Производные тропан-2-альдоксима, способ их получения, фармацевтическая композиция и вещества для производства лекарств на их основе и способ лечения растройства или болезни организма

Производные тропан-2-альдоксима, способ их получения, фармацевтическая композиция и вещества для производства лекарств на их основе и способ лечения растройства или болезни организма

Реферат

 

Описываются новые производные тропан-2-альдоксима, любая их смесь или их фармацевтически приемлемая соль, где R обозначает водород или алкил; R³ представляет собой CH = NOR¹, где R¹ обозначает водород или алкенил, алкинил, циклоалкил, циклоалкилалкил, арил или алкил, возможно замещенный COOH, COO-алкилом или фенилом; R⁴ обозначает фенил, который может быть замещен один или несколько раз заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, CF₃, CN, NO₂ или алкила, бензил или нафтил. Такие соединения обладают ценными терапевтическими свойствами в качестве ингибиторов обратного захвата моноаминных нейротрансмиттеров, то есть дофамина, серотонина, норадреналина. Описывается также фармацевтическая композиция для ингибирования обратного захвата моноаминных нейротрансмиттеров на основе соединений предложенной формулы. Описываются способы получения соединений и способ лечения расстройства или болезни организма животного (включая человека), на которые оказывает влияние торможение обратного захвата дофамина с использованием соединений формулы. 7 с. и 5 з.п.ф-лы, 4 табл.

Изобретение относится к новым оксимным производным, являющимся ингибиторами обратного захвата моноаминных нейротрансмиттеров, а именно дофамина, серотонина и норадреналина. Настоящее изобретение, в частности, относится к новым оксимным производным, которые являются сильными ингибиторами обратного захвата дофамина, и в качестве таковых обладают выраженной антипаркинсонической, антидепрессивной, препятствующей ожирению, антинарколептической и препятствующей токсикомании активностью, и, в то же время, в слабой степени дают нежелательные побочные эффекты.

Дофамин высвобождается в синаптическую щель для стимуляции постсинаптических дофаминовых рецепторов. Удаление дофамина происходит в норме с помощью механизма обратного захвата в пресинаптические окончания. Путем торможения такого обратного захвата достигается усиление физиологической дофаминэргической активности. Можно предсказать, что соединения, способные тормозить обратный захват дофамина, будут полезны при лечении болезни Паркинсона, депрессии, кокаиновой наркомании, ожирения и нарколепсии.

Хорошо известным веществом, обладающим свойствами как сильного высвобождения дофамина, так и сильного торможения обратного захвата дофамина, является кокаин. Кокаин обладает различными фармакологическими свойствами, и в первую очередь действует как сильный стимулятор ЦНС и локальный анестетик. Эти эффекты сопровождаются высокой токсичностью и развитием зависимости [R. L. Clarke et al in Journal of Medicinal Chemistry 16 (11). 1261- 1267 (1973)] . Считается, что развитие зависимости связано с сочетанием сильной стимулирующей активности кокаина, короткого периода действия, быстрого проявления эффекта и сильным высвобождением дофамина. Полагают, что соединения, обладающие свойством в течение длительного времени селективно тормозить обратный захват дофамина и не обладающие свойством высвобождать дофамин, будут очень полезны в качестве антипаркинсонических, антидепрессивных, препятствующих ожирению и антинарколептических агентов нового типа. Более того, такие соединения будут очень полезны при лечении привыкания к чрезмерному употреблению лекарственных средств, особенно при лечении кокаиновой наркомании или злоупотребления.

В течение ряда лет было сделано много попыток оптимизации свойств кокаина. Было синтезировано много производных кокаина и их изомеров [R.L. Clarke et al in Journal of Medicinal Chemistry 16(11). 1261-1267 (1973), F. ivy Caroll et al in Journal of Medicinal Chemistry 34, 883-886 (1991)] . Многие из этих производных, особенно описанные в [R.L. Clarke et al in Journal of Medicinal Chemistry 16 (11I). 1261-1267 (1973)], являются сильными стимулирующими соединениями, и было обнаружено, что они являются и сильными ингибиторами обратного захвата дофамина. Однако, не было обнаружено ни одного производного кокаина, синтезированного до настоящего момента, которое не давало бы нежелательных побочных эффектов. Таким образом, необходимость в новых ингибиторах обратного захвата дофамина существует до сих пор.

Некоторые из описанных здесь соединений обладают также свойством сильного торможения обратного захвата серотонина (5-гидрокси-триптамин, 5НТ) в сочетании со свойством торможения обратного захвата дофамина.

Обычно используемые при антидепрессивной терапии фармацевтические средства являются ингибиторами обратного захвата норадреналина (Дезипрамин, Нортриптилин и Протриптилин) или смешанными ингибиторами обратного захвата серотонина и обратного захвата норадреналина (Имипрамин и Амитриптилин). Серьезным недостатком этих агентов является позднее проявление эффекта (несколько недель). Предполагается, что смешанные ингибиторы обратного захвата серотонина и обратного захвата норадреналина могли бы дать лучшее антидепрессантное действие с быстрым проявлением эффекта.

Задачей данного изобретения является создание новых оксимных производных, обладающих анти-паркинсонической, анти-депрессивной, препятствующей ожирению, анти-нарколепсической и препятствующей токсикомании активностью, способа их получения, а также фармацевтической композиции и веществ для производства лекарств на их основе и способа лечения паркинсонизма, депрессии, ожирения, нарколепсии и токсикомании с помощью предложенных соединений.

Согласно настоящему изобретению предложено соединение формулы любая их смесь или их фармацевтически приемлемая соль; где R обозначает водород или алкил; R³ представляет собой CH=NOR', где R' обозначает водород или алкенил, алкинил, циклоалкил, циклоалкилалкил, арил или алкил, возможно замещенный COOH, COO- алкилом или фенилом; R⁴ обозначает фенил, который может быть замещен один или несколько раз заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, CF₃, CN, NO₂ или алкила; бензил; или нафтил.

Предпочтительными являются следующие соединения: 3-(3,4-Дихлорфенил)тропан-2-альдоксим, 3-(3,4-Дихлорфенил)тропан-2-О-метил-альдоксим, 3-(3,4-Дихлорфенил)тропан-2-О-бензил-альдоксим, 3-(3,4-Дихлорфенил)тропан-2-О-этоксикарбонилметил-альдоксим, 3-(3,4-Дихлорфенил)тропан-2-О-метоксикарбонилметил-альдоксим, 3-(3,4-Дихлорфенил)тропан-2-O-(1-этоксикарбонил-1,1-диметил-метил)-альдоксим, 3-(3,4-Дихлорфенил)тропан-2-O-карбоксиметил-2-альдоксим, N-норметил-3-(3,4-дихлорфенил)тропан-2-O-метил-альдоксим или N-норметил-3-(3,4-дихлорфенил)тропан-2-0-бензил-альдоксим, или их фармацевтически приемлемые соли присоединения.

Также предложены следующие соединения: (1R, 2R, 3S)-3-(3,4-Дихлорфенил)тропан-2-альдоксим, (1R, 2R, 3S)-3-(3,4-Дихлорфенил)тропан-2-О-бензил-альдоксим, (1R, 2R, 3S)-3-(3,4-Дихлорфенил)тропан-2-O-этоксикарбонилметил-альдоксим, (1R, 2R, 3S)-3-(3,4-Дихлорфенил)тропан-2-О-метоксикарбонилметил-альдоксим, (1R, 2R, 3S)-3-(3,4-Дихлорфенил)тропан-2-О-(1- этоксикарбонил-1,1-диметил-метил)-альдоксим, (1R, 2R, 3S)-3-(3,4-Дихлорфенил)тропан-2-O-карбоксиметил-2-альдоксим, (1R, 2R, 3S)-N-норметил-3-(3,4-дихлорфенил)тропан-2-О-метил-альдоксим или (1R, 2R, 3S)-N-норметил-3-(3,4-дихлорфенил)тропан-2-О-бензил-альдоксим, или их фармацевтически приемлемые соли присоединения.

Предпочтительным является соединение: (1R, 2R, 3S)-3-(3,4-Дихлорфенил)тропан-2-О-метил-альдоксим или его фармацевтически приемлемая соль присоединения.

Также предпочтительными являются следующие соединения: анти-изомер (1R, 2R, 3S)-3-(3,4-Дихлорфенил)тропан-2-O-метил-альдоксима, син-изомер (1R, 2R, 3S)-3-(3,4-Дихлорфенил)тропан-2-O-метил-альдоксима, их смесь или их фармацевтически приемлемая соль присоединения.

Согласно настоящему изобретению предложена также фармацевтическая композиция для ингибирования обратного захвата моноаминных нейротрансмиттеров, содержащая активный ингредиент и по меньшей мере один фармацевтически приемлемый носитель или разбавитель, которая в качестве активного ингредиента содержит эффективное количество упомянутого выше соединения или его фармацевтически приемлемой соли присоединения.

Также предложены вещества для производства лекарств для лечения расстройства или болезни организма животного, включая человека, на которые оказывает влияние торможение обратного захвата моноаминных нейротрансмиттеров и дофамина в центральной нервной системе, содержащее упомянутые выше соединения, а также вещество для производства лекарства, оказывающего влияние на торможение обратного захвата дофамина при лечении паркинсонизма, депрессии, ожирения, нарколепсии и токсикомании, которое представляет собой соединение упомянутое выше.

Согласно изобретению предложен также способ лечения расстройства или болезни организма животного, включая человека, на которые оказывает влияние торможение обратного захвата дофамина, содержащий стадию, на которой в нуждающийся в таком лечении организм вводят лекарство, при этом в организм вводят предложенное соединение в эффективном количестве.

Предпочтительно когда воздействие оказывают на торможение обратного захвата дофамина при лечении паркинсонизма, депрессии, ожирения, нарколепсии или привыкания к чрезмерному употреблению лекарственных средств и/или при их злоупотреблении.

Также предлагается способ получения предложенного выше соединения, содержащий стадию, на которой соединение формулы его энантиомер или их смесь; где R обозначает водород или алкил; R¹² является эфиром карбоновой кислоты подвергают взаимодействию с соединением формулы R⁴-A где R⁴ обозначает фенил, который может быть замещен один или несколько раз заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, CF₃, CN, NO₂ или алкила; бензил; или нафтил; A - любой тип реакционноспособной группы, пригодной для генерации карбаниона как ее противоионной части, такой как Li, MgX, где X обозначает галоген, и CuLi, в реакции 1,4 присоединения, подобной реакции Михаэля, и, если R¹² является эфиром карбоновой кислоты, превращают полученное соединение в предложенное выше соединение, используя традиционные методы.

Примеры фармацевтически приемлемых аддитивных солей включают в себя соли, полученные добавлением неорганических и органических кислот, такие как гидрохлорид, гидробромид, фосфат, нитрат, перхлорат, сульфат, цитрат, лактат, тартрат, малеат, фумарат, манделат, бензоат, аскорбат, циннамат, бензенсульфонат, метансульфонат, стеарат, сукцинат, глутамат, гликоллат, толуол-p-сульфонат, формиат, малонат, нафтален-2-сульфонат, салицилат и ацетат. Такие соли образуют хорошо известными способами.

Другие кислоты, такие как щавелевая кислота, которые сами не являются фармацевтически приемлемыми, могут быть полезны при получении солей, используемых как промежуточные соединения в получении соединений по изобретению и их фармацевтически приемлемых солей с кислотами.

Галоген является фтором, хлором, бромом или иодом.

Алкил обозначает нормальную или разветвленную цепь атомов углерода в количестве от 1 до 6, включая, но не ограничиваясь метилом, этилом, пропилом, изопропилом, бутилом, изобутилом, трет-бутилом, пентилом и гексилом; причем метил, этил, пропил и изопропил являются предпочтительными группами.

Циклоалкил обозначает циклический алкил, содержащий от 3 до 7 атомов углерода, включая, но не ограничиваясь циклопропилом, циклобутилом, циклопентилом и циклогексилом.

Алкенил обозначает гриппу, содержащую от 2 до 6 атомов углерода, имеющую по меньшей мере одну двойную связь, например этенил, 1,2- или 2,3-пропенил, 1,2-, 2,3- или 3,4-бутенил.

Алкинил обозначает группу, содержащую от 2 до б атомов углерода, имеющую по меньшей мере одну тройную связь, например этинил, 2,3-пропинил, 2,3- или 3,4- бутинил.

Циклоалкилалкил обозначает определенный выше циклоалкил и определенный выше алкил, например циклопропилметил.

Алкокси обозначает O-алкил, в котором алкил определен выше.

Циклоалкокси обозначает O-циклоалкил, в котором циклоалкил определен выше.

Амино обозначает NH₂ или NH-алкил, или N-(алкил)₂, в котором алкил определен выше.

В качестве гетероарила подходит 5- или 6-членная гетероциклическая моноциклическая группа. Такие гетероарильные группы включают в себя, например, оксазол-2-ил, оксазол-4-ил, оксазол-5-ил, изоксазол-3-ил, изоксазол-4-ил, изоксазол-5-ил, тиазол-2-ил, тиазол-4-ил, тиазол-5-ил, изотиазол-3-ил, изотиазол-4-ил, изотиазол-5-ил, 1,2,4-оксадиазол- 3-ил, 1,2,4-оксадиазол-5-ил, 1,2,4-тиадиазол-3-ил, 1,2,4-тиадиазол-5-ил, 1,2,5-оксадиазол-3-ил, 1,2,5-оксадиазол-4-ил, 1,2,5-тиадиазол-3- ил, 1,2,5-тиадиазол-4-ил, 2-имидазолил, 4-имидазолил, 5-имидазолил, 2-пирролил, 3-пирролил, 2-фуранил, 3-фуранил, 2-тиенил, 3-тиенил, 2- пиридил, 3-пиридил, 4-пиридил.

Арил представляет собой ароматический углеводород, такой как фенил и нафтил.

Соединения по изобретению могут существовать как в форме несольватированной, так и в сольватированной фармацевтически приемлемыми растворителями, такими как вода, этанол и подобные. В общем, сольватированные формы рассматриваются как эквиваленты несольватированных для целей данного изобретения.

Предложенные соединения содержат несколько хиральных центров и существуют в форме изомеров (т.е. энантиомеров). Данное изобретение охватывает все такие изомеры и любые их смеси, включая рацемические.

Некоторые соединения по изобретению существуют в (+) и (-) формах, а также в рацемических формах. Рацемические формы могут быть разделены на оптические антиподы известными методами, например путем отделения диастереоизомерных солей с оптически активной кислотой и выделения в свободном состоянии оптически активных аминных соединений путем обработки основанием. Другой метод разделения рацематов на оптически активные антиподы основан на хроматографии на оптически активных матрицах. Рацемические соединения по изобретению, таким образом, могут быть разделены на их оптические антиподы, например путем фракционной кристаллизации d- и l-солей (тартраты, манделаты или камфор-сульфонаты). Соединения по изобретению также могут быть разделены путем образования диастереомерных амидов реакцией соединений по изобретению с оптически активными активированными карбоновыми кислотами, такими как полученные из (+) или (-) фенилаланина, (+) или (-) фенилглицина, (+) или (-) камфановой кислоты или путем образования диастереомерных карбаматов реакцией соединений по изобретению с оптически активным хлороформиатом и т.п.

Могут быть использованы дополнительные методы разделения оптических изомеров, известные и очевидные для специалистов [J.Jaques, A. Collet, and S. Wilen in "Enantiomers, Racemates, and Resolutions", John Wiley and Sons, New York (1981)] .

Так как соединения по изобретению являются оксимами, они могут существовать в двух формах, син- и анти-форме, в зависимости от расположения заместителей относительно двойной связи -C=N-. Настоящее изобретение охватывает обе эти формы данных соединений, а также их смесь. Анти-син изомеризацию катализируют кислоты.

Соединения по изобретению могут быть получены многочисленными путями. Соединения по изобретению и их фармацевтически приемлемые производные могут, таким образом, быть получены любым известным из уровня техники способом получения соединений аналогичной структуры, в частности как показано в нижеследующих иллюстративных примерах.

Следующая схема иллюстрирует один способ, которым могут быть получены соединения по изобретению В приведенной выше реакционной схеме A обозначает любой тип реакционноспособной группы, пригодной для генерации карбаниона как ее противоионной части, например Li, MgX, где X обозначает галоген, и CuLi, в реакции 1,4 присоединения, подобной реакции Михаэля, R¹² является эфиром карбоновой кислоты, таким, например, как COO-метил, COO-этил, COO-изопропил, или R¹² имеет значения, определенный выше для R³, и R и R⁴ определены выше.

Обе формы, цис- и транс-, а также их смесь могут быть получены путем вышеописанной взаимодействия соединения формулы (i) с соединением R⁴-A, но почти во всех полученных соединениях заместитель R⁴ обнаруживается в экваториальном положении.

Изомеризация цисизомера в трансизомер может быть проведена в сильном основании, таком как алкоголят.

Энантиомеры цис- и транс- соединений на вышеприведенной схеме могут быть получены с использованием того же способа и энантиомера соединения формулы (i), имеющего формулу в качестве исходного вещества.

Рацемические смеси цис- и транс- соединений, соответственно, могут быть получены с использованием смеси соединений формулы (i) и (iv) в качестве исходного вещества.

Соединения, полученные описанным выше способом, где R¹² обозначает эфир карбоновой кислоты, могут быть превращены в соединения по изобретению с использованием традиционных способов. Такие способы включают в себя восстановление 2-карбонового эфира в 2-гидроксиметил с последующим окислением до соответствующего 2-альдегида. Оксимы по изобретению могут затем быть получены путем взаимодействия 2-альдегидного соединения с гидроксиламин-производными NH₂-OR', где R' такое, как определено выше Соединение по изобретению может быть превращено в другое соединение по изобретению с использованием традиционных способов.

Исходные вещества для описанных здесь способов известны или могут быть получены известными способами из имеющихся в продаже веществ.

Исходные вещества формулы (i), где R¹² является эфиром карбоновой кислоты, могут быть, таким образом, получены из кокаина с использованием традиционных способов, например как описано ниже в примерах.

Исходные вещества формулы (i), где R¹² является оксимом, могут быть получены с использованием такого же способа, как описанный выше способ получения оксимов по изобретению, а также известный способ [EP-A2-316718].

Продукты описанных здесь реакций выделяют традиционными способами, такими как экстракция, кристаллизация, дистилляция, хроматография и подобные.

Фармацевтические композиции.

Хотя соединение по изобретению может быть использовано в терапевтических целях и в виде необработанного химического вещества, все же предпочтительно использовать его в составе фармацевтической композиции.

Таким образом, согласно данному изобретению предложены фармацевтические композиции, содержащие соединение по изобретению или его фармацевтически приемлемые соли или производные вместе с одним или несколькими фармацевтически приемлемыми носителями и, возможно, другими терапевтическими и/или профилактическими ингредиентами. Носитель (и) должен быть "приемлемым" в смысле совместимости с остальными ингредиентами композиции и безвредности для реципиента.

Фармацевтические композиции включают в себя композиции, подходящие для перорального, ректального, интерназального, местного (включая трансбуккальное и подъязычное), вагинального или парэнтерального (включая внутримышечное, подкожное и внутривенное) введения или формы, подходящие для введения ингаляцией или вдуванием.

Соединения по изобретению вместе с адъювантами, носителями или разбавителями могут войти в состав фармацевтических композиций и их единичных доз и в такой форме могут быть использованы в виде твердых веществ, таких как таблетки или заполненные капсулы, жидкостей, таких как растворы, суспензии, эмульсии, эликсиры или наполненные ими капсулы, предназначенные для перорального введения, в виде суппозиториев для ректального введения или в форме стерильных растворов для инъекций для парэнтерального (в том числе подкожного) введения. Такие фармацевтические композиции и их единичные дозовые формы могут включать в себя традиционные ингредиенты в традиционных пропорциях, содержащие или не содержащие дополнительные активные соединения или действующие начала, такие единичные дозовые формы могут содержать любое подходящее эффективное количество активного ингредиента, соответствующее предполагаемой суточной дозе. Композиции, содержащие 10 мг активного ингредиента или, в более широком диапазоне, от 0,1 до 100 мг активного ингредиента на таблетку, соответственно являются подходящими представителями единичных дозовых форм.

Соединения по изобретению могут быть введены в виде большого числа пероральных и парэнтеральных дозовых форм. Специалисту очевидно, что следующие дозовые формы могут содержать в качестве активного ингредиента либо соединение по изобретению, либо его фармацевтически приемлемую соль.

Для получения фармацевтических композиций из соединений по изобретению фармацевтически приемлемые носители должны быть либо жидкостями, либо твердыми веществами. Твердые формы препаратов включают в себя порошки, таблетки, пилюли, капсулы, лепешки, суппозитории и дисперсионные гранулы. Твердым носителем может быть одно или несколько веществ, которые также могут являться разбавителями, ароматизаторами, растворителями, любрикантами, суспендирующими агентами, связующими веществами, консервантами, дезинтегрирующими агентами для таблеток или материалом для капсулирования.

В порошковых препаратах носитель является тонко измельченным твердым веществом, которое смешано с тонко измельченным активным компонентом.

В таблетках активный компонент в подходящей пропорции смешан с носителем, имеющим необходимую связывающую емкость, и смеси придан вид таблетки желаемой формы и размера.

Порошки и таблетки предпочтительно содержат от 5 или 10 до 70% активного ингредиента. Подходящими носителями являются карбонат магния, стеарат магния, тальк, сахар, лактоза, пектин, декстрин, крахмал, желатин, трагакант, метилцеллюлоза, натриевая соль карбоксиметилцеллюлозы, воск с низкой температурой плавления, масло какао и т.п. Термин "препарат" подразумевает композицию активного ингредиента с материалом для капсулирования, который является носителем, формирующим капсулу, в которую заключен соединенный или не соединенный с носителями активный ингредиент, окруженный носителем, который, таким образом, находится в ассоциации с ним. Аналогичный состав имеют лепешки и пастилки. Таблетки, порошки, капсулы, пилюли, пастилки и лепешки могут быть использованы как твердые формы, подходящие для перорального введения.

Для получения суппозиториев плавят воск, имеющий низкую температуру плавления, такой как смесь глицеридов жирных кислот или масло какао, и равномерно диспергируют в нем с помощью перемешивания активный ингредиент. Расплавленную гомогенную смесь затем выливают в формы традиционного размера, позволяют остыть и затвердеть.

Препараты для вагинального введения могут представлять собой пессарии, тампоны, кремы, гели, пасты, пенки или спрэи, содержащие дополнительно к активному ингредиенту известные из уровня техники подходящие носители.

Жидкие формы включают в себя растворы, суспензии, эмульсии, например водные или водо-пропилен гликолевые растворы. Например, жидкие препараты для парэнтеральных инъекций могут быть приготовлены в виде растворов в водном растворе полиэтилен гликоля.

Соединения по изобретению, таким образом, могут быть приготовлены для парэнтерального введения (например инъекций, в частности инъекций из ампул или непрерывных инфузий) и могут представлять собой в единичной дозовой форме ампулы, предварительно наполненные шприцы, инфузий небольшого объема или находиться в много дозовых контейнерах с добавкой консерванта. Композиции могут иметь форму суспензий, растворов или эмульсий в масле или водных носителях, и могут содержать такие агенты, как суспендирующие, стабилизирующие и/или диспергирующие агенты. В альтернативном случае активный ингредиент может находиться в форме порошка, полученного асептическим выделением твердого вещества или путем лиофилизации из раствора, подлежащего перед использованием соединению с подходящим носителем, например стерильной апирогенной водой.

Водные растворы, подходящие для перорального введения могут быть получены путем растворения активного компонента в воде с добавлением соответствующего красителя, ароматизатора, стабилизатора или загустителя по желанию.

Водные суспензии, подходящие для перорального введения могут быть получены путем диспергирования тонко измельченного активного ингредиента в воде с вязким материалом, таким как природные или синтетические смолы, полимеры, метилцеллюлоза, натрий карбоксиметилцеллюлоза или другие известные суспендирующие агенты.

В жидкие препараты для перорального введения также могут быть превращены, незадолго до использования, и препараты, находящиеся в твердой форме. Такие жидкие препараты представляют собой растворы, суспензии и эмульсии. Эти препараты могут содержать дополнительно к активному ингредиенту красители, ароматизаторы, стабилизаторы, буферы, искусственные или натуральные подслащивающие вещества, дисперсанты, загустители, растворяющие агенты и т.п.

Для местного применения на эпидермис соединения по изобретению могут быть приготовлены в виде мазей, кремов, лосьонов или трансдермальных пластырей. Мази и кремы могут быть, напри мер, приготовлены на водной или масляной основе с добавлением подходящих сгущающих и/или желирующих агентов. Лосьоны могут быть получены на водной или масляной основе и обычно содержат один или несколько эмульгирующих агентов, стабилизирующих агентов, диспергирующих агентов, суспендирующих агентов, загущающих агентов или красителей.

Препараты для местного применения в полости рта включают в себя пастилки, содержащие активный ингредиент на инертной основе, такой как желатин и глицерин или сахароза и гуммиарабик. Жидкости для полоскания рта содержат активный ингредиент на подходящем жидком носителе.

Растворы и суспензии вводят непосредственно в носовую полость традиционными способами, например капельницей, пипеткой или спрэем. Эти препараты могут готовиться в единичной или многодозовой форме. В последнем случае капельницу или пипетку можно использовать так, чтобы пациент вводил соответствующий заранее определенный объем раствора или суспензии. В случае спрэя можно предусмотреть насос с дозированным распылением.

Введение в респираторный тракт можно обеспечить с помощью аэрозоля, в котором активный ингредиент помещен в баллон, находящийся под давлением, снабженный подходящим пропеллантом, таким как хлорфторуглерод (CFC), например дихлорфторметан, трихлорфторметан или дихлортетрафторэтан, диоксид углерода или другой подходящий газ. Дозу лекарства можно контролировать, снабдив баллон мерным клапаном.

В альтернативном случае активный ингредиент может находится в форме сухого порошка, например порошковой смеси соединения по изобретению с подходящим порошковым носителем, таким как лактоза, крахмал, производные крахмала, такие как гидроксипропилметил целлюлоза и поливинилпирролидон (PVP). Обычно порошковый носитель превращается в носовой полости в гель. Порошковый препарат может находиться в единичной дозовой форме, например капсуле или картридже, например из желатина, пузырька, из которого порошок может быть введен при помощи ингалятора.

В препаратах, предназначенных для введения в респираторный тракт, включая интраназальные препараты, соединения обычно представлены частицами малого размера, например порядка 5 микрон или меньше. Частицы такого размера могут быть получены известными способами, например путем микронизации.

При желании могут быть использованы препараты, обеспечивающие замедленное высвобождение активного ингредиента.

Фармацевтические препараты предпочтительно находятся в единичной дозовой форме. В такой форме препарат разделен на единичные дозы, содержащие подходящее количество активного ингредиента. Единичные дозовые формы могут представлять собой упакованный препарат, упаковка содержит дискретное количество препарата, например упакованные таблетки, капсулы, порошки в виалах и ампулах. Единичная дозовая форма сама может быть капсулой, таблеткой, лепешкой или пастилкой, или может являться соответствующим числом любой из этих упаковок.

Таблетки или капсулы для перорального введения и жидкости для внутривенного введения являются предпочтительными композициями.

Способ лечения.

Соединения по изобретению очень полезны для лечения паркинсонизма, депрессии, ожирения, нарколепсии и токсикомании благодаря их свойству сильно тормозить захват дофамина и наблюдающемуся при этом низкому уровню нежелательных побочных эффектов. Эти свойства делают соединения по изобретению очень полезными для лечения паркинсонизма, депрессии, ожирения, нарколепсии и токсикомании, а также других расстройств, на которые может оказать влияние свойство соединений по изобретению тормозить захват дофамина. Соединениями по изобретению можно воздействовать на организм животного, включая человека, который нуждается в лечении, уменьшении или устранении показаний, связанных со свойством торможения захвата дофамина или на которые можно влиять путем торможения захвата дофамина. Среди них особенно важны паркинсонизм, депрессия, ожирение, нарколепсия и токсикомания. Подходящей суточной дозой является доза 0,1-500 мг, особенно 10-70 мг, которую вводят в один прием или за два раза в зависимости от конкретного способа введения, формы введения, показаний, по которым производится введение, пациента, веса его тела, а также практических навыков и опыта занимающегося лечением врача или ветеринара.

Следующие примеры иллюстрируют изобретение, не ограничивая его сферу.

Пример 1.

Метиловый эфир(-)-ангидроэкгонина Гидрохлорид (1R, 2R, 3S)-2-карбометокси-3-бензокситропана (100 г, 0,29 моль) кипятили с обратным холодильником в 1000 мл 1М соляной кислоты в течение 18 ч и затем раствор остужали на льду. Фильтрацией собирали бензойную кислоту и концентрировали фильтрат в вакууме. Растирали остаток с этанолом и фильтровали с получением гидрохлорида (1R,2R,3S)-3-гидрокси-тропан-2-карбоксилата в виде белого кристаллического соединения, которое без дальнейшей очистки высушивали и кипятили с обратным холодильником в оксихлориде фосфора (50 мл) в течение 2 ч. Раствор концентрировали в вакууме и медленно при охлаждении на льду добавляли абсолютный метанол (150 мл). Раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч и концентрировали в вакууме. Остаток охлаждали на льду, подщелачивали добавлением раствора гидроксида натрия (10 М, около 100 мл) и 5 раз экстрагировали диэтиловым эфиром. Объединенные органические фазы высушивали и концентрировали в вакууме с получением масла, которое подвергали дистилляции в вакууме (70-74^oC, 1 мбар) с получением указанного в заголовке соединения в виде прозрачного масла.

Пример 2.

(1R,2S,3S)-2-карбометокси-3-(4-фторфенил)тропан и (1R,2R,3S)-2-карбометокси-3-(4-фторфенил)тропан Реактив Гриньяра готовили в трехгорлой реакционной колбе, снабженной механической мешалкой, интенсивным холодильником и воронкой для уравновешивания давления, используя 4-бром-фторбензол (27,5 мл, 250 ммоль), источники магния (6,3 г, 260 мл) в 250 мл абсолютного диэтилового эфира. Раствор реактива Гриньяра охлаждали до -20^oC и в течение 1/2 ч добавляли раствор метилового эфира (-)-ангидроэкгонина (21,7 г, 120 мл) в 100 мл абсолютного диэтилового эфира. Реакционную смесь перемешивали в течение 1 ч при -20^oC и останавливали реакцию одним из двух способов: 1) Реакционную смесь перемешивали в 250 мл дробленого льда и подкисляли водную фазу путем добавления около 100 мл 4М соляной кислоты. Органическую фазу сливали и промывали водную фазу 100 мл диэтилового эфира. Водную фазу подщелачивали путем добавления 25%-ного раствора гидроксида аммония, затем насыщали хлоридом натрия, и, наконец, экстрагировали трижды диэтиловым эфиром. Объединенную органическую фазу высушивали и концентрировали в вакууме с получением масла, которое подвергали дистилляции в вакууме (150-160^oC, 2 мбар). Этим способом получают смесь двух стереоизомеров (2S/2R - 1/3), которую разделяют колоночной хроматографией с использованием смеси диэтилового эфира и пентана (1+1) +1% триэтиламина в качестве элюента. Неочищенные продукты растирают в пентане с получением (1R,2S,3S)-2-карбометокси-3-(4-фторфенил)тропана в виде белых кристаллов, т.пл. 91- 92^oC и (1R,2R,3S)-2-карбометокси-3-(4-фтор-фенил)тропана в виде белых кристаллов, т.пл. 65-66^oC.

2) Реакционную смесь охлаждают до -78^oC и в течение 10 мин добавляют раствор трифторуксусной кислоты (20 мл, 250 ммоль) в 50 мл диэтилового эфира. Охлаждающую баню убирают и когда температура смеси достигнет 0^oC, ее выливают с перемешиванием в 700 мл воды. pH водной фазы подводят до pH 1 путем добавления концентрированной соляной кислоты, а затем проводят водную обработку и очищают как описано выше. Этим способом получают смесь двух стереоизомеров (2S/2R-2/1).

Аналогичным способом могут быть получены следующие соединения: (1R,2R,3S)-2-карбометокси-3-бензилтропан и (1R, 2S,3S)-2-карбометокси-3-бензилтропан, способ 2, только (1R,2S,3S)-2-карбометокси-3-бензилтропан был получен без примесей других изомеров в виде масла, которое кристаллизовалось с течением времени, т.пл. 53-54^oC.

(1R, 2R,3S)-2-карбометокси-3-бензилтропан был получен путем изомеризации смеси, как описано в примере 3.

(1R,2R,3S)-2- карбометокси-3-(4-хлорфенил)тропан и (1R, 2S, 3S)-2-карбометокси-3-(4-хлорфенил)тропан, способ 2. Эти два изомера не были выделены, но смесь была изомеризована как описано в примере 3.

(1R, 2R, 3S)-2-карбометокси-3-(4-хлорфенил)тропан, (1R, 2S, 3S)-2-карбометокси-3-(4-хлорфенил)тропан, (1S, 2S, 3R)-2-карбометокси-3-(4-хлорфенил)тропан и (1S, 2R, 3R)-2-карбометокси-3-(4-хлорфенил) тропан, способ 2. Эти две пары энантиомерных пар не были выделены, но смесь была изомеризована как описано в примере 3.

(1R, 2R, 3S)-2-карбометокси-3-(4-метилфенил) тропан и (1R, 2S, 3S)-2-карбометокси-3-(4-метилфенил) тропан, способ 2. Эти два изомера не были выделены, но смесь была изомеризована как описано в примере 3.

(1R, 2S, 3S)-2-карбометокси-3-(2-нафтил) тропан и (1R, 2R, 3S)-2-карбометокси-3-(2-нафтил)тропан, способ 2. Реактив Гиньяра получили, добавив смесь одного эквивалента 2-бромнафталина и 1,2-дибромэтана в диэтиловом эфире к кипятящейся с обратным холодильником суспензии двух эквивалентов магния. Оба продукта были получены в виде белых кристаллов, т.пл. 79-80^oC и т.пл. 86-87^oC, соответственно.

(1R, 2R, 3S)-2-карбометокси-3-(1-нафтил)тропан и (1R,2S,3S)-2-карбометокси-3-(1-нафтил)тропан в виде гидрохлорида, способ 2. Реактив Гиньяра получили, добавив смесь одного эквивалента 1-бромнафталина и 1,2-дибромэтана в диэтиловом эфире к кипятящейся с обратным холодильником суспензии двух эквивалентов магния. Указанные в заголовке соединения были выделены в виде, соответственно, белых кристаллов, т.пл. 79-80^oC, и аморфного вещества.

(1R, 2S, 3S)-2-карбометокси-3-(3,4-дихлорфенил)тропан и (1R, 2R, 3S)-2-карбометокси-3-(3,4-дихлорфенил)тропан, способ 2. Оба продукта были получены в виде белых кристаллов, т.пл. 69-70 С и т.пл. 61-63^oC, соответственно.

Рацемическая смесь (1R, 2S, 3S)-2-карбометокси-3-(3,4-дихлорфенил)тропана и его энантиомера (1S,2S,3R)-2-карбометокси-3-(3,4-дихлорфенил)тропана была получена с использованием в качестве исходного вещества метилового эфира (+-)-ангидроэкгонина, способ 2, с последующей изомеризацией как описано в примере 3.

(1S, 2S, 3R)-2-карбометокси-3-(3,4-дихлорфенил)тропан был получен с использованием способа 2. Это соединение не было выделено, но было изомеризовано как описано в примере 3.

(1R, 2S, 3S)-2-карбометокси-3-(4-фенилфенил) тропан и (1R, 2R, 3S)-2-карбометокси-3-(4-фенилфенил)тропан, способ 2. Оба продукта были получены в виде белых кристаллов, т.пл. 130-132^oC и т.пл. 95-96^oC, соответственно.

(1R, 2S, 3S)-2-карбометокси-3-(4-трет-бутил-фенил)тропан и (1R, 2R, 3S)-2-карбометокси-3-(4-трет-бутил-фенил)тропан, способ 2. Оба продукта были получены в виде белых кристаллов, т.пл. 84-85^oC и т.пл. 83-84^oC, соответственно.

Пример 3.

Гидрохлорид (1R,2R,3S)-2-карбометокси-3-бензилтропана К раствору (1R,2S,3S)-2-карбометокси-3-бензилтропана (5,6 г, 20,5 ммоль) в абсолютном метаноле (100 мл) добавили раствор метанолата натрия в метаноле (2 М, 2 мл) и смесь кипятили с обратным холодильником в течение 16 ч. Концентрировали реакционную смесь в вакууме и остаток растворили в диэтиловом эфире и промыли водой. Органическую фазу высушивали и конц