Производные оксазолидин-2-она и лекарственное средство на их основе

Производные оксазолидин-2-она и лекарственное средство на их основе

Реферат

 

Описываются новые производные оксазолидин-2-она общей формулы I, где R обозначает низший алкил; Х обозначает циклоалкенил; бицикло (2,2,1)гепт-2-ил, необязательно замещенный фенил-2-оксо-5-метоксиметилоксазолидинилом; бицикло (2,2,1)гепт-5-ен-2-ил; адамантил или циклоалкил либо пиперидин, необязательно одно- или многократно замещенный галогеном, амино, низшим алкилом, нитрилом, оксогруппой, гидроксиимино, этилендиоксигруппой или OR¹, где R¹ обозначает -СН(С₆Н₅)₂, -(CН₂)_nС₆Н₅, низший алкил, водород, -(СН₂)_nNНСОСН₃-(СН₂)_nNH₂, -(CH₂)_nSOCH₃, -(CH₂)_nСN, -(CH₂)_nSCH₃, -(CH₂)_nSO₂CH₃-СО-низший алкил, -СОС₆Н₅, необязательно замещенный оксазолидиниловой группой, или замещенный =CR²R³, где R² обозначает водород или низший алкил; R³ обозначает водород, нитрил, низший алкил, фенил или СОО-низший алкил, или замещенный -(СН₂)_nR⁴, где R⁴ обозначает нитрил, амино, -NНСОСН₃-, -СОС₆Н₄гал, фенил или гидроксильную группу; или замещенный -COR⁵, где R⁵ обозначает низший алкил, -СН=СН-С₆Н₅, -С₆Н₅СF₃, -О-С/СН₃/₃ или -0-низший алкил; или замещенный -NR⁶R⁷, где R⁶ обозначает водород или -СОСН₃; R⁷ обозначает -СОСН₃ бензил или -(СН₂)_nNНСОС₆Н₄гал; n-1-3; Y¹- -СН = или -N= ; Y²-СН= , -С(ОН)=, -С(NO₂)=, -С(NH₂)=, -С (гал) - или -N=, а также фармацевтически приемлемые соли основных соединений формулы I с кислотами. Эти соединения обладают способностью ингибировать моноаминооксидазу. Описывается лекарственное средство на основе соединений формулы I, которое может применяться для лечения состояний депрессии, состояний паники и страха. 2 с. и 21 з.п.ф-лы.

Изобретение относится к производным оксазолидинона. В частности, оно относится к производным оксазолидин-2-она общей формулы где R обозначает низший алкил; X обозначает циклоалкенил; бицикло[2,2,1]гепт-2-ил, необязательно замещенный фенил-2-оксо-5-метоксиметилоксазолидинилом; бицикло[2,2,1]гепт-5-ен-2-ил; адамантил; или циклоалкил либо пиперидин, необязательно одно- или многократно замещенные галогеном, амино, низшим алкилом, нитрилом, оксогруппой, гидроксиимино, этилендиоксигруппой или -OR¹, где R обозначает -CH(C₆H₅)₂, -(CH₂)_nC₆H₅, низший алкил, водород, -(CH₂)_nNHCOCH₃, -(CH₂)_nNH₂ -(CH₂)_nSOCH₃,-(CH₂)_nCN, -(CH₂)_nSCH₃, -(CH₂)_nSO₂CH₃, -CO-низший алкил, -COC₆H₅, необязательно замещенный оксазолидиниловой группой; или замещенные на =CR²R³, где R² обозначает водород или низший алкил; R³ обозначает водород, нитрил, низший алкил, фенил или COO-низший алкил; или замещенные на -(CH₂)_nR⁴, где R⁴ обозначает нитрил, амино, -NHCOCH₃, -COC₆H₅гал, фенил или гидроксильную группу; или замещенные на -COR⁵, где R⁵ обозначает низший алкил, -CH=CH-C₆H₅-C₆H₅CF₃, -O-C(CH₃)₃ или -O-низший алкил; или замещенные на -NR⁶R⁷, где R⁶ обозначает водород или -COCH₃; R⁷ обозначает -COCH₃, бензил или -(CH₂)_nNHCOC₆H₄гал; n обозначает 1-3; Y¹ обозначает -CH= или -N=; Y² обозначает -CH=, -C(OH)=, -C(NO₂=), -C(NH₂)=, -C(гал)= или -N=, а также к фармацевтически приемлемым солям основных соединений формулы I с кислотами.

Эти соединения и соли являются новыми и отличаются ценными фармакологическими свойствами, так как обладают способностью ингибировать моноаминооксидазу (МАО). Благодаря такой активности соединения формулы I и их фармацевтически приемлемые соли могут применяться для лечения состояний депрессии, состояний паники и страха, нарушения умственных функций головного мозга и заболеваний нервно-дегенеративного характера, как болезнь Паркинсона и болезнь Альцгеймера.

Настоящее изобретение также направлено на получение соединений общей формулы I и их фармацевтически приемлемых солей как таковых и в качестве фармацевтических активных веществ, на разработку способа получения этих соединений и солей, на разработку содержащих их лекарственных средств для борьбы и соответственно предупреждения состояний депрессии, состояний паники и страха, заболеваний нервно-дегенеративного характера, как болезнь Паркинсона и болезнь Альцгеймера, и на изготовление таких лекарственных средств, на применение соединений общей формулы I и их фармацевтически приемлемых солей для борьбы или предупреждения болезней, соответственно для улучшения здоровья, а также на применение соединений общей формулы I и их фармацевтически приемлемых солей для изготовления лекарственных средств для борьбы и соответственно предупреждения состояний депрессии, состояний паники и страха, заболеваний нервно-дегенеративного характера, как болезнь Паркинсона и болезнь Альцгеймера.

Употребляемое в описании данной заявки понятие "низший алкил" обозначает линейные либо разветвленные насыщенные углеводородные радикалы, как метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, втор.-бутил, трет.-бутил и т. п.

Понятие "циклоалкил" обозначает насыщенные циклические углеводороды с числом атомов углерода в цикле предпочтительно 3-7, как, например, циклопропан, циклобутан, циклопентан, циклогексан или циклогептан.

Галоген обозначает фтор, хлор, бром или йод.

Понятие "уходящая группа" обозначает в рамках настоящего изобретения такие известные группы, как галоген, предпочтительно бром, арилсульфонилокси, алкилсульфонилокси и т.п.

Под реагентами, из которых получают карбонил, в рамках данной заявки могут пониматься, например, диэтилкарбонат, фосген или их аналоги.

Понятие "фармацевтически приемлемые соли" включает в себя соли неорганических и органических кислот, как соляная кислота, бромистоводородная кислота, серная кислота, фосфорная кислота, лимонная кислота, муравьиная кислота, малеиновая кислота, уксусная кислота, янтарная кислота, винная кислота, метансульфокислота, паратолуолсульфокислота и т.п.

К предпочтительным соединениям формулы I относятся те из них, в которых X представляет собой циклогексил или замещенный циклогексил, R обозначает метил, и Y¹ и Y² обозначают СН. Предпочтительными заместителями циклогексила являются такие, как оксогруппа, гидроксильная группа, с гидроксиимино, метокси, а также -O-(CH₂)₂-R⁸, где R⁸ обозначает -CN или -CH₂NH₂. Таковыми соединениями являются, например, следующие: (RS)-3-(4-циклогексилфенил)-5-гидроксиметилоксазолидин-2-он; (RS)-3-(4-циклогексилфенил)-5-метоксиметилоксазолидин-2-он; (R)-3-(4-циклогексилфенил)-5-метоксиметилоксазолидин-2-он; (RS)-3-[4-(4- оксоциклогексил)фенил]-5-метоксиметилоксазолидин-2-он; (RS)-3-[4- (транс-4-гидроксициклогексил)-фенил]-5-метоксиметил- оксазолидин-2-он; (RS)-3-[4-(4- гидроксииминоциклогексил)фенил] -5-метоксиметил-оксазолидин-2-он; (R)-3-[4-транс-4-гидроксициклогексил)-фенил]-5-метоксиметил- оксазолидин-2-он; (RS)-3-[4-(транс-4-метоксициклогексил)-фенил] -5- метоксиметил-оксазолидин-2-он; (R)-3-[4-(4-оксоциклогексил)-фенил] -5-метоксиметилоксазолидин-2-он; (RS)-3-[4-[транс-4-(2- цианоэтокси)циклогексил] фенил]-5-метоксиметилоксазолидин-2-он; (RS) -3-[4-(транс-4-ацетоксициклогексил)фенил] -5-метоксиметилокса- золидин-2-он; (RS)-3-[4-цис- и транс-4-гидроксиметилциклогексил)фенил]- 5-метоксиметилоксазолидин-2-он; и (RS)-3-[4-цис- либо транс-4- гидрокси-4-метилциклогексил)фенил]-5-метоксиметил-оксазолидин-2-он.

Предпочтительными являются далее такие соединения, где Х обозначает бицикло[2,2,1] гепт-2-ил или бицикло[2,2,1]гепт-5-ен-2-ил, например следующие соединения: 3-[(1RS, 2RS, 4SR)-4-бициклo[2,2,1] гeпт-2-илфeнил]-5- метоксиметилоксазолидин-2-он и 3-[1RS, 2SR,4RS)-4-бицикло [2,2,1] гепт- 5-ен-2-ил-фенил]-5-метоксиметилоксазолидин-2-он.

Также к предпочтительным относятся такие соединения, в которых X представляет собой циклогексил или пиперидин, замещенный на -CH₂CN, -COCH=CH-C₆H₅, -O(CH₂)NH₂ или -OCH₂CN, R обозначает метил и Y¹ и Y² обозначают CH-группу, например следующие соединения: (RS)-3-[4- (транс-4-цианометилциклогексил) фенил]-5- метоксиметилоксазолидин -2-он (R)-3-[4-(транс-4-цианометилциклогексил) фенил] -5-метоксиметилоксазолидин -2-он (E)-(RS)-5-метоксиметил-3-[4-[1-(3- фенилакрилоил)пиперидин-4-ил]-фенил] оксазолидин-2-он (R)-3-[4- (транс-4-цианометоксициклогексил) фенил] -5- метоксиметилоксазолидин- 2-он (RS)-3-[4-(транс-4- цианометоксициклогексил) фенил]-5- метоксиметилоксазолидин-2-он гидрохлорид (RS)-3-[4-[транс-4-(2- аминоэтокси)циклогексил]фенил]-5-метоксиметилоксазолидин-2-она (1:1) (R)-3-[4-[транс-4-(3-аминопропокси) циклогексил] фенил]-5- метоксиметилоксазолидин-2-он.

Соединения общей формулы I и их фармацевтически приемлемые соли могут быть получены согласно изобретению следующим образом: а) соединение формулы где X, Y¹ и Y² имеют указанные выше значения, циклизуют с помощью реагента, из которого выделяют карбонил, и при определенных условиях алкилируют, или б) соединение формулы I, где R обозначает водород, алкилируют, или в) соединение формулы I, где R обозначает бензил, подвергают каталитическому гидрированию, или г) соединение формулы где X, Y¹ и Y² имеют указанные выше значения и R³ обозначает низший алкил или бензил, подвергают взаимодействию с соединением формулы где R⁴ обозначает алкил или бензил, или д) соединение общей формулы где R, Y¹ и Y² имеют указанные выше значения и A обозначает уходящую группу, обрабатывают реагентом, из которого выделяют заместитель X, или е) соединение формулы где X' обозначает (C₅-C₇)-циклоалкенильный остаток, который, как это расшифровано в формуле I для циклоалкила или пиперидина, может быть замещен, и Y¹, Y² и R имеют указанные выше значения, подвергают каталитическому гидрированию до соответствующего насыщенного циклоалкильного соединения, или ж) соединение формулы I, где X обозначает замещенный на этилендиокси циклоалкил, гидрируют, или з) соединение формулы I, где X обозначает циклоалкильный либо пиперидиновый остаток, замещенные -O-(CH₂)₂-CN, =CH-CN или -CH₂CN, гидрируют до аминосоединения, или и) соединение формулы I, где X обозначает замещенные оксогруппой циклоалкильный либо пиперидиновый остаток, трансформируют, а именно: переводят оксогруппу в гидроксииминогруппу, или восстанавливают ее до гидроксильной группы, или переводят ее с помощью соответственно замещенных аминов в -NH(CH₂)_nNHCOC₆H₄R³-группу, где R³ и n имеют указанные выше значения, или переводят ее в метиленовую группу, бензилиденовую группу, диметилметиленовую группу, метиленнитриловую группу либо метоксикарбонилметиленовую группу, или переводят ее в этилендиоксигруппу, или переводят ее в аминогруппу, или переводят ее с помощью соответствующего фосфоната в =CH-CN-группу, или к) соединение формулы I, где X обозначает замещенный гидроксильной группой циклоалкильный либо пиперидиновый остаток, переводят гидроксильную группу с помощью акрилонитрила в -O(CH₂)₂CN-группу, или алкилируют либо ацилируют ее с помощью соответствующих алкил-, арил- или ацилгалогенидов, или галогенируют ее соответствующими галогенирующими средствами, или трансформируют до соответствующих сульфаниловых соединений и при определенных условиях окисляют затем эти последние до сульфиниловых либо сульфониловых соединений, или л) в соединении формулы I, где X обозначает замещенный на гидроксильную группу циклоалкильный остаток, дегидрируют этот последний до циклоалкенильного остатка, или м) в соединении формулы I, где X обозначает замещенный на -O(CH₂)_n-SOCH₃-группу циклоалкильный либо пиперидиновый остаток, переводят эту группу в -O(CH₂)_nCN-группу, или н) соединение формулы I, где X обозначает циклоалкильный остаток, пиперидиновый остаток либо защищенный пиперидиновый остаток, не связанный по атому азота, ацилируют с помощью соответствующих ацилирующих средств, или о) в соединении формулы I, где X обозначает замещенный на метиленовую группу циклоалкильный либо пиперидиновый остаток, переводят эту группу в гидроксиметиловую группу или переводят ее в 4-гидрокси-4-метиловую группу, и п) при необходимости основное соединение формулы I переводят с помощью соответствующей кислоты в фармацевтически приемлемую соль.

Соединение формулы II согласно варианту а) способа по изобретению может быть циклизовано в соединение формулы I путем обработки реагентом, из которого выделяют карбонил. Предпочтительно циклизацию осуществляют по известной методике с помощью диэтилкарбоната. При этом работают следующим образом: соединение формулы II растворяют в растворителе, например толуоле, обрабатывают диэтилкарбонатом и после добавки метанолового раствора метилата натрия перемешивают при нагреве в течение нескольких часов. Условия проведения реакции, а именно температура, продолжительность, растворители и т.д., могут варьироваться в зависимости от особенностей используемого реакционноспособного производного.

Согласно варианту б) способа по изобретению алкилируют гидроксильную группу. Это алкилирование может осуществляться по общеизвестным методам. Для метилирования целесообразно применять в качестве алкилирующего средства диметилсульфат. При этом можно работать таким образом, чтобы алкилируемое соединение сначала растворять в соответствующем растворителе, например толуоле, а затем обрабатывать диметилсульфатом, гидросульфатом тетрабутиламмония и раствором гидроксида натрия при интенсивном перемешивании. Условия реакции можно варьировать в зависимости от особенностей алкилирующего средства, соответственно алкилируемого соединения.

Если R представляет собой бензил, то каталитическое гидрирование можно осуществлять до R, обозначающего водород (вариант в) способа). В качестве катализатора могут применяться никель, платина или палладий. В качестве растворителей при каталитическом гидрировании пригодны, например, вода, спирт, метанол, уксусный эфир, ледяная уксусная кислота либо смеси этих растворителей. Предпочтительно простой бензиловый эфир растворяют в спирте и гидрируют при комнатной температуре с помощью палладиевого катализатора. Гидрирование осуществляют по известной методике в аппаратуре для встряхивания или автоклаве.

Согласно варианту г) способа по изобретению соединения формулы I могут быть получены также взаимодействием соединений формулы III и формулы IV.

Целесообразно при этом обрабатывать алкиловый эфир карбаминовой кислоты формулы III 4-(алкоксиметил)-1,3-диоксолан-2-оном формулы IV и перемешивать в течение нескольких часов при нагреве. Другая возможность получения соединений формулы I представлена вариантом д) способа. В этом случае соединения формулы V обрабатывают реагентом, из которого выделяют заместитель X. Если A в формуле V в качестве отщепляемой группы обозначает атом галогена, в частности бром или йод, то обменную реакцию целесообразно осуществлять следующим образом: оксазолидинон формулы V в течение нескольких часов подвергают обменной реакции в диметилформамиде (ДМФ) с добавками трифенилфосфина, дихлорида бис(трифенилфосфин) палладия (II), хлорида лития, 2,6-ди- трет.-бутил-пара-крезола и трибутилциклоалкенилстаннана, после чего проводят обработку с помощью известных методов.

Производные циклоалкила формулы I можно получать также, если соответствующие циклоалкенильные соединения формулы Iа подвергать каталитическому гидрированию (вариант е) способа). Пригодными для этой цели являются прежде всего 5-7-членные циклические системы, которые можно гидрировать до циклогексиловых, циклопентиловых или циклогептиловых соединений. Гидрирование осуществляют с помощью известных методов, предпочтительно с использованием палладиевого катализатора при комнатной температуре и при нормальном давлении.

Согласно варианту ж) способа замещенное на оксогруппу производное циклогексила формулы I получают путем гидролиза соединений формулы I, где X обозначает замещенный на этилендиокси циклогексил, проводимого по известной методике. Предпочтительно при этом готовят раствор в тетрагидрофуране, перемешивают в течение нескольких часов с соляной кислотой и обрабатывают натровым щелоком.

Соединение формулы I, где X представляет собой замещенный на -O-(CH₂)₂-CN-циклоалкил либо пиперидин, с помощью известных методов может гидрироваться в аминосоединение (вариант з) способа). Предпочтительно суспензию из борогидрида натрия, тетрагидрофурана (ТГФ) и трифторуксусной кислоты обрабатывают при комнатной температуре соответствующим соединением формулы I и перемешивают в течение нескольких часов. Затем следует переработка по обычной методике.

Если X обозначает замещенный на ацетонитриловую группу циклоалкил, то гидрирование до аминоэтиловой группы может проводиться в метаноловом аммиаке в присутствии никеля Ренея. Другой вариант, в котором получают аминосоединение формулы I, заключается в том, что сначала замещенный на =CH-CN-группу циклоалкил гидрируют с помощью Pd на угле, а затем, как это описано выше, преобразуют в аминосоединение.

Если X в формуле I обозначает замещенный на оксогруппу циклоалкильный либо пиперидиновый остаток, то эти соединения могут использоваться в качестве исходных веществ для получения других соединений формулы I (вариант и) способа).

Если X представляет собой циклоалканон, то оксогруппа может быть переведена в гидроксииминогруппу. Этот перевод осуществляют предпочтительно с помощью известных методов следующим образом: в соответствующее соединение формулы I при перемешивании и охлаждении добавляют водный раствор гидроксиламина. Соответствующее гироксииминосоединение после добавки водного раствора карбоната натрия выпадает в виде кристаллов.

Далее OH-замещенные производные формулы I могут быть получены путем восстановления оксогруппы. Это может осуществляться с помощью комплексного гидрида, как, например, борогидрида натрия или лития, в инертном в данных условиях реакции органическом растворителе, как метанол, этанол и т.п. Восстановление проводят преимущественно при комнатной температуре.

Замещенные оксогруппой производные циклоалкила либо пиперидина формулы I могут подвергаться взаимодействию также с аминами, например с N-(2-аминоэтил)-4-хлорбензамидом. Предпочтительно оба реагента обрабатывают при этом моногидратом пара-толуолсульфокислоты и растворяют в смеси толуола и ДМФ. Затем перемешивают в течение нескольких часов при нагреве и после охлаждения обрабатывают борогидридом натрия и соляной кислотой.

Далее согласно варианту и) соединения формулы I, где X обозначает замещенный на оксогруппу циклоалкильный либо пиперидиновый остаток, могут переводиться в метилен-, бензилиден-, диметилметилен-, метиленнитрил- или метоксикарбонилметилензамещенные производные циклоалкила либо пиперидина.

Целесообразно работать при этом следующим образом: в атмосфере аргона, например смеси из бромида метилтрифенилфосфония и амида натрия, или смеси из бромида изопропилтрифенилфосфония и амида натрия, или смеси из бромида бензилтрифенилфосфония и амида натрия или смеси бромида метоксикарбонилметилентрифенилфосфония и амида натрия суспендируют в ТГФ и перемешивают. Затем добавляют соответствующее оксоциклоалкильное либо оксопиперидиновое соединение формулы I и перемешивают в течение нескольких часов при нагреве. Последующую переработку проводят по обычной методике. Метиленовую группу при определенных условиях можно после этого повторно гидрировать.

Также согласно варианту и) способа можно получать соединения формулы I, где X обозначает замещенный на этилендиоксигруппу циклоалкильный либо пиперидиновый остаток. В этом случае соответственно замещенное оксоциклоалкильное или оксопиперидиновое соединение формулы I подвергают взаимодействию с этиленгликолем в присутствии моногидрата пара-толуолсульфокислоты в толуоле. Конечные соединения получают после перемешивания в течение нескольких часов при нагреве и обычной переработки.

Замещенный на оксогруппу циклоалкильный либо пиперидиновый остаток согласно варианту и) может переводиться в аминогруппу взаимодействием соответствующего оксосоединения предпочтительно с бензиламином и толуолсульфокислотой и последующим гидрированием в течение нескольких часов борогидридом натрия при комнатной температуре.

Оксоциклогексильная группа согласно варианту и) может быть переведена также в циклогексилиденацетонитриловую группу благодаря тому, что предпочтительно натрий растворяют в этаноле и этот раствор обрабатывают этаноловым раствором диэтилцианометилфосфоната, после чего осуществляют трансформацию с помощью соответствующего оксоциклогексильного соединения формулы I в конечное соединение.

Если X в формуле I обозначает замещенный на гидроксильную группу циклоалкильный либо пиперидиновый остаток, то также и эти соединения могут применяться в качестве исходных веществ для получения других соединений формулы I (вариант к) способа). Нитрилзамещенные соединения можно получать, например, взаимодействием производных гидроксициклоалкила либо пиперидина формулы I с акрилонитрилом в присутствии трет.-бутилата калия.

Полученные таким образом нитрилзамещенные соединения формулы I при определенных условиях могут трансформироваться в соответствующие аминосоединения путем их обработки сухим газообразным аммиаком, растворенным в метаноле, и гидрирования с помощью никеля Ренея.

Соединения формулы I, содержащие гидроксильную группу, с помощью хлоридов кислот могут быть ацилированы в соответствующие карбонилоксисоединения. Предпочтительно при этом замещенное гидроксильной группой циклоалкильное либо пиперидиновое соединение формулы I растворяют в растворителе, например в хлористом метилене, обрабатывают этот раствор пиридином и хлоридом кислоты, например ацетилхлоридом или бензоилхлоридом, и перемешивают в течение нескольких часов при комнатной температуре. Дальнейшую переработку проводят по известной методике.

Алкилирование, соответственно ацилирование соединений формулы I, содержащих гидроксильную группу, может осуществляться с помощью соответствующих алкил- или ацилгалогенидов, например, с помощью метилиодида, бензилбромида или хлордифенилметана. Эту трансформацию проводят по известным методам.

Галогенирование соединений формулы I, содержащих гидроксильную группу, также может проводиться по известной методике с помощью соответствующего галогенирующего средства. Так, например, фторциклоалкильное соединение формулы I образуется в результате взаимодействия гидроксициклоалкильного соединения со смесью из диэтиламинотрифторида серы и хлористого метилена после перемешивания при комнатой температуре.

Также согласно варианту к) способа соединения формулы I, содержащие гидроксильную группу, могут быть трансформированы в соответствующие сульфаниловые соединения. Эта трансформация может осуществляться так, что сначала гидроксильное соединение растворяют в диметилсульфоксиде, а затем обрабатывают ледяной уксусной кислотой и ангидридом уксусной кислоты и перемешивают в течение нескольких часов при комнатной температуре. Другие возможные варианты способа описаны в "Chemistry letters", стр.1277-1278, опубликованных Японским химическим обществом.

Соответствующее сульфиниловое соединение может быть получено при определенных условиях после осуществления описанного выше варианта путем окисления сульфанилового соединения. В качестве окислителя для этой цели особенно пригоден периодат натрия.

Соответствующее сульфониловое соединение может быть получено путем окисления сульфанилового соединения. Предпочтительно при этом в качестве окислителя используют хлорпербензойную кислоту. Пригодным для этой цели растворителем является, например, хлористый метилен.

Согласно варианту л) способа соединения формулы I, где X обозначает замещенный на гидроксильную группу циклоалкильный остаток, дегидрируют до циклоалкенильного остатка. Эту реакцию осуществляют предпочтительно взаимодействием гидроксильного соединения с трифенилфосфином и бензойной кислотой в тетрагидрофуране при комнатной температуре и последующей обработкой диэтиловым эфиром азодикарбоновой кислоты.

Согласно варианту м) способа, где X представляет собой замещенный на -O(CH₂)_n-SO-CH₃-группу циклоалкильный либо пиперидиновый остаток, эту группу переводят в группу -O(CH₂)_nCN за счет того, что соответствующее сульфиниловое соединение растворяют в растворителе, например тетрагидрофуране, и преобразуют далее в присутствии иодида цинка и триметилсилилцианида. Эта реакция протекает в течение нескольких часов при комнатной температуре.

Соединение формулы I, где X представляет собой пиперидиновый или замещенный пиперидиновый остаток, не связанный по атому азота, либо циклоалкильный остаток, может быть ацилировано согласно варианту н) способа. Это ацилирование осуществляют предпочтительно с помощью соответствующих ацилирующих средств, например с помощью бензилбромида, -хлор-4-фторбутирофенона, трифторметилбензоилхлорида, ангидрида уксусной кислоты или хлорида коричной кислоты, по известной методике. В качестве растворителя при этом особенно пригодны диметилформамид или хлористый метилен.

Соединения формулы I, содержащие метиленовую группу в качестве заместителя циклоалкила либо пиперидина, также могут применяться как исходные вещества для получения других соединений формулы I (вариант о) способа).

Соответствующее соединение формулы I, где X обозначает замещенный метиленовой группой циклоалкильный либо пиперидиновый остаток, может переводиться в гидроксиметилзамещенное соединение путем гидроборирования этого соединения, растворенного в растворителе, например в ТГФ, борогидридом натрия в присутствии диметилсульфата и окисления промежуточного продукта с помощью H₂O₂.

4-метилензамещенные циклоалкильные соединения формулы I также могут быть трансформированы в соответствующие 4-гидрокси-4-метилзамещенные производные циклоалкила либо пиперидина. С этой целью ацетат ртути растворяют в ТГФ и обрабатывают 4-метилензамещенным циклоалкильным соединением формулы I. Затем перемешивают при комнатной температуре, обрабатывают натровым щелоком и подвергают взаимодействию с борогидридом натрия. Дальнейшую переработку проводят по обычной методике.

Соединение формулы I, где R обозначает бензил, может быть получено взаимодействием соответственно замещенного циклоалкил- либо пиперидинфенилэтоксикарбаминового эфира с бензилоксиметил-1,3-диоксолан-2- оном с помощью известных методов.

Фармацевтически приемлемые соли с учетом уровня техники и особенностей переводимого в соль соединения могут быть получены с помощью известных методов.

Применяемые согласно варианту а) способа в качестве исходных веществ соединения формулы II могут быть получены следующим путем: 4-циклогексиланилин или же другие соответственно замещенные анилины и (RS)-2,2-диметил-1,3- диоксолан-4-илметиловый эфир метансульфокислоты (описание см. Journ. Med. Chem. 27, 1176 [1934]) выдерживают в триэтиламине в течение нескольких часов при температуре порядка 140^oС в тугоплавкой трубке. Затем после удаления растворителя остаток перемешивают с соляной кислотой, подщелачивают и перерабатывают далее по обычной методике.

Другая возможность состоит в проведении обменной реакции между 4-циклогексиланилином или другими соответственно замещенными анилинами и [(R)-2,2-диметил-1,3-диоксолан-4-метанолтолуол-4 -сульфонатом] в триэтиламине при температуре порядка 140^oС. Далее перемешивают в течение нескольких часов и затем полученный продукт обрабатывают сначала HCl, а потом после перемешивания в течение приблизительно 1 ч подщелачивают натровым щелоком. Последующую переработку проводят по обычной и известной методике.

Используемое согласно варианту г) способа в качестве исходного вещества соединение формулы III известно и может быть получено следующим образом.

4-Циклоалкиланилин или другие соответственно замещенные анилины растворяют в растворителе, например в ТГФ и воде, обрабатывают бикарбонатом натрия, после чего подвергают обменной реакции с этиловым эфиром хлормуравьиной кислоты. Температура реакции не должна превышать при этом 20^oС.

Соединения формулы IV известны и могут быть получены по способам, известным из существующих публикаций.

Требуемое для осуществления варианта д) способа соединение формулы V предпочтительно может быть получено следующим путем, причем в приведенном ниже примере Y² обозначает азот.

Смесь из этилового эфира пиридин-3-илкарбаминовой кислоты, метоксиметил- 1,3-диоксолан-2-она и карбоната калия нагревают и перемешивают в течение нескольких часов. Образующееся соединение обрабатывают окислителем, предпочтительно 3-хлорпербензойной кислотой, после чего полученное соединение 5-метоксиметил-3-(1-оксипиридин-3-ил) оксазолидин-2-он бромируют и затем с помощью восстановителя, например трибромида фосфора, переводят в соединение формулы V. Это соединение может затем, как это описано выше, подвергаться взаимодействию с реагентом, из которого выделяют заместитель X. Пригодными для этой цели являются такие средства, которые в качестве радикала содержат, например, трибутилстанниловую группу. Получение названных соединений осуществляют с помощью известных методов.

Замещенные циклоалкильные соединения формулы Iа могут быть получены путем обработки соединений формулы V, где A обозначает отщепляемую группу, например галоген, реагентом, из которого выделяют заместитель X', где X' обозначает (C₅-C₇)-циклоалкенильный остаток, который, как это расшифровано в формуле I для циклоалкила, может быть замещен. Реактивная группа может представлять собой, например, триметилстанниловую группу. Предпочтительно обменную реакцию проводят в атмосфере аргона в присутствии дихлорида бис(трифенилфосфин) палладия (II) в ТГФ с помощью известных методов. Соединения, применяемые в вариантах б), в), е), ж), з), и), к), л), м), н), о) и п) в качестве исходных веществ, подпадают под формулу I и в соответствии с этим могут быть получены по методам, описанным для получения этих соединений согласно вариантам а), г) и д).

Соединения формулы I и их фармацевтически приемлемые соли обладают, как уже отмечалось выше, активностью, ингибирующей моноаминооксидазу (МАО). Благодаря этой активности соединения формулы I и их фармацевтически приемлемые соли могут применяться при лечении состояний депрессии, состояний паники и страха, нарушения умственных функций головного мозга и заболеваний нервно-дегенеративного характера. Примерами таких заболеваний являются гипомнезия, связанная с болезнью Паркинсона, первичная и вторичная деменция, например деменция типа болезни Альцгеймера или деменция, обусловленная неоднократным инфарктом, церебрально-сосудистые заболевания и последствия черепно-мозговых травм.

Ингибирующая МАО активность соединений по изобретению может определяться с помощью стандартных методов. Так испытуемые препараты подвергались описанному ниже тесту in vitro, по методу, аналогично описанному R.J. Wurtmann и J.A.Axelrod в Biochem. Pharmacol. 12, 1439- 1441 (1963).

Выделенный мозг крыс гомогенизировали в соотношении 1:9 (вес/объем) в 0,1 молярном буферном растворе фосфата калия (pH 7,4), после чего гомогенаты разбавляли в соотношении 1:4 (объем/объем) в том же самом буферном растворе и выдерживали при температуре -20^oC. Для инкубации применяли смесь следующего состава: 100 мкл 1М фосфатного буфера (pH 7,4); 100 мкл солюбилизата испытуемой субстанции в воде или только в диметилсульфоксиде; 50 мкл гомогената мозга крыс; и в качестве субстрата 50 мкл ¹⁴C-серотонина (5-HT), соответственно ¹⁴C-фенилэтиламина (ФЭА), соответственно по 100000 распадов в мин в соответствии с конечной концентрацией 210^-4 мол/л, соответственно 210^-5 мол/л.

Перед добавкой субстрата в течение 30 мин проводят предварительную инкубацию при 37^oC. Инкубацию (в присутствии субстрата) осуществляют также при 37^oC и она продолжается в течение 10 мин. Реакцию прекращают добавкой 200 мкл 2н. соляной кислоты. Для экстракции деаминированных продуктов, в зависимости от применения 5-HT или ФЭА в качестве субстрата встряхивают в течение 10 мин с 5 мл диэтилового эфира, соответственно с 5 мл н-гептана, после чего центрифугируют, водную фазу удаляют вымораживанием в ванне из сухого льда и органическую фазу декантируют в счетных стаканах.

На основании полученных с помощью счетчиков -значений определяют активность МАО в сравнении с контрольными гомогенатами.

В условиях проводившихся опытов активность имеет линейный характер по отношению ко времени и концентрации гомогенизата. Значения IC₅₀ определяли графическим путем как log кривой концентрация/активность.

В качестве IC₅₀ определяли такую концентрацию испытуемой субстанции, которая снижала активность МАО при использовании субстрата 5HT, соответственно ФЭА на 50%.

Выявленная таким путем активность некоторых соединений по изобретению представлена в нижеследующей таблице 1, где приводятся значения IC₅₀.

Соединения формулы I, а также их фармацевтически приемлемые аддитивные соли кислот могут находить применение в качестве лекарственных средств, например в виде фармацевтических препаратов. Фармацевтические препараты могут вводиться орально, например в форме таблеток, лаковых таблеток, драже, твердожелатиновых и мягкожелатиновых капсул, растворов, эмульсий или суспензий. Введение препаратов может осуществляться также ректально, например в форме суппозиториев, или же парэнтерально, например в форме растворов для инъекций.

Для изготовления таблеток, лаковых таблеток, драже и твердожелатиновых капсул в соединения формулы I и их фармацевтически приемлемые кислотно-аддитивные соли могут добавляться фармацевтически инертные, неорганические либо органические эксципиенты. В качестве таковых, например, для таблеток, драже и твердожелатиновых капсул могут использоваться лактоза, кукурузный крахмал или его производные, тальк, стеариновая кислота или ее соли и т.д.

Для использования в качестве эксципиентов для мягкожелатиновых капсул пригодны, например, растительные масла, воск, жиры, полутвердые и жидкие полиолы и т.д.

При изготовлении растворов и сиропов в качестве эксципиентов можно использовать воду, полиолы, сахарозу, инвертный сахар, глюкозу и т.д.

В качестве эксципиентов для инъекционных растворов пригодны, например, вода, спирты, полиолы, глицерин, растительные масла и т.д.

В качестве эксципиентов для суппозиториев пригодны, например, природные или отвержденные масла, воск, жиры, полужидкие или жидкие полиолы и т.д.

Фармацевтические препараты могут содержать, кроме того, еще и консерванты, растворители, стабилизаторы, смачивающие агенты, эмульгаторы, вещества, улучшающие вкус, красители, ароматизирующие средства, соли для изменения осмотического давления, буферы, покрытия или антиокислители. Они могут содержать также другие ценные в терапевтическом отношении вещества.

Согласно изобретению соединения общей формулы I и их фармацевтически приемлемые аддитивные соли кислот могут применяться для борьбы и соответственно предупреждения состояний депрессии, нарушения умственных функций головного мозга и заболеваний нервно-дегенеративного характера, как болезнь Паркинсона и болезнь Альцгеймера. Дозировку можно варьировать в широких пределах, естественно в зависимости в каждом отдельном случае от индивидуальных особенностей пациента. При оральном введении суточная доза может назначаться в основном из расчета от приблизительно 10 до 100 мг соединения общей формулы I, причем указанная верхняя граница отнюдь не является пред