Производные карбамоилмочевины и фармацевтическая композиция

Производные карбамоилмочевины и фармацевтическая композиция

Реферат

 

Описываются новые производные карбамоилмочевины общей формулы I, где R₁ - атом водорода или низший алкил, R₂ - низший алкокси, низший алкиламино, низший циклоалкил, необязательно замещенный фенил, при этом фенил может иметь заместитель, выбранный из группы амино, галоген, низший алкил, галогенированный низший алкил, или означает пирролидинил, R₃ - нeoбязaтeльнo замещенный фенил, в котором заместители выбраны из группы галоген, низший алкил, галогенированный низший алкил, низший алкокси, циано, тетразолил, остаток формулы - R₅(CH₂)_nR₆, где n = 0 - 3, R₅ - связь, -O-, -S- или -S(O)-, R₆ - группа -СООR₇-, где R₇ - водород, низший алкил, низший алкенил, R₄ - необязательно замещенный фенил, при этом фенил может иметь 1-3 заместителя, выбранных из группы амино, низший алкил, галогенированный алкил, галоген, низший алкокси, циано, C₃-C₇-циклоалкил, который может быть замещен низшим алкилом, С₁-С₁₀-алкил с прямой или разветвленной цепью, необязательно замещенная гетероциклическая группа, выбранная из пиперидинила, тиенила, или его фармацевтически приемлемая соль. Описывается фармацевтическая композиция на основе соединений формулы I, используемая для лечения различных заболеваний, связанных с рецепторами гастрина и/или ССК-В (холецистокинин). 2 с. и 7 з.п.ф-лы, 1 табл.

Изобретение относится к новым производным карбамоилметилмочевины, способным конкурировать с гастрином и/или CCK-B и связываться с их рецепторами, и к фармацевтическим композициям, которые их содержат и являются полезными при лечении различных заболеваний, связанных с рецепторами гастрина и/или CCK-B.

Гастрин и холецистокинин (CCK) являются физиологически активными веществами, принадлежащими к группе, которая называется гастриновым подсемейством желудочно-кишечных пептидных гормонов. Хотя рецепторы гастрина обычно находят в различных тканях, включающих весь верхний пищеварительный тракт, поджелудочную железу, печень желчные протоки и аналогичные, они существуют, главным образом, в паристальных клетках фундальных желез и участвуют в медиировании или посредничестве секреции желудочной кислоты. Что касается рецепторов CCK, известно, что имеется два типа рецепторов, т.е. CCK-A-рецептор, найденный в периферических тканях, таких как пищеварительный тракт, и CCK-B-рецептор, найденный в головном мозге. Первый участвует в регулировании подвижности или сократительной способности тракта и секреции поджелудочной железы, тогда как последний - в регулировании центральной нервной деятельности, аппестата и аналогичных. Соответственно ожидалось, что соединения, способные конкурировать с гастрином и/или CCK-B и связываться с их рецепторами, полезны в лечении животных, включая человека, страдающих от желудочно-кишечных заболеваний и заболеваний центральной нервной системы, связанных с рецепторами этих пептидных гормонов. Например, считается, что такие соединения полезны в качестве противоопухолевых агентов; лекарств для лечения панкреатита, заболеваний желчного пузыря или слизистого колита, для облегчения желчных колик и для улучшения аппетита. Кроме того, при исследованиях рецепторов как желудочно-кишечного тракта, так и центральной нервной системы обнаружено, что данные желудочно-кишечные пептидные гормоны важны также в качестве биологически активных веществ ["Brain and Peptides" Taisha, vol. 18, 10, 33-44 (1981); J. Hughus, С. Woodruff, D. Horwell, A. McKnight and D. Hill, "Gastrin", J.H. Walsh ed., Rovan Press, Ltd., Нью Йорк, 1993, стр. 169-186; F. Makovec, Drugs of the Future, 18, 919 (1993); Японская патентная публикация (Кокаи) 63-238069, ЕР 167919; патент США 4820834; ЕР 284256; патент США 5004741].

Например, антагонисты гастрина, специфичные к гастриновым рецепторам, как полагают, являются эффективными в отношении нарушений, связанных с гастрином, таких как пептические язвы желудка и двенадцатиперстной кишки, синдром Золлингер-Эллисона, гиперплазия синусных G клеток, и снижают активность гастрина. Сообщается об использовании антагонистов, специфичных к рецепторам гастрина, при лечении язв желудка и двенадцатиперстной кишки (Taisha, 29/7, 1992, R. Eissele, H. Patberg, H. Koop, W. Krack, W. Lorenz, A.T. McKnight and Arnold, Gastroenterology, 103, 1596 (1992), и др.).

Сообщалось, что антагонисты CCK-B-рецептора полезны для усиления и увеличения продолжительности действия соединений опиоидного (наркотического) типа (например, морфиновых производных, таких как сульфат или гидрохлорид морфина), которые являются антагонистами опиоидных рецепторов [Drugs of the Future, 18, 919 (1993); Proc. Natl. Acad. Sci. США, Vol. 87, стр. 71, 5 сентября 1990 г., Neurobiology].

В качестве соединений, используемых при указанных выше лечениях, описывались некоторые бензодиазепиновые производные типа с замкнутым кольцом [например, L-365260, описанное в японской патентной публикации Кокаи N 63-238069; VMO22, описанное в WO 92/11246; и соединения, описанные в WO 93/14074 и WO 93/14075] или другие соединения с замкнутым кольцом [например, C1-988, описанный авторами Martin J. Drysdale и др., J. Med. Chem. 35: 2573-2581 (1992); RP 72540, описанный в Drugs of the Future, 1993, 18 (10); и LV-288513, описанный в J. Pharmacol. Exp. Ther., 264, 480 (1993)], которые являются антагонистами гастринового рецептора или CCK-B-рецептора. Однако многие из соединений, описанных до настоящего изобретения, не имеют достаточного сродства к каждому рецептору или нет каких-либо конкретных фармакологических данных. Так, не предложено никаких клинически применимых противоязвенных агентов с антагонистическим эффектом по отношению к рецептору гастрина. Поэтому существует необходимость разработки соединения, способного связываться предпочтительно с нужным рецептором пептидного гормона, отличая его от пептидных гормонов иных подтипов, для того чтобы лечение проходило более эффективно.

Исходя из вышеизложенного заявители провели интенсивные исследования по разработке соединений, которые обладают высоким сродством к гастриновым рецепторам и/или CCK-B-рецепторам с высокой селективностью и низким сродством к CCK-A-рецепторам, и нашли, что некоторые производные карбамоилметилмочевины полезны для указанных выше целей, и создали настоящее изобретение.

Таким образом, настоящее изобретение относится к соединению формулы I где R₁ представляет атом водорода или низший алкил; R₂ представляет низший алкокси, низший алкиламино, низший циклоалкил, необязательно замещенный фенил, при этом фенил может иметь заместитель, выбранный из группы амино, галогена, низшего алкила, галогенированного низшего алкила, или означает пирролидинил.

R₃ необязательно замещенный фенил, в котором заместители выбраны из группы: галоген, низший алкил, галогенированный низший алкил, низший алкокси, циано, тетразолил, остаток формулы -R₅(CH₂)_nR₆, где 0-3, R₅ - означает связь, -O-, -S- или -S(O)-, R₆ - группа COOR₇, где R₇ - водород, низший алкил, низший алкенил; R₄ представляет необязательно замещенный фенил, при этом фенил может иметь 1-3 заместителя, выбранных из группы: амино, низший алкил, галогенированный алкил, галоген, низший алкокси, циано; C₃-C₇-циклоалкил, который может быть замещен низшим алкилом; C₁-C₁₀-алкил с прямой или разветвленной цепью; необязательно замещенная гетероциклическая группа, выбранная из пиперидинила, тиенила или его фармацевтически приемлемая соль.

Хотя все соединения (I), определенные выше, полезны для достижения целей настоящего изобретения, соединения формулы I, где R₁ является атомом водорода, R₂ представляет низший алкокси или низший алкиламино, особенно трет-бутокси, R₃ представляет необязательно замещенный фенил, особенно карбоксифенил, и R₄ представляет необязательно замещенный фенил, особенно фенил, являются предпочтительными.

Предпочтительно соединение, которое представляет 2-/(трет-бутоксикарбонилметил)-/3-(м-карбоксифенил)уреидометилкарбонил)/ аминобензофенон. Объектом изобретения является также фармацевтическая композиция, обладающая свойствами антагониста гастринового или CСK-B-рецептора, включающая фармацевтически активный компонент и фармацевтически приемлемый носитель, отличающаяся тем, что в качестве фармацевтически приемлемого компонента она содержит эффективное количество производного карбамоилтиомочевины формулы I или его фармацевтически приемлемую соль. Указанная фармацевтическая композиция является антагонистической по отношению к гастриновому рецептору или CСK-B-рецептору и обладает противоязвенным действием.

Фармацевтическая композиция обладает способностью усиливать или пролонгировать анальгетическое действие, вызываемое лекарствами опиоидного типа.

B настоящем описании термин "антагонист гастринового рецептора или рецептора гастрина" или "антагонист CCK-B-рецептора" относится к соединениям, способным конкурентно ингибировать связывание гастринового рецептора или CCK-B-рецептора с соответствующими природными лигандами, и используется, соответственно, взаимозаменяемо с термином "антагонист гастрина" или "антагонист CCK-B". Поскольку соединение формулы I по настоящему изобретению имеет сильное сродство к гастриновым рецепторам и/или CCK-B-рецепторам и может связываться с ними специфично, конкурируя с их природными лигандами, оно может называться как "антагонист гастринового рецептора" или "антагонист CCK-B-рецептора".

По тем же самым причинам, указанным выше, термины "антагонизм гастриновым рецепторам" и "гастриновый антагонизм", и термины "антагонизм CCK-B-рецептору" и "CCK-B-антагонизм" используются взаимозаменяемо.

Термины, используемые при определении соединения (I), даны ниже.

Термин "алкил" означает C₁-C₁₀-углеродную группу с прямой или разветвленной цепью, включающую октил, нонил и децил в дополнение к низшему алкилу, определенному ниже.

Термин "низший алкил" означает C₁-C₈-углеродную группу с прямой или разветвленной цепью, включающую метил, этил, н-пропил, изо-пропил, н-бутил, втор-бутил, трет-бутил, н-пентил, изо-пентил, неопентил, втор-пентил, трет-пентил, н-гексил, неогексил, изо-гексил, втор-гексил, трет-гексил, гептил и октил, и предпочтительной является C₁-C₃-углеродная группа.

Термин "низший циклоалкил" означает C₃-C₇-циклоалкильную группу, включающую циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил и циклогептил.

Термин "низший алкокси" означает C₁-C₈-алкоксигруппу с прямой или разветвленной цепью, включающую метокси, этокси, н-пропокси, изо-пропокси, н-бутокси, втор-бутокси, трет-бутокси, н-пентилокси, изо-пентилокси, неопентилокси, втор-пентилокси, трет-пентилокси, н-гексилокси, неогексилокси, изо-гексилокси, втор-гексилокси и трет-гексилокси. Предпочтительной алкокси группой является C₁-C₄-алкокси, в частности трет-бутокси.

Термин "низший алкиламино" означает группу, происходящую из аминогруппы в результате замещения водорода низшим и алкилом, включающую метиламино, этиламино, н-пропиламино, изо-пропиламино, н-бутиламино, трет-бутиламино и аналогичные.

В определении радикала R₂ термин "необязательно замещенный фенил" обозначает фенил, который может быть замещен 1-3 заместителями, выбранными, например, из амино, галогена, низшего алкила и галоидированного низшего алкила, в орто-, мета- и/или параположении.

Термин "галоген" обозначает бром, хлор, фтор или йод.

В определении R₃ термин "необязательно замещенный фенил" обозначает фенил, который может быть замещен заместителем (заместителями), выбранным, например, из галогена, циано, низшего алкокси, низшего алкила, галоидированного низшего алкила, -R₅-(CH₂)_n-R₆ [R₅ представляет связь -O-, -S- или -S(O)-, R₆ представляет группу -COOR₇ (R₇ представляет водород, низший алкил, низший алкенил), n представляет целое число от 0 до 3], предпочтительно -COOR₇ в орто-, мета- и/или параположении.

В определении R₄ термин "необязательно замещенный фенил", "необязательно замещенный алкил", "необязательно замещенная гетероциклическая группа" или "необязательно замещенный циклоалкил" обозначает каждую из указанных групп, которая может быть замещена 1-3 заместителями, выбранными, например, из притягивающих электрон или высвобождающих электрон групп, таких как амино, галоген, низший алкил, галоидированный низший алкил и низший алкокси, в орто-, мета- и/или параположении.

Термин "галоидированный алкил" или "галоидированный низший алкил" обозначает алкильную или низшую алкильную группу, определенную выше, которая замещена атомами галогена, предпочтительно 1-3 атомами, включающую -CF₃-, -CHF₂-, -CH₂F-, CH₂CCl₃-, -CH₂CHClCH₃- и аналогичные.

Соединение (I) настоящего изобретения может быть получено с использованием любого из способов, известных в технике. Типичные процедуры иллюстрируются ниже, однако они не являются ограничивающими объем.

Способ 1.

в котором R₁, R₂, R₃ и R₄ имеют значения, определенные выше, и X представляет галоген.

Реакция 2-замещенного анилинового производного формулы II и соединения формулы III, которое, если необходимо, является N-защищенным, осуществляется в обычных условиях реакции присоединения. Реакция присоединения или сочетания осуществляется в соответствии с любым общепринятым методом, например, 1) по методу, в котором реакция осуществляется непосредственно при использовании сочетающего агента, такого как дициклогексилкарбодиимид, 1-(3-диметиламинопропил)-3- этилкарбодиимид или аналогичные; 2) по методу, при котором аминокислота (III) подвергается взаимодействию с тионилхлоридом с получением хлорангидрида кислоты, который затем подвергают взаимодействию с кетоном (II); или 3) по методу, при котором аминокислоту (III) подвергают взаимодействию с этилхлоркарбонатом с получением активного сложного эфира, который затем подвергается взаимодействию с кетоном (II). Затем полученный продукт соответствующим образом деблокируется с помощью обычного метода, например с помощью обработки раствором бромистого водорода в уксусной кислоте.

Получающееся в результате амидное соединение (IV) подвергается взаимодействию с галогенидом (V) формулы R₂COCH₂X в присутствии соответствующего основания, такого как гидроокись щелочного металла (NaOH и др.), или карбоната щелочного металла (K₂CO₃) в растворителе, таком как диметилформамид. Продукт реакции (I) может превращаться в другое соединение (I), которое также полезно для целей настоящего изобретения, с помощью соответствующего модифицирования заместителя R₃. Конечный продукт может очищаться с помощью общепринятых методов очистки, используемых в технике, например экстракции органическим растворителем, таким как этилацетат, сушки, концентрирования, хроматографии, кристаллизации из соответствующего растворителя и аналогичных.

Способ 2.

в котором R₁, R₂, R₃, R₄ имеют значения, определенные выше.

Аминосоединение (VI), исходный материал для способа 2, получается, например, по способу, согласно которому кетон указанной выше формулы (II) подвергается взаимодействию с N-защищенным аминокислотным производным, содержащим соответствующую боковую, цепь R₁, а затем деблокируется.

Реакция сочетания между кетоном (II) и N-защищенным аминокислотным производным и реакция деблокирования или снятия защиты осуществляется в обычных условиях сочетания и деблокирования, упомянутых в способе 1, описанном выше.

Реакцию между аминосоединением (VI) и изоцианатным производным формулы VII осуществляется с помощью смешения их в подходящем растворителе при комнатной температуре. Затем, таким же образом, как в случае способа 1, амид (IV) подвергается взаимодействию с галогенидом (V) с получением соединения формулы I, которое, если необходимо, модифицируется подходящим образом для получения другого соединения (I) настоящего изобретения.

В дополнение к сказанному может применяться способ получения, показанный на следующей схеме реакции.

Способ 3.

на которой R₁, R₂, R₃, R₄ и X имеют значения, определенные выше, и L представляет низший алкил.

Исходное вещество (VIII) может получаться с помощью сочетания ортоиоданилина и Cbz глицина с получением амидного соединения, а затем деблокирования амидного соединения. Реакция между соединением (VIII) и производным изоцианата (VII) осуществляется при комнатной температуре в присутствии основания, такого как триэтиламин, в подходящем растворителе. Затем, как упоминается в способе 1, амид (IX) подвергается реакции с галогенидом (V), в результате чего синтезируется иодид (X). Иодид X подвергается взаимодействию с гексаалкилдиоловом в присутствии трансбензилхлорбистрифенилфосфинпалладиевого и тетраэтиламмонийхлоридного катализаторов с получением соединения алкилолова (XI). Соединение олова (XI) подвергается взаимодействию с хлорангидридом кислоты в присутствии дихлорбисацетонитрилпалладиевого катализатора с получением соединения (I).

Способ 4.

в котором R₁, R₂, R₃, R₄, L и X имеют значения, определенные выше, Cbz представляет бензилоксикарбонил.

Как описано в случае способа 3, иодид (VIII') подвергается взаимодействию с гексаалкилдиоловом с получением соединения алкилолова (XII). Затем соединение (XII) подвергается взаимодействию с хлорангидридом кислоты с получением кетона (XIII), и кетон подвергается деблокированию с получением амина (XIII'). Амин (XIII') смешивается с изоцианатом, синтезированным in situ, с получением соединения мочевины (XV), которое затем подвергается взаимодействию с галогеновым соединением (V), как описано в случае способа 1, с получением соединения (I).

Каждый способ, описанный выше, является только частью подходящих способов получения соединения (I) настоящего изобретения. Соединение (I) настоящего изобретения можно также получить с помощью комбинирования соответствующего исходного материала с любым способом, известным в технике. Соединение (I), полученное таким образом, также может охватываться объемом настоящего изобретения.

Соединение (I) настоящего изобретения может образовывать соли с обычной неорганической кислотой или органической кислотой, или неорганическим или органическим основанием. Соли соединения (I) включают соли с щелочными металлами, такими как натрий и калий, или со щелочно-земельными металлами, такими как кальций и магний; соли с органическим основанием, таким как аммоний, триэтиламин, триметиламин, пиридин, пиколин, дициклогексиламин и N,N-дибензилэтилендиамин; соли с органическими кислотами, такими как уксусная кислота, малеиновая, винная кислота, метансульфоновая кислота, бензолсульфоновая кислота, муравьиная, толуолсульфоновая и трифторуксусная кислота; соли с неорганическими кислотами, такими как соляная, бромисто-водородная, серная и фосфорная кислота; и соли с аминокислотами, такими как аргинин, аспарагиновая кислота и глютаминовая кислота. Предпочтительными солями являются обычные неорганические соли.

Функция карбамоилметилмочевинового производного (I) по настоящему изобретению препятствовать секреции кислоты подтверждена экспериментами in vivo (см. Schild Method; эксперимент N 1, ниже). Затем в отношении разнообразных соединений осуществлялись эксперименты in vivo, касающиеся антагонистического действия в отношении гастринового рецептора и антагонистического действия по отношению к CCK-B-рецептору, и эксперименты показали, что карбамоилметилмочевиновое производное (I) оказывает эти два действия ( см. эксперимент N 2, ниже). Из результатов этих экспериментов очевидно, что карбамоилметилмочевиновое производное (I) обладает функцией препятствовать секреции кислоты и является превосходным антагонистом гастринового рецептора и/или антагонистом CCK-B-рецептора, который имеет достаточные функциональные отличия от CCK-A-рецептора.

Таким образом, карбамоилметилмочевиновые производные соединения согласно настоящему изобретению и их соли имеют высокое сродство к гастриновому рецептору и/или CCK-B-рецептору, а также обладают ингибирующим действием in vivo в отношении секреции кислоты, вызываемой стимуляцией пентагастрина. Соответственно, указанные производные и их соли являются полезными в качестве терапевтических медицинских средств, которые не вызывают побочного эффекта, связанного с CCK-A-рецептором, и являются эффективными в отношении заболеваний, которые вызываются расстройством функции, связанной с гастриновым рецептором, в частности таких болезней, как язва желудка, язва двенадцатиперстной кишки, гастрит, рефлюкс-эзофагит и синдром Золлингер-Эллисона. Кроме того, считается, что они оказывают действие по увеличению или поддержанию анальгетического действия, вызываемого опиоидными медицинскими средствами (анальгетический эффект, индуцируемый опиоидом), и, следовательно, можно ожидать, что они являются полезными для объединенного или комбинированного использования с анальгетиками.

Следовательно, настоящее изобретение представляет фармацевтическую композицию, содержащую соединение формулы I вместе с фармацевтически приемлемым носителем, эксципиентом и аналогичными.

Более конкретно, настоящее изобретение представляет фармацевтическую композицию, включающую терапевтически эффективное количество соединения (I) и фармацевтически приемлемый носитель, которая является полезной в качестве терапевтического средства против болезней, которые вызываются нарушением физиологической функции, регулируемой гастриновым рецептором, особенно таких, как язва желудка, язва двенадцатиперстной кишки, гастрит, рефлюкс-эзофагит и синдром Золлингер-Эллисона, не вызывая при этом побочного эффекта, связанного с CCK-A-рецептором.

В дополнение к изложенному настоящее изобретение представляет фармацевтическую композицию, включающую терапевтически эффективное количество соединения (I) и фармацевтически приемлемый носитель, которая является полезной в качестве терапевтического средства или агента, препятствующего состоянию беспокойства или страха, для лечения расстройств центральной нервной системы, вызываемых нарушением физиологической функции, регулируемой CCK-B-рецептором, например болезней, вызванных расстройством аппестата, не вызывая при этом побочного эффекта, связанного с CCK-A-рецептором. Более того считается, что соединение (I) по настоящему изобретению оказывает действие, выражающееся в увеличении или в удлинении анальгетического действия, вызываемого опиоидными средствами, и, следовательно, можно ожидать, что оно полезно в комбинированном использовании с анальгетиками.

Соединение (I) по настоящему изобретению может использоваться одно или в сочетании с другими медицинскими препаратами. Комбинационное лечение может осуществляться путем смешения соединения (I) по настоящему изобретению с одним или более фармакологически приемлемыми активными компонентами с образованием одной фармацевтической композиции или путем последовательного назначения их.

Когда соединение (I) по настоящему изобретению используется для лечения, производное может назначаться для приема орально или парентерально. Когда применяется оральное назначение, соединение по настоящему изобретению может преобразовываться в обычные готовые препаративные формы в виде твердого вещества, такого как таблетки, порошки, гранулы, капсулы и др.; в форме растворов; масляных суспензий; или в виде жидких препаративных форм, таких как сиропы, эликсиры и др. Когда применяется парентеральное назначение, соединение по настоящему изобретению может использоваться в виде масляных инъекционных форм или в виде масляной суспензионной инъекционной формы. При приготовлении этих препаративных форм могут использоваться обычные общепринятые эксципиенты, связующие агенты, смазочные вещества, водные растворы, масляные растворы, эмульгаторы, суспендирующие агенты и аналогичные, а также другие добавки, такие как предохраняющие или консервирующие агенты, стабилизаторы и аналогичные.

Дозированная форма соединения по настоящему изобретению варьирует в зависимости от способа назначения, возраста пациента, его веса и состояния и типа болезни, и в случае орального назначения она может обычно составлять примерно 5-500 мг/день/на взрослого человека, предпочтительно примерно 10-200 мг, более предпочтительно примерно 20-100, в виде 1-2 раздельных доз. В случае парентерального назначения дозированная форма может составлять примерно 1-20 мг/день/человека, более предпочтительно примерно 2-10 мг, в виде 1-2 раздельных доз.

Следующие примеры предоставляются для дальнейшей иллюстрации настоящего изобретения подробно, но они служат только целям иллюстрации и не должны рассматриваться как ограничивающие объем настоящего изобретения.

2a: R₁ = H, b: R₁ = Me, (R) c: R₁ = Me, (S) 3a: R₁ = H, b: R₁ = Me, (R) c: R₁ = Me, (S) 4a: R₁ = H, b: R₁ = Me, (R) c: R₁ = Me, (S) Получение 1. 2-(Бензилоксикарбонилглициламино) бензофенон 2a.

1). Триэтиламин (26 мл) выливают при охлаждении льдом в смесь 2-аминобензофенона (12 г, 60,8 ммоль), N-бензилоксикарбонил (Cbz) глицина (12,73 г, 60,8 ммоль), гидрохлорида 1-(3-диметиламинопропил)- 3-этилкарбодиимида (12,25 г, 63,9 ммоль) и 1-гидроксибензотриазола (1,07 г, 7,9 ммоль) в тетрагидрофуране (250 мл). Смесь перемешивают на протяжении ночи при комнатной температуре. Смесь выливают в воду, а затем полученную в результате смесь экстрагируют этилацетатом. Экстракт перегоняют при пониженном давлении. Остаток перекристаллизовывают из 2-пропанола.

Выход 65%, т.пл. 115-117^oC.

ИК _макс (KBr): 3306, 1693, 1637, 1534, 1521 см^-1.

ЯМР (CDCl₃) : 4,07 (2Н, д, J=5,8 Гц), 5,17 (2H, с), 5,52 (1Н, шир. с), 7,1-7,69 (9Н, м), 8,63 (1Н, д, J=8,6 Гц), 11,36 (1Н, шир. с).

Элементный анализ (C₂₃H₂₀N₂O₄): Вычислено: C 71,12; H 5,19; N 7,21.

Найдено: С 71,35; H 5,36; N 7,28.

2). Тионилхлорид (4 мл, 55 ммоль) добавляют по каплям к раствору N-бензилоксикарбонилглицина (12,6 г, 60 ммоль) в гексаметилфосфонилтриамиде (70 мл) и ацетонитриле (20 мл) при перемешивании при -4-5^oC, и перемешивание при -5^oC продолжают еще в течение 10 минут. К реакционной смеси добавляют 2-аминобензофенон (9,86 г, 50 ммоль) в виде пяти порций, и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 3 часов. Реакционную смесь нейтрализуют насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и экстрагируют этилацетатом. Органическую фазу промывают водой, сушат (сульфатом магния), а затем концентрируют при пониженном давлении. Получающийся сырой продукт перекристаллизовывают из гексана, получая целевое соединение 2а (18,89 г, 97,3%).

Получение 2. (-)- и (+)-2-(Бензилоксикарбонилаланиламино)бензофенон 2b, 2c.

Ту же самую процедуру, что и в получении 1, осуществляют с использованием N-бензилоксикарбонил-L-аланина и получают соединение 2b (-)-типа. Выход 74,0%, т.пл. 95^oC.

[]²_D⁴ - 16,7 (c 1,046, CHCl₃).

ИК _макс (KBr): 3290, 1728, 1697, 1585, 1512 см^-1.

ЯМР (CDCl₃) : 1,52 (3H, д, J=7,0 Гц), 4,45 (1Н, м), 5,14 (2Н, с), 5,45 (1Н, д, J=5,0 Гц), 7,12 (1Н, дт, J=1,8, 8,0 Гц), 7,2-7,7 (13Н, м), 8,65 (1Н, д, J=10,0 Гц).

Элементный анализ (C₂₄H₂₂N₂O₄): Вычислено: С 71,63; H 5,51; N 6,96.

Найдено: С 71,64; H 5,49; N 6,99.

Соединение 2c (+)-типа также получают с помощью использования N-бензилоксикарбонил-L-аланина в качестве исходного материала таким же образом, как соединение 2b (-)-типа.

[]²_D³ +13,6 (c 1,01, CHCl₃).

Получение 3. Гидробромид 2-(глициламино)бензофенона 3a.

Смесь N-бензилоксикарбонильного производного 2а (3,13 г, 8,06 ммоль), полученного в получении 1, и раствор 30%-ной бромисто-водородной кислоты в уксусной кислоте перемешивают в течение 1 часа. Добавляют избыток эфира и полученный в результате осадок отфильтровывают. После промывания эфиром, осадок сушат, получая 2,50 г (92%) гидробромата (соединение 3а).

ЯМР (CDCL₃) : 3,42 (2Н, шир. с), 4,11 (2Н, шир. с), 6,95 (1Н, т, J=7,8 Гц), 7,3-8,22 (9Н, м), 10,80 (1Н, шир. с).

Получение 4. (-)- и (+)-2-(Аланиламино)бензофенон-гидробромид 3b, 3c.

Соединения 2b и 2c, полученные в получении 2, используют в качестве исходных материалов и обрабатывают, как описано в приведенном выше получении 3, получая целевые соединения 3b и 3c соответственно.

Получение 5. 2-(N'-(м-Толил)уреидометилкарбониламино)бензофенон 4а.

Раствор м-толилизоцианата (0,846 г, 6,35 ммоль) в диметилформамиде (3 мл) добавляют к раствору соли 3а, полученной в получении 3 (1,937 г, 5,78 ммоль) в диметилформамиде (8 мл). Добавляют триэтиламин (32 мл) при 0^oC. Смесь перемешивают при 0^oC в течение 30 минут и затем при комнатной температуре на протяжении ночи. Добавляют воду, а затем 10%-ную соляную кислоту. Смесь экстрагируют этилацетатом. Экстракт промывают водой и сушат (сульфатом натрия), а затем растворитель отгоняют при пониженном давлении. Остаток перекристаллизовывают из ацетонитрила и получают целевое соединение 4а (1,39 г, выход 62%).

ИК _макс (KBr): 3310, 1684, 1639, 1590, 1523 см^-1.

ЯМР (CDCl₃) : 2,21 (3H, с), 4,07 (2Н, д, J=5,4 Гц), 5,93 (1Н, т, J=5,7 Гц), 6,83 (1Н, м), 7,07-7,65 (13Н, м), 8,56 (1Н, д, J=8,8 Гц), 11,20 (1Н, с).

Элементный анализ (C₂₃H₂₁N₃O₃): Вычислено: С 71,30; H 5,46; N 10,85.

Найдено: С 71,45; H 5,54; N 10,90.

Получение 6. (+)- и (-)-2-(1-(N'-(м-Толил)уреидо)этилкарбамоил)- бензофенон 4b, 4c.

Соединения 3b и 3c, полученные в получении 4, используют в качестве исходных материалов и обрабатывают как описано в получении 5, получая соответственно соответствующие соединения 4b и 4c.

Соединение (4b).

Выход 75,0%, т.пл. 160^oC.

[]²_D³ +18,8 (c 1,075, CHCl₃).

ИК _макс (нуйол): 3298, 1683, 1651, 1636, 1582, 1552 см^-1.

ЯМР (CDCl₃) : 1,45 (3H, д, J=7,0 Гц), 2,19 (3H, c), 4,61 (1H, кви, J= 7,0 Гц), 5,95 (1H, шир. с), 6,79 (1Н, шир. с), 7,0-7,7 (12Н, м), 8,55 (1Н, д, J=8,6 Гц), 11,32 (1Н, с).

Элементный анализ (C₂₄H₂₃N₃O₃): Вычислено: С 71,80; H 5,77; N 10,49.

Найдено: С 71,63; H 5,88; N 10,55.

Соединение (4c).

[]²_D³ -21,6 (c 1,012, CHCl₃).

R₈=a: -COOCH₂Ph, b: -COOCH₂CH=CH₂, c: -CH₂COOCH₂CH=CH₂, d: -OCH₂COOCH₂CH= CH₂, e: -SCH₂COOCH₂CH=CH₂, -CH₂COOMe, t: -CF₃, u: m-Cl, v: m-Br, w: m-CN, x: m-OCH₃, y: p-Cl, z: p-Me, aa: H.

Получение 7. 2-(N'-(м-(Бензилоксикарбонил)фенил)уреидометилкарбамоил) бензофенон 6a.

Таким же образом, как описано в получении 5, целевое соединение получают при использовании соединения 3a, полученного в получении 3, и соответствующего изоцианата. T.пл. 157-159^oC.

ИК _макс (KBr): 3360, 1720, 1680, 1635, 1584, 1560, 1520 см^-1.

ЯМР (DMCO-d₆) : 3,74 (2H, д, J=5,2 Гц), 5,33 (2Н, с), 6,51 (1Н, шир. с), 7,20-7,70 (16Н, м), 7,88 (1Н, д, J=8,8 Гц), 8,06 (1Н, шир. с), 9,13 (1Н, с), 10,53 (1Н, с).

Элементный анализ (в виде C₃₀H₂₅N₃O₅): Вычислено: С 71,00; H 4,97; N 8,28.

Найдено: С 71,15; H 5,06; N 8,30.

Получение 8. 2-(N'-(м-(Пропенилксикарбонил)фенил) уреидометилкарбамоил)бензофенон 6b.

Таким же образом, как в случае получения 7, целевое соединение получают из соединения 3a и соответствующего изоцианата. T.пл. 68-71^oC.

ИК _макс (KBr): 3350, 1718, 1692, 1659, 1595, 1580, 1557, 1520 см^-1.

ЯМР (CDCl₃) : 4,12 (2Н, д, J=5,6 Гц), 4,77 (2Н, д, J=5,6 Гц), 5,20-5,43 (2Н, м), 5,88-6,10 (2Н, м), 7,04-7,18 (3H, м), 7,36-7,70 (10Н, м), 7,90 (1Н, шир. с), 8,54 (1Н, д, J=8,6 Гц).

Элементный анализ (C₂₆H₂₃N₃O₅): Вычислено: С 68,26; H 5,07; N 9,19.

Найдено: С 68,30; H 5,19; N 9,16.

Получение 9. 2-(N'-(м-(2-Пропенилксикарбонилметил) фенил)уреидометилкарбамоил)бензофенон 6c.

Таким же образом, как описано в получении 7, целевое соединение получают из соединения 3a и соответствующего изоцианата. T.пл. 125-127^oC.

ИК _макс (KBr): 3330, 1740, 1682, 1639, 1600, 1560, 1520 см^-1.

ЯМР (CDCl₃) : 3,55 (2H, с), 4,08 (2Н, д, J=5,8 Гц), 4,56 (2Н, д, J=5,8 Гц), 5,13-5,32 (2Н, м), 6,91-5,98 (2Н, м), 6,91-6,99 (1Н, м), 7,05-7,32 (6Н, м), 7,38-7,70 (7Н, м), 8,57 (1Н, д, J=8,6 Гц).

Элементный анализ (C₂₇H₂₅N₃O₅): Вычислено: С 68,78; H 5,34; N 8,91.

Найдено: С 68,89; H 5,46; N 8,88.

Получение 10. 2-(N'-(м-(2-Пропенилоксикарбонилметилокси)фенил)- уреидометилкарбамоил)бензофенон 6d.

Таким же образом, как описано в получении 7, целевое соединение получают из соединения 3a и соответствующего изоцианата. T.пл. 147-149^oC.

ИК _макс (KBr): 3330, 1748, 1680, 1653, 1638, 1605, 1563, 1530, 1500 см^-1.

ЯМР (CDCl₃) : 4,11 (2H, д, J=5,8 Гц), 4,58 (2Н, с), 5,18-5,37 (2Н, м), 5,70-5,99 (2Н, м), 6,60 (1Н, дд, J=7,6, 2,6 Гц), 6,90 (1Н, д, J=9,0 Гц), 7,05-7,18 (4Н, м), 7,40-7,71 (7Н, м), 8,59 (1H, д, J=10,0 Гц), 11,28 (1Н, с).

Элементный анализ (C₂₇H₂₅N₃O₆): Вычислено: С 66,52; H 5,17; N 8,62.

Найдено: С 66,54; H 5,25; N 8,66.

Получение 11. 2-(N'-(м-(2-Пропенилоксикарбонилметилтио)фенил)- уреилометилкарбамоил)бензофенон 6e.

Целевое соединение получают из соединения 3a и соответствующего изоцианата таким же образом, как описано в получении 7.

ИК _макс (CHCl₃): 3350, 1733, 1682, 1640, 1584, 1521 см^-1.

ЯМР (CDCl₃) : 3,60 (2Н, с), 4,09 (2Н, д, J=5,6 Гц), 4,47-4,62 (2Н, м), 5,10-5,31 (2Н, м), 5,70-5,93 (1Н, м), 6,00-6,15 (1Н, шир. с), 6,92-7,20 (4Н, м), 7,32-7,71 (9Н, м), 8,56 (1Н, д, J=8,6 Гц).

Элементный анализ (C₂₇H₂₅N₃O₅S): Вычислено: С 63,94; H 5,05; N 8,28; S 6,32.

Найдено: С 63,96; H 5,18; N 8,24; S 6,29.

Получение 12. 2-(N'-(м-(2-(Трифенилметил)тетразол-5-ил)фенил)- уреидометилкарбамоил)бензофенон 6f.

Целевое соединение получают таким же образом, как описано в получении 5, с использованием изоцианата, который получают на месте из 3-амино-(1Н-(трифенилметил)тетразол-5-ил)бензола (567 мг, 3,52 ммоль), полученного из 3-аминобензонитрила в соответствии со способом, описанным в EPO 508769 A1, и соединения 3a. Порошок.

ИК _макс (KBr): 3375, 1695, 1660, 1640, 1595, 1580, 1560, 1513 см^-1.

ЯМР (CDCl₃) : 4,06 (2Н, д, J=5,8 Гц), 5,91 (1Н, шир. с), 6,95- 7,80 (28Н, м), 7,91 (1Н, с), 8,50 (1Н, д, J=10,0 Гц).

Элементный анализ (C₄₂H₃₃N₇O₃ 0,5H₂O): Вычислено: С 72,82; H 4,95; N 14,15.

Найдено: С 72,92; H 5,17; N 13,16.

Получение 13. 2-(N'-(м-(2-Трифенилметил)тетразол-5-илметилокси)- фенил)уреидометилкарбониламино)бензофенон 6g.

Целевое соединение получают из соединения 3a и изоинаната, полученного на месте из 3-амино-(1Н-(трифенилметил)тетразолил)- метоксибензола и трифосгена.

ИК _макс (KBr): 3380, 1690, 1660, 1639, 1600, 1580, 1553, 1520 см^-1.

ЯМР (CDCl₃) : 4,04 (2Н, д, J=5,8 Гц), 5,24 (2Н, с), 5,93 (1Н, т, J=5,8 Гц), 6,61-6,69 (1Н, м), 6,88-7,65 (24Н, м), 8,59 (1Н, д, J=8,8 Гц), 11,28 (1Н, с).

Элементный анализ (C₄₃H₃₅N₇O₄ 0,5CH₃C₆H₅): Вычислено: С 73,50; H 5,17; N 12,90.

Найдено: С 73,30; H 5,37; N 12,90.

Получение 14. 2-(N'-(м-(2-Трифторметилфенил)уреидометилкарбониламино) бензофенон 6t.

Целевое соединение получают при использовании соединения 3a, полученного в получении 3, и м-(трифторметил)фенилизоцианата таким же образом, как в получении 5. Выход 74%, т.пл. 177-178^oC.

ЯМР (CDCl₃) : 4,15 (2Н, с), 5,97-6,32 (1Н, шир. с), 7,30-7,73 (13Н, м), 8,53 (1Н, д, J=8,6 Гц), 11,27 (1Н, с).

Получение 15. 2-(N'-(м-Хлорфенил)уреидометилкарбониламино)бензофенон 6u.

Раствор м-хлорфенилизоцианата (756 мг, 4,92 ммоль) в тетрагидрофуране (8 мл) добавляют к раствору соли 3a (1,341 г, 4 ммоль), полученной в получении 3 в тетрагидрофуране (50 мл). При 0^oC добавляют триэтиламин (1,67 мкл, 12 ммоль) и смесь перемешивают при 0^oC в течение 30 минут, а затем при комнатной температуре на пр