-[[3,4-Диметил-5-изоксазолил)амино]сульфонил]-4-метилфенил]- ацетамид.

A. 5-Амино-2-метилбензолсульфоновая кислота, натриевая соль.

К суспензии 5-амино-2-метилбензолсульфоновой кислоты (25 г, 134 ммоль) в воде (100 мл) добавлялась 4н. гидроокись натрия (34 мл). Получающийся чистый коричневый раствор выпаривался, и остающееся коричневое твердое вещество промывалось несколько раз эфиром и сушилось, давая 31.3 г соединения A в виде коричневого твердого вещества (более, чем 100%).

B. 5-Ацетиламино-2-метилбензолсульфоновая кислота, натриевая сол.ь Суспензия сырого соединения A (25 г, примерно 107 ммоль) в уксусном ангидриде (100 мл) нагревалась при 100^oC в течение 3 часов, оставлялась стоять на протяжении ночи при комнатной температуре и выпаривалась. Остаточное коричневое твердое вещество суспендировалось в эфире, суспензия фильтровалась, и твердое вещество промывалось дважды эфиром, давая 32.3 г соединения B в виде рыжевато-коричневого твердого вещества (более, чем 100%), которое оказывалось гигроскопичным.

C. 5-Ацетиламино-2-метилбензолсульфонилхлорид.

Смесь соединения B (18 г, примерно 71.6 ммоль) и пятихлористого фосфора (30 г, 143 ммоль) нагревалась при 75^oC при перемешивании в течение 2.25 часов, в течение которых твердые вещества ожижались до коричневой смолы. Смесь охлаждалась, и темно-коричневое полутвердое вещество выливалось в ледяную воду (400 мл). Коричневое твердое вещество, которое образовывалось, отфильтровывалось, промывалось водой и растворялось в метиленхлориде. Органический раствор промывался водой и сушился (сульфатом магния) и выпаривался, давая 14.4 г коричневой пенистой смолы. Данное вещество растворялось в метиленхлориде и пропускалось через слой двуокиси кремния с использованием 50% этилацетат/гексановой смеси, давая 10.2 г коричневой камеди (смолы). Мгновенная хроматография (флеш-хроматография) на двуокиси кремния с использованием смеси 60% этиленацетат/гексаны давала 2.01 г соединения C (11%) в виде светло-желтого масла, которое кристаллизовалось при стоянии.

D. N-[3-[[(3.4-Диметил-5-изоксазолил) амино] сульфонил]-4-метилфенил] ацетамид.

Раствор соединения C (1.02 г, 4.12 ммоль), 3,4-диметил-5-изоксазоламина (0.55 г, 4.