Производные авермектина или милбемицина, обладающие антипаразитической активностью, фармацевтическая композиция на их основе, способ их получения

Производные авермектина или милбемицина, обладающие антипаразитической активностью, фармацевтическая композиция на их основе, способ их получения

Реферат

 

Производные авермектина и милбемицина общей формулы I, где пунктирные линии представляют независимо необязательные связи, причем R¹ и R² отсутствуют, если C₂₂-C₂₃-двойная связь существует, R¹ представляет H, OH; R² - H, OH или C₁-C₈-алкокси; R³ - H или C₁-C₆-алкил; R⁴ - C₃-C₈-циклоалкил, альфа разветвленный C₃-C₈-алкил, алкенил; R⁵ - метил; R⁶ - водород или группа формул II и III, где R⁷ - OH, C₁-C₄-алкокси, C₂-C₅-алканоилокси, амино, N-(C₁-C₄)-алкиламино, N-(C₁-C₅)-алканоиламино, оксо или оксимино, необязательно замещенная C₁-C₄-алкильной группой A - группа -ОH, =N-N(CH₃)₂, =O, = NOH; B - галоид, C₁-C₈-алкил, C₂-C₈-алкинил, фенил, пиридинил, C₂-C₈-алканоил, меркапто, алкилтио, арилтио, нитро, алкоксиалкил, аминоалкил, замещенный дважды алкилом, фенилселено, азидогруппа или циклическая система до 5 атомов углерода, которая может быть замещена C₁-C₈-гидроксиалкилом. Фармацевтическая композиция, обладающая антипаразитической активностью. Способ получения производных авермектина и милбемицина формулы I. 3 с. и 13 з.п.ф-лы, 1 табл.

Изобретение относится к антипаразитическим агентам и, в частности, к соединениям, родственным авермектинам и милбемицинам, но содержащим заместители в 3-положении.

Авермектины представляют собой группу широкого спектра действия антипаразитических агентов, охарактеризованных ранее как соединения С- 076. Их получают в результате ферментации определенного штамма микроорганизмов Streptomyces avermitilis в водной питательной среде. Способ получения и строение этих соединений, полученных в результате ферментации, раскрыты в описании патента Великобритании N 1573955. Милбемицины находятся в структурном родстве с макролидными антибиотиками, в которых отсутствуют остатки сахаров в 13-положении. Их можно получить за счет ферментации, например как указано в описании патента Великобритании N 1390336 и ЕР N 0170006.

Помимо этих получаемых в результате ферментации продуктов в большом числе публикаций раскрыты соединения, получаемые полусинтетически из этих продуктов, многие из которых обладают нужными антипаразитическими свойствами. Некоторые из таких химических подходов приведены в обзоре в Macrolide Antibiotics, Omura S., Ed., Academic Press, New York (1984) и у Davies H.G. and Green R.H. в Natural Product Report (1986), 3, 87-121 и в Chem. Soc.Rev. (1991), 20, 211-269 и 271-239.

Соединения, родственные исходным С-076 авермектинам, также были получены за счет ферментации авермектин-продуцирующих микроорганизмов. Так например, в Европейской патентной заявке 0214731 и 0317148 раскрыто получение соединений, родственных С-076 авермектинам, но содержащих другие заместители в 25- положении, за счет ферментации в присутствии в ферментационной среде определенных кислот.

Другими публикациями, в которых указаны другие комбинации заместителей в различных положениях у авермектина или милбемицина, являются: EP-A-317148, 340932, 355541, 350187, 410165, 259779 и 254583; DE-A-2329486 и GB-A-2166436.

В. J. Banks в международной патентной заявке NO-A-9318041 раскрывает производные 3- замещенного авермектина и милбемицина, в которых существует 3,4- двойная связь и нет заместителя в 5-положении.

Авермектины и милбемицины и их производные имеют строение где пунктиром представлены независимо необязательные связи; R¹ и R² отсутствуют, если существует C₂₂-C₂₃-связь, R¹, R², R⁶ и R¹² независимо представляют H, OH, галоид, оксо, оксимино или органический радикал, R⁴ и R⁵ представляют органические радикалы, а R³ представляет H или органический радикал.

Эти соединения включают сами авермектины и их замещенные производные, в которых R⁶ представляет 4' -(- L-олеандрозил)- - L-олеандрозилокси группу, необязательно замещенную в 4''-положении; моносахариды авермектина и их производные, в которых R⁶ представляет - L-олеандрозилокси, необязательно замещенный в 4'-положении; агликоны авермектина и их производные, в которых R⁶ представляет OH или заместитель, отличающийся от олеандрозила, замещающего эту группу, и милбемицины и их производные, в которых R⁶ представляет H.

Все авермектины и структурно родственные милбемицины и их производные, о которых были до настоящего времени сообщения, не содержат заместителя в 3-положении, если двойная связь существует в C₃-C₄-положении и с 5-замещением, независимо от того, был ли опубликован какой-либо способ получения таких соединений.

Было обнаружено, что производные авермектина и милбемицина, обладающие широким кругом заместителей в 3-положении, можно получить, и что некоторые из этих соединений обладают выдающимися антипаразитическими свойствами.

Соединения настоящего изобретения имеют формулу I где пунктирные линии представляют независимо необязательные связи, R¹ и R² отсутствуют, если C₂₂-C₂₃-двойная связь существует; R¹, R², R⁶ независимо представляют H, OH, галоид, оксо, оксимино или органический радикал, R⁴ и R⁵ представляют органические радикалы, R³ представляет H или органический радикал, A представляет OH, галоид, C₁-C₈- алкокси, оксо или оксимино, необязательно замещенный C₁-C₈-алкилом, алкенилом, алкинилом, арилом, триалкилсилилом, аралкилом, C₁-C₉-алканоильной группой или другими группами, которые способны гидролизоваться ин виво до оксима или гидразоно, необязательно замещенный по крайней мере одной C₁-C₈-алкильной, алкенильной, алкинильной, арильной, триалкилсилильной, аралкильной, C₁-C₉-алкоксикарбонильной, карбамоильной, тиокарбамоильной, ароильной или C₁-C₉-алканоильной группой; B представляет C₁-C₈-алкил, C₂-C₈-алкенил, C₂-C₈-алкинил, арил, гетероарил, C₁-C₈-алканоил, C₁-C₈-алкокси, C₁-C₉-алканоилокси, C₂-C₉-алкоксикарбонил, карбокси, арилкарбонил, гетероарил-карбонил, меркапто, алкилтио, алкенилтио, арилтио, алканоилтио, гетероарилтио, нитро, такой галоидалкил, как трифторметил, гидроксиалкил, алкоксиалкил, меркаптоалкил, алкилтиоалкил, аминоалкил, необязательно N-моно- или дизамещенный C₁-C₈-алкилом, C₁-C₈- алкенилом, C₁-C₈-алканоилом, C₁-C₈-алкинилом, арилом, гетероарилом, C₂-C₉-алкоксикарбонилом, карбокси, арилкарбонилом или гетероарилкарбонилом, или B представляет гидроселено, алкилселено, арилселено, гетероарилселено, азидо или циклическую эфирную группу, содержащую 8 атомов углерода, причем указанная группа необязательно замещена по крайней мере одним заместителем, выбранным из пиано, C₁- C₈-алкокси, C₁-C₈-гидроксиалкила, C₁-C₉-алкоксикарбонила, аминокарбонила, C₁-C₉-алканоила, арилкарбонила, гетероарилкарбонила, галоида, галоидалкила и триалкилсилилоксиалкила.

Соединения настоящего изобретения включают те соединения, в которых C₅-A и C₂₂-C₂₃ необязательные связи существуют независимо, и те, в которых эти необязательные связи независимо отсутствуют (то есть существует лишь простая связь); R² представляет H, OH, C₁-C₈-алкокси, необязательно замещенную галоидом или C₁-C₄-алкокси, C₂-C₅-алканоилом, C₂- C₅-алкоксикарбонилом, карбокси, меркапто или арилом, или R² представляет C₃-C₈-алкенилокси, C₂-C₉-алкилкарбонилокси или C₃-C₉-алкенилкарбонилокси, арилкарбонил или карбамоил, необязательно замещенный C₁-C₉-алкильной группой; или R² присоединен к остальной части молекулы двойной связью и представляет оксо или оксимино, необязательно O-замещенную C₁- C₈-алкилом, алкенилом, алкинилом, триалкилсилилом, арилом или аралкильной группой, или представляет метилен, необязательно замещенный циано или C₁-C₉-алкильной группой; R¹ представляет H, OH или C₁-C₈-алкокси, или C₁-C₉-алканоилокси, или присоединен к остальной части молекулы двойной связью и представляет =CH₂, оксо или оксимино, необязательно замещенную, как указано ранее, R⁴ представляет (a) альфа-разветвленный C₃-C₈-алкил, алкенил (включая бут-2-енил, пент-2-енил и 4-метилмент-2-енил), алкокси-алкил, или алкил-тиоалкильную группу; альфа-разветвленную C₄-C₈-алкинильную группу, (C₄-C₈)-циклоалкил-алкильную группу, где алкильная группа представлена альфа-разветвленной C₂-C₅-алкильной группой; C₃-C₈- циклоалкильную или C₅-C₈-циклоалкенильную группу, каждая из которых может быть необязательно замещена метиленом или одной или более из C₁-C₄-алкильных групп или атомов галоидов; или 3-6-членное кислород- или серусодержащее гетероциклическое кольцо, которое может быть насыщенным, полностью или частично ненасыщенным и которое может быть необязательно замещено одной или более из C₁-C₄-алкильных групп или атомами галоидов; или (b) группу формулы -CH₂R⁸, где R⁸ представляет H, C₁-C₈-алкил, C₂-C₈-алкенил, C₂-C₆-алкинил, алкоксиалкил или алкилтиоалкил, содержащий от 1 до 6 атомов углерода в каждой алкильной или алкоксигруппе, причем указанные алкильные, алкокси, алкенильные или алкинильные группы могут быть замещены одним или более из атомов галоидов; или C₃-C₈-циклоалкильную или C₅-C₈- циклоалкенильную группу, каждая из которых может быть необязательно замещена метиленом или одной или более из C₁-C₄-алкильных групп или атомов галоидов; или 3-6-членное кислород- или серусодержащее гетероциклическое кольцо, которое может быть насыщенным или частично ненасыщенным и которое может быть необязательно замещено одной или более из C₁-C₄-алкильных групп или атомов галоидов; или группу формулы SR⁹, где R⁹ представляет C₁-C₈-алкил, C₂-C₈- алкенил, C₃-C₈-алкинил, C₃-C₈-циклоалкил, C₅-C₈-циклоалкенил, фенил или замещенный фенил, причем заместителем является C₁-C₄-алкил, C₁-C₄-алкокси или галоид; или 3-6-членное кислород- или серусодержащее гетероциклическое кольцо, которое может быть насыщенным или полностью или частично ненасыщенным и которое может быть необязательно замещено одной или более из C₁-C₄-алкильных групп или атомов галоидов; или (с) C₁-C₆-алкильную группу, замещенную одной оксо или одной или более из гидроксильных групп или одним атомом кислорода с двумя соседними атомами углерода, образующими оксирановое кольцо, или R⁴ представляет C₁-C₅-алкильную группу, замещенную (C₁-C₆)-алкоксикарбонильной группой, причем указанные заместители на R⁴ присоединены к одному или к обоим концевому атому углерода и атому углерода, соседнему с этим концевым атомом R⁴; или (d) =CH₂ или группу формулы где R¹⁰ и R¹¹ оба представляют H; R¹⁰ представляет H, a R¹¹ представляет C₁-C₃-алкил или один из R¹⁰ и R¹¹ представляет H, а другой представляет фенил, гетероарил, C₂-C₆-алкоксикарбонил или замещенный фенил или гетероарил, причем указанный заместитель является фтором, хлором, C₁-C₄-алкилом, C₁-C₄-алкокси, C₁-C₄-алкилтио, гидрокси(C₁-C₄)алкилом, циано, аминосульфонилом, C₂-C₆-алканоилом, C₂-C₆-алкоксикарбонилом, нитро, трифторметилом, трифторметокси, амино или моно- или ди(C₁-C₄)-алкиламино; а X представляет простую связь или является алкиленовой группой, содержащей от 2 до 6 атомов углерода, которая может быть разветвленной или неразветвленной; или (е) фенил, который может быть необязательно замещен по крайней мере одним заместителем, выбранным из C₁-C₄-алкильных, C₁-C₄-алкилтиогрупп, атомов галоидов, трифторметила и циано; или R⁴ может быть группой формулы II где Z представляет O, или -CH₂-; a, b, с и d каждый независимо может быть равен 0, 1 или 2; причем сумма a, b, с и d не должна превышать 5; R⁶ может представлять водород, гидрокси, C₁-C₈-алкокси или алкенокси, C₁-C₉-алканоилокси или алкеноилокси, ароилокси, оксиметиленокси- (C₁-C₅)-алкилокси-(C₁-C₅)-алкил, галоид, оксо или необязательно замещенную оксимино, гидразино, карбазоно, карбазидо или полукарбазидо, N-(C₁-C₄)-алкил-полукарбазидо, N, N-ди(C₁-C₄)-алкилполукарбазидо, C₁-C₆-алканоилгидразидо, бензоилгидразидо или (C₁-C₄)-алкилбензоилгидразидо; или R⁶ может быть группой, способной гидролизоваться ин виво с образованием OH; или R⁶ может представлять где R⁷ присоединен к C-4''- или C-4'-простой связью и представляет гидрокси, C₁-C₉-алканоилокси или алкеноилокси, ароилокси, C₁-C₈-алкокси, амино, N-(C₁-C₈)-алкиламино, N,N-ди(C₁-C₉)-алкиламино, N-(C₁-C₅)-алканоиламино или N,N-ди(C₁- C₉)-aлкaнoилaминo; или R⁷ присоединен к C-4'' или C-4'-двойной связью и представляет оксо, необязательно замещенный оксимино, полукарбазидо, N-(C₁-C₄)-алкилполукарбазидо, N, N-ди(C₁ -C₄)-алкилполукарбазидо, (C₁-C₅)-алканоилгидразидо, бензоилгидразидо или (C₁- C₄)-алкилбензоилкарбазидо; или R⁷ представляет группу, способную гидролизоваться ин виво с образованием OH; R³ может быть H или C₁-C₆-алкилом, R⁵ может быть метилом, гидроксиметилом, (C₁-C₄-алкокси)-метилом, (C₂-C₅-алканоил)-оксиметилом, (C₂-C₅-алкеноил)-оксиметилом, ароилоксиметилом, аралканоилоксиметилом, формилом, необязательно замещенным оксимино, галоидметилом, азидометилом или цианометилом.

Соединения настоящего изобретения включают те соединения, в которых R² представляет H, OH, O-(C₁-C₄)-алкил, O-(C₁-C₅)-алканоил, оксо и оксимино, необязательно замещенную C₁-C₄-алкилом или арил(C₁- C₄)-алкилом; те соединения, в которых R⁴ представляет разветвленный или неразветвленный алкил, алкенил, циклоалкил или циклоалкенил (включая метил, этил, 2-пропил, 2-бутил, 2-бутен-2-ил, 2-пентен-2-ил, 4-метил- 2-пентен-2-ил и циклогексил); те соединения, в которых R¹ представляет H, OH, оксо или оксимино и те соединения, в которых R⁶ представляет H или радикал формулы где R⁷ представляет OH, (C₁-C₄)-алкокси, (C₂-C₅)-алканоилокси, амино, N-(C₁-C₄)-алкиламино, N-(C₁-C₅)-алканоиламино, оксо или оксимино, необязательно замещенную C₁-C₄-алкильной группой.

В предпочтительных соединениях изобретения В представляет галоид (такой как хлор, бром или иод), алкил, алкоксиалкил, ацилалкенил или ацил; A представляет гидрокси или оксимино; R⁶ представляет H, OH, - L-олеандроксилокси или 4¹- - L-олеандрозил) --/ L-олеандрозилокси; R¹ представляет H, а R² представляет H, OH или метокси или R¹ и R² оба отсутствуют, а связь C₂₂-C₂₃ является простой или двойной.

Конкретные соединения указаны далее в примерах.

Во всех вышеприведенных определениях, если в контексте нет других указаний, алкильные группы, содержащие 3 или более атомов углерода, могут быть как разветвленными, так и неразветвленными; под термином галоид подразумевают фтор, хлор, бром или иод; алкенильные группы, содержащие три или более атомов углерода могут быть как разветвленными, так и неразветвленными, необязательно замещенными одной или более из функциональных групп, включая циано, алкоксикарбонил, аминокарбонил, алканоил, арилкарбонил, гетероарил-карбонил, галоид, такой галоидалкил, как трифторметил; алкинильные группы, содержащие три или более атомов углерода, могут быть разветвленными или неразветвленными, необязательно замещенными одной или более из функциональных групп, включая циано, алкоксикарбонил, аминокарбонил, алканоил, арилкарбонил, гетероарилкарбонил, галоид, такой галоидалкил, как трифторметил; причем арил означает фенил, необязательно замещенный одной или более C₁-C₄-алкильной, C₁-C₄-алкоксигруппами, нитрогруппами или атомами галоидов; а гетероарил означает ароматический гетероцикл, необязательно замещенный одной или более из C₁-C₄-алкильных или C₁-C₄-алкоксигрупп, нитрогрупп или атомов галоидов.

Соединения настоящего изобретения включают авермектины и соответствующие моносахариды и агликоны, а также милбемицины.

Следует учитывать, что соединения настоящего изобретения содержат несколько асимметричных центров и соответственно могут существовать в виде нескольких пар стереоизомеров. Все такие стереоизомеры входят в объем настоящего изобретения независимо от того, разделены они или нет.

Соединения настоящего изобретения формулы I, как определено ранее, можно получить способом, который включает: (а) осуществление взаимодействия соединения формулы I, но в котором В представляет H, и A=О, с гидразином, необязательно замещенным по крайне мере одним C₁- C₈-алкилом, алкенилом, арилом, триалкилсилилом, аралкилом, C₁-C₉-алкоксикарбонилом, карбамоилом, тиокарбамоилом, ароилом или C₁-C₉-алканоильной группой до получения соединения формулы I, в котором A представляет необязательно замещенный гидразино, (b) осуществление взаимодействия полученного таким образом гидразина с источником электрофильного типа E, где E представляет Cl, Br, I, NO₂, ArS или ArSe, где Ar представляет арильную группу, или E представляет ион иминия, до получения соединения формулы I, где В представляет Cl, Br, I, NO₂, ArS, ArSe или необязательно замещенную аминоалкильную группу соответственно, (с) при желании осуществление взаимодействия полученного в (b) соединения, в котором В представляет Cl, Br или I, с соединением олова, содержащим необязательно замещенный алкил, алкенил, алкинил, арил или гетероциклический заместитель, в присутствии такого катализатора, как трифенилфосфинпалладий, до получения соединения формулы I, в котором В представляет необязательно замещенный алкил, алкенил, алкинил, арил или гетероциклический заместитель соответственно, (d) при желании осуществление взаимодействия полученного в (b) соединения, в котором В представляет Cl, Br или I с азидом до получения соединения формулы I, в котором В представляет N₃; (e) при желании окисление соединения, полученного в (с), в котором В представляет алкенил, до получения соединения формулы I, в котором В представляет группу циклического простого эфира, (f) при желании обработку соединения, полученного в (b), в котором В представляет ArS или ArSe, тиолом или гидроселенидом, отличным от ArSH или ArSeH, до получения соединения формулы I, в котором В представляет меркапто или гидроселенидную группу, и при желании осуществление обработки полученного продукта алкил, алкенил, арил, алканоил или гетероарилгалоидом.

Если электрофилом является Cl, его источником может быть N-хлорсукцинимид или N-хлорбензотриазол. N-иодосукцинимид и N-бромсукцинимид являются возможными источниками I и Br, соответственно, а тетранитрометан служит источником NO₂. Динитрофенилсульфонилхлорид можно использовать в качестве источника ArS, а N-фенилселенофталимид - в качестве источника ArSe. Аминоалкильную группу можно получить из соли Эшенмозера (Me₂N-CH₂Cl). Способы получения соединений настоящего изобретения представлены в схемах I и II в конце описания, где E представляет электрофил, N представляет нуклеофил, а Y представляет органический радикал. Таким образом можно получить широкий круг соединений.

О таких химических реакциях не было сообщений в области структурных комплексов авермектина и милбемицина.

На схеме I 5-кетон превращают в гидразон (III), используя 1,1-диметилгидразин, например дихлорметан в кислотных условиях. Для получения других замещенных гидразонов вместо 1,1-диметилгидразина можно использовать другие гидразины с незамещенными концами. Затем соединение (III) можно подвергнуть взаимодействию с электрофилом E, например Cl (из N-хлорсукцинимида, например, в ацетонитриле), до получения соединений формулы (IV).

Затем гидразоновый фрагмент можно обработать далее, например так, как представлено на схеме II, и получить либо кетон (например, в результате катализируемого кислотой гидролиза), оксим (например, в результате реакции гидроксиламмонийхлорида в смешанном растворителе) или спирт (например, через кетон, полученный в реакции с ацетатом меди (II) в водной уксусной кислоте, с последующей реакцией с боргидридом натрия в метаноле).

В схеме I фрагмент E соединения (V) можно заменить нуклеофилом N или органическим радикалом Y (например, в результате "сочетания Stille", 3-иодо соединения формулы V с винил-станнаном, катализируемого соединением палладия (0), и в таком растворителе, как диметилформамид), до получения формул VI или VII.

Исходные материалы формулы I, содержащие различные сочетания заместителей R¹ -R⁶ и R¹², обычно можно получить известными специалистам способами, которые обсуждались в вышеупомянутых публикациях. В частности, 5-кетоны можно получить из соответствующих авермектинов и милбемицинов, используя окисления диоксидом марганца (см., например, J.Agric. Food Chem. (1981), 29, 884-886). Считают, что вышеуказанные способы изобретения применимы ко всем исходным соединениям формулы I, в которых заместители R¹-R⁶ совместимы с используемыми реагентами. Однако в некоторых случаях может оказаться необходимым или желательным заменить некоторые из R¹-R⁶ заместителей другими заместителями после превращения исходных материалов формулы I в 3-замещенные соединения. Так например, если получают соединение формулы I, в котором R⁶ представляет 4'- (- L- олеандрозил) -- L-олеандрозилокси (т.е. дисахарид), его можно восстановить до моносахарида), в котором R⁶ представляет - L-олеандрозилокси) или до агликона (в котором R⁶ представляет OH) за счет гидролиза, используя такую кислоту, как серная кислота. Если R¹ и R² отсутствуют, двойную связь в положении 22-23 можно гидрировать до получения 22-23-дигидро производного, в котором оба R¹ и R² представляют H. Другие превращения групп заместителей R¹-R⁶ соединений формулы I, как определено ранее, можно осуществить способами, известными специалистам в области авермектина и милбемицина.

Соединения настоящего изобретения являются высоко активными антипаразитическими агентами. Эти соединения эффективны при борьбе с различными состояниями, вызываемыми экто- и эндопаразитами, включая, в частности, блох. Эти соединения представляют также ценность при борьбе с другими эктопаразитическими инфекциями, включая, в частности, членистоногих эктопаразитов человека, животных и птиц, таких как клещи, вши, падальные мухи, кусающие насекомые и мигрирующие личинки двукрылых, которые нападают на скот и лошадей. Соединения можно также использовать для борьбы с гельминтозом, который чаще всего вызывается группой паразитических червей, описываемых как нематоды, и которые могут принести существенные экономические потери свиноводству, овцеводству, разведению крупного рогатого скота или коневодству, а также нанести вред домашним животным и птице. Эти соединения эффективны также против других нематод, которые заражают различные виды животных, включая, например, Dirofilaria у собак, а также различных паразитов, которые могут заражать животных и людей, включая таких желудочно-кишечных паразитов, как Ancylostoma, Necator, Ascaris, Strongyloides, Triohinella. Toxocara. Capillaria, Trichuris, Enterobius и против паразитов, которые находятся в крови или других тканях и органах, таких как филярии и внекишечные стадии Strongyloides, Trichinella и Toxocara.

Соединения формулы I можно вводить в виде композиций, соответствующих предполагаемому конкретному использованию и конкретному виду животных, подлежащих обработке, а также конкретному виду паразитов. Для использования в качестве инсектицидов и для борьбы с сельскохозяйственными вредителями соединения используют в виде спреев, дустов, композиций для полива, эмульсий и т.п. в соответствии со стандартной сельскохозяйственной практикой.

Для использования человеком соединения вводят в виде фармацевтически приемлемых композиций в соответствии с обычной медицинской практикой.

Эти соединения пригодны также против таких насекомых-вредителей зернохранилищ, как Tribolium sp., Tenebrio sp., и таких вредителей сельскохозяйственных растений, как клещи (Tetranychus sp.), тли (Acyrthiosiphou sp.), против мигрирующих прямокрылых, таких как саранча, и незрелых стадий насекомых, живущих на тканях растений. Соединения пригодны в качестве нематоцидов для борьбы с почвенными нематодами и паразитами растений, такими как Meloidogyne sp., которые играют важную роль в сельском хозяйстве. Эти соединения активны против других вредителей растений, таких как походные черви и личинки мексиканского фасолевого жука.

Для использования в качестве инсектицидов эти соединения наносят в виде спреев, дустов, эмульсий, композиций для полива и т.п. в соответствии со стандартной ветеринарной практикой.

Для использования в качестве антигельминтов соединения можно вводить путем инъекций, подкожно или внутримышечно или их можно вводить перорально в форме капсул, лепешек, таблеток, жвачек или жидких препаратов, или их можно вводить в виде препаратов для поверхностного нанесения или в виде имплантантов. Для поверхностного нанесения можно использовать спреи, порошки, препараты для полива, распылители, пластыри, шампуни, ошейники, ярлыки или упряжь. Такие композиции получают обычным способом в соответствии со стандартной ветеринарной практикой.

Капсулы, пилюли или таблетки можно получить за счет смешивания активного ингредиента с подходящим тонко измельченным разбавителем или носителем, дополнительно содержащим разрыхляющий агент и/или связующее, такое как крахмал, лактоза, тальк или стеарат магния. Жидкие композиции можно приготовить, диспергируя активный ингредиент в водном растворе вместе с диспергирующими или смачивающими агентами, а композиции для инъекций можно приготовить в виде стерильных растворов или эмульсий. Композиции для полива или точечного нанесения можно получить, растворяя активный ингредиент в подходящем жидком носителе, таком как бутилдигол, жидкий парафин или нелетучие сложные эфиры с добавлением таких летучих компонентов, как изопропанол, или без них. В другом варианте композиции для полива, точечного нанесения или для распыления можно получить за счет инкапсуляции, чтобы оставить остаток активного агента на поверхности животного. Эти композиции могут варьироваться в отношении веса активного ингредиента в зависимости от вида животного, подлежащего обработке, серьезности и типа инфекции и веса тела животного. Соединения можно вводить непрерывно, в частности, для профилактики, известными способами. Обычно для перорального, парэнтерального введения и введения поливом дозы от около 0,001 до 10 мг на кг веса животного в виде отдельной дозы или разделенных на дозы в течение 1-5 дней оказывается достаточно, но естественно могут быть случаи, когда понадобятся более высокие или низкие дозы, и такие дозы также входят в объем изобретения.

В качестве альтернативы соединения можно вводить животным с кормом, и для этой цели можно приготовить концентрированные кормовые добавки или предварительные смеси для смешивания с основным кормом животных.

Изобретение иллюстрируется следующими примерами, в которых "авермектин В2" относится к авермектину, содержащему OH заместители в 5- и 23-положениях и простую связь в положении 22-23; "авермектин В1" относится к авермектину, содержащему двойную связь в положении 22-23 и OH-заместитель в положении 5-; "авермектин A1" обозначает авермектин В1, но содержащий в положении 5- метоксигруппу в качестве заместителя.

Исходные соединения - 5-кетоны получают по способу международной патентной заявки WO 94/15944.

Препаративный пример A. 22,23-дигидро-25-циклогексил(авермектин В1)моносахарид-5-N,N- диметилгидразон.

5-Кето-22,23-дигидро-25-циклогексил(авермектин В1)- моносахарид (1 г) растворяют в 100 мл дихлорметана и добавляют 2 г N,N-диметилгидразида и 10 мл уксусной кислоты. Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 24 часов. Затем все хорошо промывают водой, водным бикарбонатом натрия и рассолом, а затем сушат над сульфатом магния. После выпаривания получают коричневую смолу, которую обрабатывают хроматографически на 100 г силикагеля, элюируя смесью эфир: гексан (1:1); соответствующие фракции собирают и выпаривают до получения 660 мг указанного в заглавии соединения.

Пример 1. 3-Хлор-22,23-дигидро-25- циклогексил(авермектин В1)-моносахарид- 5-N,N-диметилгидразон.

Гидразон из препаративного примера A (200 мг) растворяют в 40 мл ацетонитрила при 0^oC. Добавляют 200 мг N-хлорсукцинимида и полученную смесь хранят при 0^oC в течение 18 часов. По данным ТСХ реакция завершается, поэтому смесь вливают в 150 мл воды, содержащей метабисульфит натрия (0,5 г). Раствор экстрагируют эфиром (100 мл х 2) и полученные экстракты промывают водой и рассолом и сушат над сульфатом магния. После выпаривания получают смолу, которую обрабатывают хроматографически на силикагеле (80 г), элюируя смесью дихлорметан: эфир (1: 2). Собирают соответствующие фракции и объединяют их. Полученный продукт охарактеризован по данным ЯМР и масс-спектрометрии.

Пример 2. 3-Хлор-5-кето-22,23-дигидро-25- циклогексил(авермектин-В1)-моносахарид.

3-Хлор-гидразон примера 1 растворяют в смеси уксусной кислоты, тетрагидрофурана, воды и ацетата натрия (5:2:2:1) (100 мл) и выдерживают при комнатной температуре в течение 1 недели. Реакционную смесь разбавляют водой (200 мл) и экстрагируют эфиром (2 х 75 мл). Эфирные экстракты промывают водой (2 х 100 мл) насыщенным раствором бикарбоната натрия и рассолом. Эфир затем сушат над сульфатом магния и выпаривают до получения смолы. Ее обрабатывают хроматографически на силикагеле, элюируя смесью эфир:гексан (1:1). Целевой кетон элюируется первым. Его характеризуют по данным ЯМР, масс-спектра и ИК спектра.

Пример 3. 3-Хлор-22,23-дигидро-25- циклогексил(авермектин В1)-моносахарид Кетон примера 2 (20 мг) растворяют в метаноле (2 мл) и добавляют боргидрид натрия (10 мг). После выстаивания в течение 30 минут при комнатной температуре смесь выливают в полунасыщенный солевой раствор (30 мл) и экстрагируют эфиром (2 х 200 мл). Полученные экстракты промывают рассолом и сушат над сульфатом магния. Остаток очищают на колонке 1'' (2,54 см) Dynamax (ТМ) ODS, элюируя смесью метанол:вода (90:10) со скоростью 20 мл/мин. Полученный продукт характеризуют по данным ЯМР и масс-спектрометрии.

Пример 4. 3-Хлор-22,23-дигидро-25- циклогексил(авермектин В1)-моносахарид- 5-оксим.

Кетон, полученный в примере 2 (50 мг), растворяют в смеси метанола (4 мл) и диоксана (1 мл) и добавляют гидроксиламмонийхлорид (50 мг). Все это перемешивают при комнатной температуре в течение ночи, а затем добавляют еще 50 мг гидроксиламиновой соли. Через 4 часа добавляют еще 100 мг гидроксиламиновой соли и полученную смесь перемешивают в течение 2 часов. Затем реакционную смесь выливают в полунасыщенный раствор (50 мл) и экстрагируют эфиром (2 х 100 мл). Экстракты сушат над сульфатом магния и выпаривают до масла. Его очищают на колонке 1" (2,54 см) Dynamax ODS, элюируя смесью метанол: вода (90:10) при скорости 20 мл/мин. Полученный продукт характеризуют по данным ЯМР и масс-спектрометрии.

Пример 5. 3-(2,4-Динитрофенилтио)-22,23-дигидро- 25-циклогексил-(авермектин В1)-моносахарид-5-N,N-диметилгидразон.

Гидразон из препаративного примера A (200 мг) растворяют в ацетонитриле (20 мл), охлаждают до 0^oC и добавляют карбонат кальция (200 мг). Затем сразу добавляют 200 мг 2,4-динитро- бензолсульфенилхлорида. Полученную смесь выдерживают при 0^oC в течение ночи. Затем все это выливают в 100 мл воды и экстрагируют эфиром (2 х 75 мл). Полученные экстракты промывают насыщенным раствором бикарбоната натрия и рассолом. Их сушат над сульфатом магния и выпаривают до получения пены оранжевого цвета. Ее обрабатывают хроматографически на силикагеле (90 г) и элюируют смесью дихлорметан:эфир (2:1). Собирают элюирующуюся ярко-оранжево-желтую полосу. Структуру подтверждают по данным ЯМР и масс-спектрометрии.

Пример 6. 3-(2,4-Динитрофенилтио)-22,23-дигидро-25- циклогексил(авермектин В1)-моносахарид-5-оксим.

Соединение примера 5 (1,2 г) растворяют в смеси диоксана и метанола (240 мл 1: 1) и добавляют водный раствор (60 мл) гидроксиламмонийхлорида (10 г). Полученный раствор перемешивают при комнатной температуре в течение 2 дней, после чего исчезают все исходные реагенты. Затем раствор разделяют между водой и рассолом, сушат над сульфатом магния и выпаривают до получения смолы желтого цвета. Ее обрабатывают хроматографически на силикагеле, элюируя смесью эфир:гексан (2:1). Соответствующие фракции собирают и выпаривают до получения указанного в заглавии соединения (800 мг), охарактеризованного по данным ЯМР и масс-спектрометрии.

Пример 7. 3-(2,4-Динитрофенилтио)-22,23-дигидро- 25-циклогексил(авермектин В1)-моносахарид.

Продукт примера 5 (100 мг) растворяют в уксусной кислоте (10 мл) и добавляют водный раствор ацетата меди (II) (400 мг). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 недели. Затем ее разделяют между этилацетатом (50 мл) и водой (50 мл), органическую фазу промывают водой и насыщенным водным раствором бикарбоната натрия, сушат над сульфатом магния и выпаривают до получения пены желтого цвета, содержащей 5-кетон. Его растворяют в 50 мл метанола и добавляют 20 мг боргидрида натрия. Спустя 5 минут реакцию гасят водным раствором лимонной кислоты и экстрагируют этилацетатом. Органическую фазу промывают водой и рассолом, сушат и выпаривают до получения стеклообразной массы оранжевого цвета. Ее обрабатывают хроматографически на силикагеле (30 г), элюируя смесью эфир:дихлорметан (3:1). Полоса оранжевого цвета элюируется первой; ее сливают, затем следует указанное в заглавии соединение (20 мг), которое характеризуют по данным ЯМР и масс-спектрометрии.

Пример 8. 3-Меркапто-22,23-дигидро-25- циклогексил(авермектин В1)-моно-сахарид-5-N,N-диметилгидразон.

Сульфид примера 5 (300 мг) растворяют в дихлорметане (40 мл). Добавляют сначала 5 мл этантиола, а затем 3 мл триэтиламина и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 3 часов. Добавляют следующую порцию триэтиламина (1 мл) и этантиола (5 мл) и полученную смесь перемешивают в течение еще 8 часов. Летучие удаляют и полученное темное масло обрабатывают хроматографически на силикагеле, элюируя дихлорметаном. Вначале элюируется темно-оранжевая полоса, затем идет указанное в заглавии соедине