Производные 3-дезоксиолигосахаридов, способ их получения (варианты), промежуточные соединения и фармацевтическая композиция

Производные 3-дезоксиолигосахаридов, способ их получения (варианты), промежуточные соединения и фармацевтическая композиция

Реферат

 

Изобретение относится к новым производным 3-дезоксиолигосахаридов формулы I, в которой Х обозначает радикал формулы В или радикал формулы С; Y обозначает радикал формулы D; R₁, R₃, R₅, R₇, R₈, R₁₀, R₁₃ - одинаковые или разные, обозначают каждый линейный или разветвленный алкоксильный радикал с 1-6 С-атомами или радикал -OSO^-₃; R₂, R₄, R₆, R₉, R₁₁ - одинаковые или разные, обозначают каждый атом водорода, линейный или разветвленный алкоксильный радикал с 1-6 С-атомами или радикал -OSO^-₃, R₁₂ означает гидроксильный радикал или радикал -OSO^-₃, однако, при условии, что по крайней мере один из заместителей R₂, или R₄, или R₆, или R₉, или R₁₁ обозначает, атом водорода; в виде фармацевтически приемлемых солей и соответствующих кислот. Описанные соединения обладают очень большой антифакторной Ха-активностью и большим сродством к АТ-Ш. Они хорошо адсорбируются в пищеварительном тракте и потому могут вводиться перорально. Описываются способы получения вышеуказанных соединений, промежуточные соединения и фармацетическая композиция на основе соединений формулы I. 6 с. и 8 з.п. ф-лы.

Настоящее изобретение относится к новым производным 3-дезоксиолигосахаридов, способам их получения и содержащим их фармацевтическим композициям.

Гепарин представляет собой полисахарид группы гликозаминогликанов, известных своими антикоагулирующими свойствами. Известно [I.Bjork и U.Lindahl, "Moleculer and Cellular Biochemistry", /1982/, Dr.W.Junk Publishers-Pays-Ba] , что коагуляция крови представляет собой сложное физиологическое явление. Некоторые стимулы, такие, как контактная активация и тканевые факторы, вызывают последовательную активацию ряда коагулирующих факторов, присутствующих в плазме крови. Какова бы ни была природа стимула, конечные стадии идентичны: активированный фактор X /Xa/ активирует фактор II /также называемый протромбином/, который в своей активированной форме /фактор IIа, также называемый тромбином/ вызывает частичный протеолиз растворимого фибриногена и высвобождением нерастворимого фибрина, образующего основу сгустка крови.

В нормальных физиологических условиях активность факторов коагуляции регулируется протеинами, такими, как антитромбин III /AT-III/ и кофактор II гепарина /HC-II/, которые также присутствуют в плазме. AT-III оказывает ингибирующее воздействие на некоторое число факторов коагуляции и особенно на факторы Xa и IIа.

Ингибирование фактора Xa или фактора IIа, следовательно представляет собой преимущественную возможность достижения антикоагулирующей и антитромботической активности, поскольку эти оба фактора принимают участие в двух последних этапах коагуляции, которые независимы от исходного стимула.

Пентасахарид формулы /a/: I/R = -COCH₃; /2/ R = -SO₃^-; представляет собой минимальную последовательность гепарина, требуемую для связывания с АТ-III. Это соединение /R = -SO₃^-/ получено около десятка лет назад путем полностью химического синтеза [P. Sinaij и др., Carbohydrate Research /1984/, 132, с. 5]. С тех пор в литературе было описано некоторое число синтетических олигосахаридов, полученных путем полностью химического синтеза и обладающих антитромботическими и антикоагулирующими активностями.

В европейском патенте ЕР-0084999 описываются производные, образованные моносахаридными единицами уроновых кислот [глюкуроновой или идуроновой] и глюкозамина и обладающие интересными антитромботическими свойствами. Кроме гидроксильных групп в качестве заместителей эти соединения содержат N-сульфатные группы, N-ацетильные группы и в некоторых случаях аномерные гидроксильные группы заменены метокси-группами.

В европейском патенте EP-0165134 также описываются синтетические олигосахариды, обладающие антитромботическими активностями. Эти соединения образованы моносахаридными единицами уроновых кислот и глюкозамина и содержит O-сульфатные или O-фосфатные группы. Производные уроновых кислот и глюкозамина, содержащие в положении 3 глюкозаминовой единицы O-сульфатную группу, также описаны в европейской заявке на патент EP-0301618. Эти соединения обладают улучшенными антитромботическими и антикоагулирующими свойствами. В европейской заявке на патент EP-0454220 описываются производные уроновых кислот и глюкозы, содержащие в качестве заместителей O-алкильные или O-сульфатные группы. Эти последние соединения также обладают антитромботическими и антикоагулирующими свойствами.

Сульфатированные гликозаминогликаноидные производные, в которых функциональные N-сульфатные, N-ацетатные или гидроксильные группы заменены алкоксильными, арилокси-, аралкилокси- или O-сульфатными группами, также описываются в европейской заявке на патент EP-0529715. Эти соединения обладают интересными антитромботическими свойствами. Эти последние также являются ингибиторами пролиферации гладких мышечных клеток.

Олигосахариды, и особенно пентасахариды, аналогичные минимальной последовательности гепарина, требуемой для связывания с AT-III, описаны в Angew. Chem. Int. Ed. Engl. /1993/, 32 /3/, с. 434-436. Эти соединения содержат единицы /звенья/ глюкуроновых кислот или глюкозы, гидроксильные функции которых заменены O-сульфатными или O-метильными группами.

В настоящее время найдено, что заменяя один или несколько гидроксильных радикалов или O-алкильных или O-сультфатных групп в положении 3 атомами водорода, в одной или нескольких сахаридных единицах, получают олигосахариды, обладающие интересными биологическими свойствами. В самом деле, соединения настоящего изобретения отличаются от других, описанных в литературе, синтетических гепариноидов своими оригинальными структурами и своими многочисленными и неожиданными биологическими свойствами. Соединения изобретения представляют собой 3-дезокси-олигосахариды, обладающие очень большой анти-факторной Xa активностью и большим сродством к AT-III. Кроме того, соединения изобретения хорошо адсорбируются в пищеварительном тракте. Следовательно, это продукты, которые могут вводиться перорально.

Более конкретно, предметом настоящего изобретения являются соединения формулы /I/: в которой X обозначает радикал -OS₃^-, радикал формулы /A/: R - O/A/, радикал формулы /B/: или радикал формулы /C/: Y обозначает радикал формулы /D/: R обозначает линейный или разветвленный алкильный радикал с 1 - 6 C-атомами; R₁, R₃, R₅, R₇, R₈, R₁₀, R₁₂ и R₁₃, одинаковые или разные, обозначают, каждый, гидроксильный радикал; линейный или разветвленный алкоксильный радикал с 1-6 C-атомами; или радикал -OSO₃^-; R₂, R₄, R₆, R₉ и R₁₁, одинаковые или разные, обозначают, каждый атом водорода; гидрксильный радикал, линейный или разветвленный алкоксильный радикал с 1-6 C-атомами; или радикал - -OSO₃^-; однако, при условии, что по крайней мере один из имеющихся заместителей R₂, или R₄, или R₆, или R₉, или R₁₁ обозначает атом водорода; в форме фармацевтически приемлемых солей или соответствующих кислот.

Впоследствии, термин "моносахаридная единица" будет использоваться для обозначения озидной единицы: независимо от заместителей, которые будут связаны с этой единицей в положениях 2,3 или 5.

Что касается радикалов B, C и D то связь " " обозначает, что в некоторых случаях, конфигурация углерода, несущего заместитель, связанный этой связью, может быть R, а в других случаях - S.

Соединения настоящего изобретения представляют собой производные 3-дезоксисахаридов.

Следовательно, нужно, чтобы по крайней мере одна из моносахаридных единиц, из которых образованы соединения изобретения, соответствовала структуре 3-дезоксимоносахарида.

Из этого следует, что в формуле /1/ по крайней мере один из заместителей R₂, или R₄, или R₆, или R₉, или R₁₁ обозначает атом водорода.

Соединения формулы /I/, а которой R₂ обозначает атом водорода, представляют собой предпочтительные продукты изобретения.

Предпочтительными продуктами настоящего изобретения также являются соединения формулы /I/, в которой X обозначает радикал формулы /B/ или радикал формулы /C/.

Эти соединения отвечают следующим формулам /Ia/ и /Ib/: в которых R₁, R₂, R₃, R₄, R₅, R₆, R₇, R₈, R₉, R₁₀, R₁₁, R₁₂ и R₁₃ имеют такое же значение, что и в формуле /I/ Особенно предпочтительны соединения формулы /Ia/.

Соединения формулы /I/ и преимущественно таковые формул /Iа/ и /Ib/, в которых R₁, R₃, R₅, R₇, R₈ и R₁₀ и R₁₃, одинаковые или разные, обозначают, каждый, линейный или разветвленный алкоксильный радикал с 1-6 C-атомами или -OSO₃^- - радикал; R₂, R₄, R₆ и R₉, одинаковые или разные, обозначают, каждый, атом водорода или линейный или разветвленный алкоксильный радикал с 1-6 C-атомами; R₁₁ обозначает атом водорода, линейный или разветвленный алкоксильный радикал с 1-6 C-атомами или радикал - OSO₃^-; однако, при условии, что по крайней мере R₂, или R₄, или R₆, или R₉, или R₁₁ обозначает атом водорода; R₁₂ обозначает гидроксильный радикал или радикал -OSO₃^-, являются предпочтительными соединениями изобретения.

Преимущественно предпочтительны соединения формулы /I/ и особенно таковые формул /Iа/ и /Ib/, в которых R₂ и R₆ обозначает атом водорода; R₃, R₁₁ и R₁₂ обозначают радикал -OSO₃^-; R₁₃ обозначает линейный или разветвленный алкоксильный радикал с 1-6 C-атомами.

Преимущественно также предпочтительны соединения формулы /I/ и особенно таковые формул /Iа/ и /Ib/, в которых алкоксильный радикал представляет собой метокси-радикал.

Предметом настоящего изобретения также является способ получения соединений формулы /I/, отличающийся тем, что соединение формулы /II/: в которой X' обозначает хлорацетокси-, левулинилокси-радикал, радикал формулы /A/, радикал формулы /B₁/: или радикал формулы /C₁/: P₁, P₂, P₃ и P₅, одинаковые или разные, обозначают, каждый, защитную группу, такую, как ациклический ацильный радикал с 1-6 C-атомами, предпочтительно ацетильный радикал; ароматический ацильный радикал, предпочтительно бензоильный радикал; алк-2-енильный радикал с 2-7 C-атомами, предпочтительно аллильный радикал; или бензильный радикал; P₄, P₆, одинаковые или разные, обозначают, каждый, защитную группу, такую, как алкильный радикал с 1-6 C-атомами, предпочтительно метильный радикал; или бензильный радикал; R'₁, R'₅, R'₈, одинаковые или разные, обозначают, каждый, линейный или разветвленный алкоксильный радикал с 1-6 C-атомами; ациклический ацилокси-радикал с 1-6 C-атомами, предпочтительно ацетоксирадикал; ароматический ацилокси-радикал, предпочтительно бензоилокси-радикал; или алк-2-анилокси-радикал с 2-7 C-атомами, предпочтительно аллилокси-радикал; R'₇, R'₁₀, одинаковые или разные, имеют указанные для R'₁ значения; или они обозначают хлорацетокси- или левулинилокси-радикал; R'₂, R'₆ и R'₉, одинаковые или разные, обозначают, каждый, атом водорода или имеют значения, указанные для R'₁; вводят во взаимодействие с соединением формулы /III/: в которой P₇ имеет значения, указанные для P₄ в формуле /II/; P₈ имеет значения, указанные для P₁ в формуле /II/; R'₄ и R'₁₁, одинаковые или разные, имеют те же значения, что и R'₂ в формуле /II/; и R'₃, R'₁₂ и R'₁₃, одинаковые или разные, имеют значения, указанные для R'₁ в формуле /II/; для получения соединений формулы /IV/: в которой X', P₁, P₂, P₃, P₄, R'₁ и R'₂ имеют такое же значение, что и указанное для формулы /II/; P₇, R'₃ и R'₄ имеют такое же значение, что и для формулы /III/; Y' обозначает радикал формулы /D₁/; в которой P₈, R'₁₁, R'₁₂ и R'₁₃ имеют такое же значение, что и для формулы /III/; которые затем подвергают либо каталитическому гидрированию, затем омылению и сульфатации; либо сначала омылению, затем сульфатации и после этого каталитическому гидрированию; либо сначала каталитическому гидрированию, затем сульфатации и после этого омылению, для получения соединения формулы /I/.

Вышеописанный способ представляет собой предпочтительный способ изобретения. Однако соединения формулы /I/ могут быть получены другими, известными из химии сахаров, способами, и особенно путем введения во взаимодействие моносахарида, содержащего защитные группы, такие, как описанные J. W. Gren b. Protective Groups in Organic Synthesis /Wiley, n.y. 1981/, у гидроксильных радикалов и в известных случаях у карбоксильных радикалов, если они имеются с другим защищенным моносахаридом для получения дисахарида, который затем вводят во взаимодействие со следующим защищенным моносахаридом для получения защищенного трисахарида, из которого можно получать защищенный тетрасахарид, затем защищенный пентасахарид и после этого защищенный гексасахарид [приближение "шаг за шагом"].

У защищенных олигосахаридов /тетра, пента и гексасахаридов/ затем удаляют защитные группы и в известных случаях их сульфатируют или сначала частично удаляют защитные группы, затем сульфатируют и затем удаляют защитные группы, для получения соединения формулы /I/.

Такие способы известны в химии углеводов и особенно описаны: G. Jaurand и др. в Bioorganic and Medicinal Chemistiy Letters, /1992/, 2 /N 9/, c. 897-900; J. Basten и др. b Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters, /1992/, 2 /N 9/, c. 901-904; J. Basten и др., в Bioorganic and Mesicinal Chemisty Letters, /1992/, 2 /N 9/ c. 905-910, и M. Petitou и C.A.C. van Boeckel b "Cnemical Syntheses of heparin fragments and analogues" c. 203-210 - Progress in the Chemistry of Organic Natural Products. Ed. Springer Verlag Wien - n.y. /1992/.

Соединения формулы /II/, когда X' обозначает радикал формулы /B₁/, могут быть получены путем введения во взаимодействие активированного по его аномерному углероду моносахарида, как, например, соединения формулы /V/: в которой P₅, R'₅, R'₆ и R'₇ имеют указанные в формуле /B₁/ значение; с соединением формулы /VI/: в которой R'₁, R'₂, P₁, P₂ и P₄ имеют указанное для формулы /II/ значение; для получения таким образом соединения формулы /VII/: в которой P₅, R'₅, R'₆ и R'₇ имеют указанное для формулы /V/ значение; R'₁, R'₂, P₁, P₂ и P₄ имеют указанное для формулы /II/ значение; согласно способу, описанному T. Peters и др. в Can. J. Chem. /1989/, 67, c. 491-496; и G.H.Veeneman и J.H.van Boom в Tetrahedron Letters, /1990/, 31, c. 275-278.

Обрабатывая это соединение известными способами [R. Schmidt, Angew, Chem. Int. Ed. England /1986/, 25/3/, c. 212-235], и особенно путем ацетолиза, с помощью бензиламина, затем трихлорацетонитрила, получают соединения формулы /II/, в которой X' обозначает радикал формулы /B₁/.

Получение некоторых соединений формулы /VII/ и особенно соединений, для которых R'₂ и R'₆ имеют указанные для R'₁ значения, но не означают атома водорода, описано J. Basten и др., Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters, /1992/, 2 /N 9/, c. 905-910.

Соединения формулы /VII/ также могут быть получены путем введения во взаимодействие соединений формулы /VI/ с другими активированными моносахаридами, например, с соединениями формулы /V'/: в которой P₅, R'₅, R'₆ и R'₇ имеют указанное для формулы /V/ значение.

Соединения формулы /V'/, для которых R'₆ имеет указанные для R'₁ значения и не обозначает атома водорода, представляют собой известные соединения, описанные M. Petitou и C.A.A.van Boeckel в "Chemical Synthesis of heparin fragments and analogues", c. 203-210- Progress in the Chemistry of Organic Natural Products, Ed. Springer Verlag Wien- n.y. /1992/.

Соединения формулы /V/, в которой R'₆ обозначает атом водорода, могут быть получены из соединения формулы /VIII/: в которой Bz обозначает бензоильный радикал.

Соединение формулы /VIII/ получают из 3-дезокси--D-рибогексопиранозы [полученной по методу T. V. Rajanbabu, описанному в J. Org. Chem. /1988/, 53, c. 4522-4530], которую подвергают воздействию бензоилхлорида в основном органическом растворителе. Таким образом, полученное соединение подвергают воздействию энантиола с целью получения соединений формулы /VIII/.

Соединения формулы /VI/, когда R'₂ обозначает атом водорода, также могут быть получены из соединения формулы /VIII/, которое вводят во взаимодействие с 1,6: 2,3-ди-ангидроD-маннопиранозой, для получения соединения формулы /IX/: в которой B_z обозначает бензоильный радикал.

Это соединение затем подвергают воздействию сильного основания для получения 1,6:2,3-ди-ангидридо-4-O-/3-дезокси--D-рибогексопиранозил--D-маннопиранозы, соединения формулы /X/: Из соединения формулы /X/ и при использовании классических способов [G. Jaurand и др., Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters, /1992/, 2/ N 9/, c. 897-900; J. Basten и др., Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters, /1992/, 2 /N 9/, с. 901-904; J. Basten и др., Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters, /1992/, 2 /N 9/, c. 905-910; M. Petitou и C.A.C. van Boeckel "Chemical Synthesis of Heparin fradments and analagues" c.203-210 - Progress in the Chemistry of Organic Natural Products, Ed, Springer Verlag, Wien - n.y. /1992/].

получают соединения формулы /XI/: в которой R'₁, P₁, P₂ и P₄ имеют такое значение, как и указанное для формулы (VII); P₉ обозначает левулинильный или хлорацетильный радикал.

Соединение формулы /XI/ затем подвергают воздействию гидразина для получения соединений формулы /VI/, в которой R'₂ обозначает атом водорода.

Соединения формул /IX/, /X/ и /XI/ являются новыми продуктами и также составляют часть изобретения.

Соединения формулы /VI/, для которых R'₂ имеет указанные для R'₁ значения и не обозначает атома водорода, могут быть получены аналогичным образом, используя в качестве исходных продуктов защищенные производные глюкозы, активированные на уровне их аномерного углерода, вместо соединений формулы /VIII/. Получение таких соединений описано M.Petitou и C.A.C. van Boeckel в "Chemical Synthesis of heparin fragments and analogues" с. 203-210 - Progress in the Chemistry of Organic Natural Products, Ed. Springer Verlag Wien-n. y. /1992/. Те же авторы описывают также аналогичное получение соединений формулы /IX/, содержащих в положении 3 защищенный гидроксильный радикал.

Соединения формулы /II/, когда X' обозначает радикал формулы /C_1a/: в которой: R'₅, R'₆, R'₈, R'₉, R'₁₀, P₅ и P₆ имеют указанное для формулы /C₁/ значение, могут быть получены путем введения во взаимодействие соединения формулы /VI/ с соединением формулы /XIIa/: в которой R'₅, R'₆, R'₈, R'₉, R'₁₀, P₅ и P₆ имеют указанное для формулы /C₁/ значение; для получения соединения формулы /XIIIa/: в которой: R'₅, R'₆, R'₈, R'₉, R'₁₀, P₅ и P₆ имеют указанное для формулы /C₁/ значение; и - R'₁, R'₂, P₁, P₂ и P₄ имеют указанные для формулы /II/ значения.

Соединения формулы /XIIIa/ затем обрабатывают, как указано в случае соединения /VII/, с целью получения соединений формулы /II/, в которой X' обозначает радикал формулы /C_1a/.

Соединения формулы /XIIa/, когда R'₉ обозначает атом водорода, получают из соединений формулы /XIV/: в которой R'₅, R'₆, R'₈, R'₁₀ и P₆ имеют указанное для формулы /C₁/ значение; которые подвергают ацетолизу, затем удаляют защитные группы и после этого подвергают воздействию трихлорацетонитрила. Соединения формулы /XIV/ могут быть получены из соединений формулы /X/ согласно способу, описанному для соединений формулы /XI/.

Соединения формулы /XIIa/, когда R'₉ имеет указанные для R'₁ значения и не обозначает атома водорода, получают из производных 1,6:2,3-ди-ангидро-4-O-/-D-глюкопиранозил /--D-маннопиранозы согласно вышеописанному способу. Производные 1,6: 2,3-ди-ангидро-4-O-/--D-глюкопиранозил/--D-маннопиранозы представляют собой известные продукты, описанные J.Basten и др. в Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters /1992/, 2 /N 9/, с. 905-910.

Соединения формулы /II/, когда X' обозначает радикал формулы /C_Ib/ в которой R'₅, R'₆, R'₈, R'₉, R'₁₀, P₅ и P₆ имеют указанное для формулы /C₁/ значение, могут быть получены путем введения во взаимодействие соединения формулы /XIIb/: в которой R'₅, R'₆, R'₈, R'₉, R'₁₀, P₅ и P₆ имеют указанные для формулы /C₁/ значения, с соединением формулы /VI/ для получения соединений формулы /XIIIb/: в которой R'₁, R'₂, R'₅, R'₆, R'₈, R'₉, R'₁₀, P₁, P₂, P₄, P₅ и P₆ имеют указанные для формулы /XIIIа/ значения.

Соединения формулы /XIIIb/ затем обрабатывают, как указано для соединений формулы /XIIIа/, с целью получения соединений формулы /II/, в которой X' обозначает радикал формулы /C_1b/.

Соединение формулы /XIIb/, когда R'₉ обозначает атом водорода, могут быть получены из соединений формулы /X/. Это соединение превращают в соединение формулы /XV/: согласно способу, эквивалентному таковому, описанному Ishikawa и др., в Carbohydrate Research, /1988/, 172, с. 37-64.

Из этого соединения и при использовании известных способов, описанных G. Jaurand и др. в Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters /1992/ 2 /N 9/, с. 897-900; J. Basten и др., в Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters, /1992/, 2 /N 9/, с. 901-904; J.Basten и др., в Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters /1992, 2 /N 9/, с. 905-910; и M. Petitou и C.A.A. van Boeckel "Chemical Synthesis of heparin fragment and analogues" с. 203-210 - Progress in the Chemistry of Organic Natural Products, Ed. Springer Verlag Wien-n.y. /1992/; получают соединения формулы /XVI/: в которой R'₅, R'₆, R'₈, R'₁₀ и P₆ имеют указанное для формулы /XIIb/ значение.

Эти соединения затем подвергают ацетолизу, после чего обрабатывают бензиламином и трихлорацетонитрилом, для получения соединений формулы /XIIb/.

Соединения формулы /XIIb/, для которых R'₉ не обозначает атома водорода, но имеет указанные для R'₁ значения, могут быть получены таким же образом.

Различные промежуточные соединения, позволяющие получать соединения формулы /ХIIb/, в которой R'₅, R'₆, R'₈, R'₁₀, P₅ и P₆ имеют указанное для формулы /С₁/ значение, а R'₉ имеет указанные для R'₁ значения и не обозначает атома водорода, представляют собой известные продукты, получение которых описано G. Jaurand и др. в Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters /1992/, 2 /N9/, c. 897-900.

Соединения формулы /II/, когда X' обозначает радикал формулы /A/ и R'₂ обозначает атом водорода, могут быть получены из соединения формулы /X/, которое превращают в соединение формулы /XVII/: Соединение формулы /XVII/ впоследствии либо обрабатывают бензилатом натрия, затем ацилируют; либо обрабатывают аралкилгалогенидом, предпочтительно бензилбромидом, алк-2-енилгалогендом, предпочтительно аллилбромидом, затем обрабатывают бензилатом натрия и после этого ацилируют, для получения соединений формулы /XVIII/: в которой R'₁, P₁ и P₂ имеют указанное для формулы /II/ значение.

Соединения формулы /XVIII/ затем обрабатывают в кислой среде с целью получения соединений формулы /XIX/: в которой R'₁, P₁ и P₂ имеют указанные для формулы /II/ значения.

Соединения формулы /XIX/ затем подвергают селективному силилированию в положение 6', обрабатывают левулиновым ангидридом, окисляют согласно условиям Jones и этерифицируют до сложных эфиров с помощью алкилгалогенида, подвергают реакции удаления левулинильного радикала и алкилируют в кислой или нейтральной среде, для получения соединений формулы /II/, в которой X' обозначает радикал формулы /A/ и R'₂ обозначает атом водорода.

Таким же образом могут быть получены соединения формулы /II/, когда X' обозначает радикал формулы /A/ и R'₂ имеет указанные для R'₁ значения. Промежуточные соединения, необходимые для получения этих соединений, описаны в литературе и особенно G.Basten и др. в Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters, /1992/, 2 /N9/, с. 905-910; и С.А.А. van Boeckel и др. в J.Carbohydrate Chem. /1985/, 4, с.293.

Соединения формулы /III/, когда R'₄ обозначает атом водорода, могут быть получены из соединений формулы /XX/: в которой R'₃, R'₁₁, P₇ и P₈ имеют указанные для формулы /III/ значения; и P₁₀ обозначает левулинильный или хлорацетильный радикал.

Соединения формулы /XX/ подвергают ацетолизу, затем обрабатывают бензиламином, вводят во взаимодействие с реактивом Вильсмейера, обрабатывают спиртом в присутствии карбоната серебра и после этого подвергают воздействию гидразина, для получения целевых соединений формулы /III/ /R'₄ = H/.

Соединения формулы /III/, когда R'₄ имеет указанные для R'₁ значения, представляют собой известные соединения. Получение таких соединений описано в литературе J. Basten и др. в Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters, /1992/, 2 /N 9/, с. 905-910.

Вышеописанный способ позволяет получать соединения изобретения в форме солей. Для соединения соответствующих кислот соединения изобретения в форме солей вводят в контакт с катионообменной смолой в кислой форме.

Соединения изобретения в форме кислот затем можно нейтрализовать основанием для получения желательной соли.

Для получения солей соединений формулы /I/, можно использовать любое неорганическое или органическое основание, дающее с соединениями формулы /I/ фармацевтически приемлемые соли.

Предпочтительно используют гидроксид натрия, калия, кальция или магния. Натриевые и кальциевые соли соединений формулы /I/ являются предпочтительными солями.

Соединения формулы /I/, составляющие предмет настоящего изобретения, обладают интересными фармакологическими и биохимическими свойствами. Преимущественно они обладают высокой активностью анти-фактор Xa и высоким сродством к АТ-III.

Как это было указано выше, фактор Xa активирует в каскаде коагуляции протромбин в тромбин, который протеолизует растворимый фибриноген с высвобождением нерастворимого фибрина, образующего основу сгустка крови. Ингибирование фактора Xa, следовательно, представляет собой преимущественную возможность достижения антикоагулирующей и антитромботической активности.

Активность анти-фактор Xa [анти-Xa] продуктов изобретения оценивали при pH 8,4 согласно методу, описанному Teien A.N. и Lie M. в Thrombosis Research /1977/, 10, c. 399-410, и было показано, что продукты изобретения обладают активностью анти-Xa, равной или выше таковой уже известных синтетических гепариноидов.

Сродство соединений формулы /I/ к АТ-III определялось путем спектрофлуорометрии в условиях, описанных D.Atha и др. в Biochemistry, /1987/, 26, c. 6454-6461. Результаты опытов показали, что соединения изобретения обладают очень высоким сродством к АТ-III.

Кроме того, общую антитромботическую активность продуктов формулы /I/ оценивали на крысе, путем модели веностаза и индукции за счет тромбопластина, согласно методу, описанному J. Reyers и др. в Thrombosis Research /1980/ 18, с. 669-674. ЭД₅₀ соединений изобретения по крайней мере того же порядка или ниже таковой других, уже известных синтетических гепариноидов. Соединения изобретения следовательно, обладают особенно интересными специфичностью действия и антикоагулирующей и антитромботической активностью.

Результаты, полученные во время различных фармакологических исследований, осуществленных с продуктами изобретения, показали, что они очень хорошо абсорбируются и их период полураспада большой. Это позволяет предусматривать, во время их использования в терапии, возможность ежедневного разового введения.

Эти исследования также показали, что продукты формулы /I/, составляющие предмет настоящего изобретения, абсорбируются пищеварительным трактом, причем вводимые количества не запрещены для использования в терапии человека. Соединения изобретения, следовательно, пригодны для приготовления фармацевтических композиций, вводимых также хорошо парентерально, как и перорально.

Соединения формулы /I/ очень малотоксичны; их токсичность вполне совместима с их использованием в качестве медикаментов.

Соединения изобретения также могут найти свое применение при лечении пролиферации гладких мышечных клеток, поскольку показано, что они проявляют ингибирующий эффект, в заметной степени выше такого гепарина, в отношении роста гладких мышечных клеток.

Соединения изобретения также эффективны в отношении ангиогенеза и пригодны для лечения некоторых инфекций, вызванных ретровирусами.

Кроме того, соединения изобретения оказывают также защитное и регенерирующее воздействие на нервные волокна.

Соединения изобретения очень стабильны, следовательно, таким образом особенно пригодны в качестве действующего начала медикаментов.

Изобретение также распространяется на фармацевтические композиции, содержащие в качестве действующего начала соединение формулы /I/ или одну из его фармацевтически приемлемых солей, в известных случаях в ассоциации с одним или несколькими соответствующими и инертными эксципиентами.

Таким образом полученные фармацевтические композиции предпочтительно находятся в различных формах, таких, как например, растворы для инъекции или питья, драже, таблетки или желатиновые капсулы с лекарством. Растворы для инъекции представляют собой предпочтительные фармацевтические формы.

Фармацевтические композиции, содержащие в качестве действующего начала по крайней мере одно соединение формулы /I/ или одну из его солей, особенно пригодны для лечения, в качестве предохранительного или лечебного средства, заболеваний стенок сосудов, таких, как атеросклероз и артериосклероз; состояний гиперкоагулируемости, наблюдаемых, например, вследствие хирургических операций, роста опухолей или нарушений коагуляции, вызванных вирусными бактериальными или ферментативными активаторами.

Дозировка может изменяться в широких пределах в зависимости от возраста, веса и состояния здоровья пациента, природы и тяжести заболевания, также, как пути введения. Эта дозировка включает введение одной или нескольких доз около 0,5 кг - 1000 мг в день, предпочтительно 1-100 мг в день, например, порядка 20 мг в день, внутримышечно или подкожно, причем введения осуществляют периодически или в регулярные интервалы, или суточная доза составляет порядка 200-1000 мг в день перорально.

Эти дозы, естественно, могут быть подобраны для каждого пациента в зависимости от наблюдаемых результатов и предварительно осуществляемых анализов крови. Предпочтительным путем введения является подкожный путь введения.

Изобретение иллюстрируется нижеприведенными примерами.

Получения Получение I Этил-2,4,6-три-O-бензоил-3-дезокси-1-тио-D-рибогексопиранозид [соединение формулы /VIII/].

Стадия А: 1,2,4,6-тетра-O-бензоил-3-дезокси--D-рибогексопираноза 66 моль 3-дезокси-1,2: 5,6-ди-O-изопропилиден-D-рибогексофуранозы [T.V.Rajanbabu, J. Org.Chem. /1988/, 53, с. 4522-4530] в виде раствора в смеси воды с этанолом и в присутствии кислой смолы Doweх нагревают в течение 4 часов при 60^oC для получения 3-дезокси-D-рибогексопиранозы. Выпаривают досуха, затем высушивают, выпаривая в присутствии пиридина.

Таким образом полученный сироп растворяют в 150 мл пиридина и добавляют 356 ммоль бензоилхлорида. Оставляют при перемешивании в течение 3 часов при комнатной температуре. Выпаривают досуха, разбавляют дихлорметаном, промывают водой и кристаллизуют из этилацетата с получением 7,66 г 1,2,4,6-тетра-O-бензоил-3-дезокси--D-рибогексопиранозы. Выход = 30%. Т. пл. 164^oC. []²_D⁰ = +1^o /c = 1,33, CH₂Cl₂/.

Стадия Б: 4,51 ммоль полученного в предыдущей стадии соединения растворяют в безводном толуоле и в атмосфере аргона при 20^oC, затем добавляют 9,03 ммоль этантиола. Добавляют 4,51 ммоль трифторида бора в виде раствора в диэтиловом эфире и оставляют при перемешивании в течение 3 часов. После промывки водой выпаривают досуха и полученный остаток в виде сиропа очищают на колонке с диоксидом кремния. Таким образом получают 1,64 г смеси аномеров и этил-2,4,6-три-O-бензоил-3-дезокси-1-тио-D-рибогексопиранозида. Это соединение используют без осуществления другой очистки. Выход = 70%.

Получение II Этил-2,4,6-три-O-бензил-3-дезокси-1-тио-D-рибогексопиранозид [соединение формулы /V/].

5,82 ммоль полученного в получении I соединения растворяют в смеси метанола с дихлорметаном /1:1 по объему/. Добавляют 0,90 ммоль метилата натрия. Реакционную смесь оставляют при перемешивании в течение 3 часов при 20^oC, затем нейтрализуют с помощью кислой смолы Dowex /AG 50 WX 2/. Отфильтровывают и выпаривают досуха. Остаток растворяют в 18 мл безводного диметилформамида, затем, при 0^oC, добавляют 19,7 ммоль гидрида натрия и 17,0 ммоль бензоилбромида. Оставляют при перемешивании в течение 2 часов, затем добавляют 34,1 ммоль метанола. Реакционные растворители выпаривают и очищают на колонке с диоксидом кремния, получая 2,12 г целевого продукта в виде смеси аномеров. Выход: 76%.

Получение III 1,6:2,3-Ди-ангидро-4-O-/2,4,6-три-O-бензоил-3-дезокси--D-рибогексопиранозил/--D-маннопираноза [соединение формулы /IX/].

Согласно методу, описанному G.H.Veeneman и J.H.Boom в Tetrahedron Letters /1990/, 31, с. 275-278, при -20^oC, 8,53 ммоль продукта из получения I и 7,25 ммоль 1,6:2,3-ди-ангидро--D-маннопиранозы растворяют в 220 мл толуола в присутствии молекулярного сита и 21,3 ммоль N-иодсукцинимида, затем добавляют по каплям 1,7 ммоль 0,04 М раствора трифторметансульфокислоты. Оставляют реакционную среду при перемешивании в течение 2,5 часов, отфильтровывают и очищают на колонке с диоксидом кремния, получая 3,07 г 1,6:2,3-ди-ангидро-4-O-/2,4-три-O-бензоил-3-дезокси--D-рибогексопиранозил/--D-маннопиранозы. Кристаллизуют из смеси этилацетата с гексаном /90:10 по объему/. Выход = 65%. Т.пл. = 153^oC. //²_D⁰ = -12^o /c=1,10, CH₂Cl₂/.

Получение IV 1,6:2,3-Ди-ангидро-4-O-/3-дезокси--D-рибогексопиранозил/ --D-маннопираноза [соединение формулы /X/].

1,6:2,3-Ди-ангидро-4-O-/2,4,6-три-O-бензоил-3-дезокси--D-рибогексопиранозил/--D-маннопиранозу подвергают дебензоилированию с помощью метилата натрия, получая 1,6:2,3-ди-ангидро-4-O-/3-дезокси--D-рибогексопиранозил/--D-маннопиранозу. Выход = 95%. //²_D⁰ = -46^o /c = 1,02, CH₃OH/.

Получение V 3-O-Ацетил-1,6-ангидро-2-O-бензил-4-O-/бензил-2-O-ацетил-3-дезокси--D-рибогексопиранозилуронат/--D-глюкопираноза [соединение формулы /VI/] .

Это соединение получают из 1,6:2,3-ди-ангидро-4-O-/3-дезокси--D-рибогексопиранозил/--D-маннопиранозы, соединения, описанного в получении IV, используя способы, аналогичные таковым, уже описанным M. Petitou и C. A.A. van Boeckel в "Chemical Synthesis of heparin fragment and analogues" с. 203-210. - Progress in the Chemistry of Organic Natural Products, Ed. Springer Verlag Wien - n.y. /1992/, а именно: получение 1,6:2,3-ди-ангидро-4-O-/3-дезокси-4,6-O-изопропилиден--D-рибогексопиранозил /--D-маннопиранозы, реакция с бензилатом натрия, ацетилирование, удаление изопропилиденового радикала с помощью уксусной кислоты, силилирова