Пираноновые соединения и фармацевтическая композиция на их основе

Пираноновые соединения и фармацевтическая композиция на их основе

Реферат

 

Изобретение относится к новым пираноновым соединениям, полезным для ингибирования ретровирусов в клетках человека, инфицированных указанными ретровирусами. Описываются пираноновые соединения общей формулы (I), где значения R₁-R₃, R₁₀ и R₁₁ указаны в п.1 формулы. Описывается также фармацевтическая композиция на основе вышеуказанных соединений с указанным назначением. 2 с. и 23 з.п. ф-лы, 4 табл., 60 ил.

Изобретение относится к соединениям, полезным для ингибирования ретровирусов в клетках человека, инфицированных указанными ретровирусами. Более конкретно, настоящее изобретение предоставляет пиран-2-оны и 5,6-дигидропиран-2-оны в качестве ингибиторов ВИЧ-протеиназы.

В течение прошлого десятилетия синдром приобретенного иммунодефицита (СПИД) прогрессировал от стадии, имеющей статус медицинского любопытства, причиняя беспокойство или страдания только небольшому числу индивидуумов, до проблемы огромной важности как с медицинской, так и с экономической стороны. Авторы Джон Сондерс и Ричард Сторер [John Saunders and Richard Storer, "New Developments in RT Inhibitors". SN&P 5(3), апрель 1992 г., страницы 153-169] опубликовали цифры, согласно которым во всем мире имеет место более, чем 360000 случаев СПИДа, включая около 175000 случае в США. Из них приблизительно о 100000 в мире (5000 в США) сообщено было за предшествующий период в 12 месяцев. В США число сероположительных индивидуумов, считается, составляет приблизительно два миллиона, и, по данным оценки, полагают, что во всем мире могут быть ими 5-10 миллионов человек. Данные Сондерса и Сторера, стр. 153.

Со времени первого описания данной болезни в начале данного десятилетия синдром приобретенного иммунодефицита (СПИД) и его губительные последовательности были предметом непрерывного и интенсивного охвата, как непрофессиональной, так и научной прессы. Фактически, одно из изданий Scientific American было целиком посвящено СПИДу (Scientific American 289, N 4 (1988)), и литература по данной болезни и по данному вирусу является настолько обширной, что не поддается тщательному цитированию.

20-го марта 1987 года FDA одобрил использование соединения зидовудин (AZT) для лечения пациентов СПИД со свежими начальными приступами пневмоцистозной пневмонии (pneumocystis carinii pneumonia), пациентов СПИД с состояниями, отличными от пневмоцистозной пневмонии, или пациентов, инфицированных данным вирусом, с абсолютным числом CD4 лимфоцитов менее, чем 200/куб. мм в периферической крови. AZT представляет собой известный ингибитор вирусной обратной транскриптазы, фермента, необходимого для репликации вируса иммунодефицита человека. В патенте США 4724232 заявлен способ лечения людей, имеющих синдром приобретенного иммунодефицита, с использованием 3'-азидо-3'-дезокси-тимидина (азидотимидина, AZT).

После открытия анти-ВИЧ активности азидотимидина огромные усилия были направлены на широкое множество других дидезоксинуклеозидных аналогов в поиске более превосходящих агентов. В случае 2',3'-дидезокси ряда ddC и ddI показали сильную активность против ВИЧ ин виво, и прошли оценку в клинических испытаниях. Сондерс и Сторер, стр. 160. Соединение ddC в настоящее время является предметом разработки фирмы Гоффман ля Рош Ко. в качестве потенциального лекарства против СПИД. Его ограничивающим с точки зрения токсичности для людей фактором является периферическая невропатия, которая является обратимой при низких дозах. Raymond R. Schinazi, Jan R. Mead and Paul M. Feorino, "Insights Into HIV Chemotherapy", Aids Research and Human Retroviruses, том 8, N 6, 1992, стр. 963-990. Оно было одобрено FDA для лечения СПИД в сочетании с AZT. Соединение ddI также прошло оценку в клинических испытаниях. Его ограничивающими факторами токсичности являются периферическая невропатия и панкреатит. Было показано также, что оно стимулирует гликолиз в печени, ведущий к необратимому повреждению печени. Schinazi, Mead and Feorino, стр. 966. Оно было недавно одобрено FDA для лечения ВИЧ-1 инфекций у взрослых пациентов и пациентов педиатрии, которые не переносят лечение, или здоровье которых значительно ухудшилось после лечения AZT. Schinazi, Mead and Feorino, стр. 966.

Среди этих одобренных лекарств AZT в настоящее время является единственным лекарством, которое, как было показано, снижает смертность и частоту инфекций, вызываемых условно-патогенными микроорганизмами, связанных со СПИД. Schinazi, Mead and Feorino, стр. 963.

Вирус иммунодефицита человека (ВИЧ) долгое время считается причиной СПИД, хотя в меньшинстве высказывалось мнение, противоположное ему (например, P. Duesberg, Proc, Natl, Acad, Sci, США, 86: 755-764 (1989)). Анализ последовательностей полных геномов от нескольких инфекционных и неинфекционных ВИЧ-изолятов пролил значительный свет на структуру вируса и типы молекул, которые являются существенными для его репликации и созревания до инфекционных видов. ВИЧ-протеаза является существенной для переработки вирусных gag и gag-pol полипептидов в белки зрелого вириона. L. Ratner и др., Nature, 313: 277-284 (1985); L. H. Pearl and W.R. Taylor, Nature, 329:351 (1987). ВИЧ обнаруживает одну и ту же организацию gag/pol/env, видную у других ретровирусов. L. Ratner и др., Nature, 313:277-284 (1985); S. Wain-Hobson и др. Cell. 40:9-17 (1985); R. Sanchez-Pescador и др., Science, 227: 484-492 (1985) и M.A. Muesing и др., Nature, 313: 450-458 (1985).

Обратная транскриптаза (RT) является ферментом уникальным для ретровирусов, который катализирует превращение вирусной РНК в двунитевую ДНК. Блокирование в любой точке в течение процесса транскрипции с помощью AZT или любого другого аберрантного (необычного дезоксинуклеозид-трифосфата, неспособного к удлинению, должно иметь драматические последствия в отношении вирусной репликации. Большое количество работ по RT-мишени, которые находятся в процессе развития, основано в огромной мере на том, что нуклеозиды, подобные AZT, легко доставляются в клетки. Однако неэффективность стадии фосфорилирования в трифосфат, недостаток специфичности и являющаяся следствием токсичность составляют главные препятствия к использованию AZT и аналогичных нуклеозидов, имеющих блокированную или недостающую 3'гидроксильную группу.

T4 клеточный рецептор для ВИЧ, так называемая CD4-молекула, также была в центре внимания как точка вмешательства в лечение СПИД. R.A. Fisher и др., Nature, 331: 76-78 (1988); R.E. Hussey и др., Nature, 331-78-81 (1988); и K. C. Deen и др., Nature, 331: 82-84 (1988). Наружная часть данного трансмембранного белка, молекула из 371 аминокислот (CD4) была экспрессирована в яичнике китайского хомячка (CHO), и фирма Дженентек (D.H. Smith и др., Science, 238: 1704-1707 (1987)) с осени 1987 г. имеет продукт в процессе клинических испытаний. Было показано, что CD4 имеет узкий спектр активности против вирусов дикого типа, и пока с его помощью не удается бороться с ВИЧ-инфекцией у людей. Schinasi, Mead and Feorino, стр. 963. Идея, лежащая в основе лечения с использованием CD4, состоит в том, что эти молекулы могут нейтрализовать ВИЧ, мешая присоединению вируса к ТУ и другим клеткам, которые экспрессируют CD4 на их поверхности. Разновидностью данного подхода является присоединение клеточных токсинов к CD4 для специфического связывания и доставки к инфицированным клеткам, которые воспроизводят гликопротеин gp-120 на своей поверхности. M.A. Till и др., Science, 242: 1166-1168 (1988); и V.K. Chaudhary и др., Nature, 335: 369-372 (1988).

Еще одной целью в случае СПИД является ингибирование вирусной протеазы (или протеиназы), которая является существенной для переработки полипептидных предшественников ВИЧ-слияния. Было показано, что у ВИЧ и некоторых других ретровирусов протеолитическое созревание полипептидов gag и gag/pol слияния (процесс, необходимый для генерирования инфекционных вирусных частиц), медиируется протеазой, которая сама по себе кодируется pol областью вирусного генома. Y. Yoshinaka и др., Proc. Natl. Acad. Sci. США, 82: 1618-1622 (1985); Y. Yoshinaka и др., I. Virol, 55: 870-873 (1985); Y. Yoshinaka и др. , J. Virol., 57: 826-832 (1986); и K. Von der Helm, Proc. Natl, Acad. Sci. США, 74: 911-915 (1977). Было показано, что ингибирование протеазы ингибирует переработку ВИЧ p55 в клетках млекопитающих и ВИЧ репликацию в T-лимфоцитах. T.J. McQuade и др., Science, 247:454 (1990).

Протеаза (или протеиназа), состоящая только из 99 амино кислот, находится в числе самых мелких известных ферментов, и продемонстрированная его гомология с аспартил-протеазами, такими как пепсин и ренин. (L.H. Pearl и W. R. Taylor, Nature, 329: 351-354 (1987); и L. Katoh и др., Nature, 329: 654-656 (1987)), привела к выводам, касающимся трехмерной структуры и механизма фермента (L.H.Pearl и W.R.Taylor, Nature, 329: 351-354 (1987)), которые с тех пор были подвержены экспериментальным путем. Активная ВИЧ-протеаза была экспрессирована в бактериях (см., например, P.L.Darke и др. J.Biol. Chem., 264: 2307-2312 (1989)) и синтезирована химическим путем (J. Schneider и S.B.Kent, Cell, 54:363-368 (1988); и R.F.Nutt и др., Proc.Natl.Acad.Sci., США, 85:7129-7133 (1988)). Сайт направленный мутагенез (P.L. Darke и др., J. Biol. Chem., 264:2307-2312 (1989); и N.E.Kohl и др., Proc. Natl. Acad. Sci., США, 85:4686-4690 (1988)) и ингибирование пепстатина (P.L.Darke и др., J.Biol. Chem., 264:2307-2312 (1989); S.Seelmeier и др., Proc. Natl. Acad. Sci., США, 85-6612-6616 (1988); C.-Z.Giam и I.Borsos, J. Biol. Chem., 263:14617-14720 (1988); и J. Hansen и др., EMBO J., 7:1785-1791 (1988)) дали свидетельство механической функции ВИЧ протеазы как аспартилпротеазы. Исследование продемонстрировало, что протеаза расщепляется в сайтах, ожидаемых в смоделированных пептидах, после того, как данные области фактически расщепляются ферментом в белках gag и pol предшественника во время созревания вируса. P. L. Darke и др., Biochem. Biophys. Res. Communs., 156:297-303 (1988). Рентгеновский кристаллографический анализ ВИЧ-протеазы (M.A.Navia и др., Nature, 337: 615-620 (1989)) и родственных ретровирусных ферментов из вируса саркомы Rous (M.Miller и др., Natere, 337:576-579 (1989)) обнаружил активный сайт в диаметре протеазы, который идентичен сайту, наблюдающемуся в других аспартилпротеазах, подтверждая таким образом предположение (L.H.Pearl и W.R. Taylor, Nature, 329:351-354 (1987)), что ВИЧ фермент является активным в виде димера. См. также работу Joseph A.Martin, "Recent Advances in the Design of HIV Proteinase Inhibitors", Antiviral Reseaech, 17 (1992), 265-278.

До настоящего времени продолжается научный поиск полностью эффективных и безопасных средств ингибирования ретровирусов у людей, зараженных таким вирусом, и эффективного лечения с их помощью заболеваний, вызываемых такими вирусами, таких, как синдром приобретенного иммунодефицита (СПИД).

В технике хорошо известно, что некоторые нежелательные физиологические проявления, такие как обыкновенные угли, себорея, гирсутизм или избыточное оволосение у женщин, облысение у мужчин и доброкачественная гипертрофия простаты, являются результатом гиперандрогенной стимуляции, вызываемой избыточным накоплением или избыточной аккумуляцией тестостерона или родственных активных гормонов в тканях мишени. Патент США N 4377584, столбец 1, строки 18-24. В дополнение к сказанному было показано, что уменьшение уровней андрогена оказывает терапевтическое действие на рак простаты. См., например, патент США 5017568, столбец 2, строки 4-6.

В данной области техники известно также, что главным медиатором или посредником андрогенной активности в некоторых органах-мишенях является 5-дигидротестостерон и родственные 5-восстановленные андрогены, и что он образуется локально в органе мишени под действием стероид -5-редуктазы. Поэтому было высказано положение и продемонстрировано, что ингибиторы стероид -5- редуктазы будут служить для предотвращения или уменьшения симптомов гиперандрогенной стимуляции. См., например, патент США 4377584, столбец 1, строки 38-45.

Примеры соединений, которые являются антиандрогенами в силу их способности ингибировать тестостерон -5- редуктазу, раскрываются в патентах США 4377584, 4760071 и 5017568.

Описание информации об известном уровне техники.

JO 3227-923-A (Саваи Сейяку КК) раскрывает использование 4-гидрокси-кумаринов в качестве терапевтических агентов для пациентов, инфицированных ВИЧ.

WO 91/04663 (Университет Калифорнии в Оклэнде) раскрывает 6-амино-1,2-бензопироны, которые полезны для лечения вирусных заболеваний.

WO 91/12804 (Каби Фармасьютикал) раскрывает использование Линомида (p) для лечения ретровирусных инфекций.

Международная публикация N WO 89/07939, опубликованная 8 сентября 1989 г., раскрывает специфические кумариновые соединения, которые являются ингибиторами обратной транскриптазы.

Патенты США NN 3489774 и 3493586 описывают 3-(бета-арилбета)-(арилтио) (или арил селено) пропионил-кумариновые и пироновые продукты, полезные как паразитициды.

В публикации Biochemical and Biophysical Research Communications, том 188, N 2, 1992, страницы 631-637 раскрываются хромоны, несущие гидроксильные заместители и фенольную группу в 2-положении (флавоны), как обладающие анти-ВИЧ-1 протеиназной активностью.

В Antimicrobial Patent Fast-Alert, Week Ending 4 сентября 1992 г. раскрываются гамма-пироны, гамма-пиридоны и гамма-тио-пироны как антивируснвые агенты.

Международные публикации NN WO 92/04326, 92/04327 и 92/04328, все опубликованные 19 марта 1992 года, раскрывают антивирусные гетероциклические производные, такие как хинолиноны и бензопираноны, как ингибиторы репликации для лечения herpes simples 1 и 2, цитомегаловируса и вируса Эпштейн-Барра.

В C.A.Selects: Antitumor Agents, выпуск 19, 1992, стр. 25, N 177: 90147q (Международная заявка PCT WO 92/06687) раскрывается получение 5-иод-5-амино-1,2-бензопиронов и аналогов в качестве цитостатических и антивирусных агентов.

Ни в одной из указанных ссылок не говорится и не предполагается использование 4-гидрокси -- пиронов в качестве ингибиторов ВИЧ протеазы или как обладающих антивирусной активностью.

Phytochemistry, 31(3): 953-956 (1992) раскрывает такие соединения, как 4-гидрокси -- (4-метоксифенил)-6-[2-(4- метоксифенил)этенил]-2-оксо-, метиловый эфир, /E/-/-/-2H-пиран- 3-уксуная кислота.

Tetrahedron, 48/9/:1695-1706 (1992).

(см. также Tetrahedron Lett., 30(23):3109-12 (1989)), раскрывает такие соединения, как 3-[1-(4-хлорфенил)-3-(4-нитрофенил)-2- пропенил]-4-гидрокси-6-метил-2H-пиран-2-он; 3-[3-(4-хлорфенил)-1- (4-нитрофенил)-2-пропенил]-4-гидрокси- 6-метил-2H-пиран-2-он; 4-гидрокси-3-[3-(4-метоксифенил)-1-(4- нитрофенил)-2-пропенил] -6-метил-2H-пиран-2-он; и 4-гидрокси-3- [1-(4-метоксифенил)-3-(4-нитрофенил)-2-пропенил]-6-метил-2H-пиран- 2-он.

Tennen Yuki Kagobutsu Toronkai Keen Yoshishu 30:17-24 (1988) раскрывает соединения, такие как 4-гидрокси -- (4-метоксифенил)- 6-[2-(4-метоксифенил)этенил]-2-оксо-, метиловый эфир, (E)-(-)-2H- пиран-3-пропановую кислоту.

В Chem. Absts, 53: 15072 f раскрываются такие соединения, как альфа-1,3-дигидрокси-2-бутенилиден-бета-этил, - лактон, гидроксикоричная кислота.

В Chem. Absts. 53:15072 c раскрываются соединения, такие как - 1,3-дигидрокси-2-бутенилиден -- изопропил-, - лактон, гидрокоричная кислота.

Arch. Pharm. (Weinheim, Ger.), 316 (12):988-994 (1983) раскрывает такие соединения, как 3-[1-(4-хлорфенил)-3-оксобутил]- 4-гидрокси-6-метил-2H-пиран-2-он, и 3-[1-(4-хлорфенил)пропил]- 4-гидрокси-6-метил-2H-пиран-2-он.

Chem. Ber. , 110(3): 1047-1057 (1977) раскрывает соединения, такие как 6-(3,4-диметоксифенил-3-[2-(3,4-диметоксифенил)-1-(4-метокси-2- оксо-2H-пиран-6-ил)этил] -4-гидрокси-2H-пиран-2-он, и 3-[2-(3,4- диметоксифенил)-1-(4-метокси-2-оксо-2H-пиран-6-ил)этил]-4-гидрокси- 6-[2-(4-метоксифенил)этил] -2H-пиран-2-он.

J. Heterocycl. Chem., 23(2): 413-416 (1986) раскрывает такие соединения, как 3-[(4-хлорфенил)-1-пиперидинилметил]-4-гидрокси-6- метил-2H-пиран-2-он.

Следующие ниже опубликованные заявки PCT раскрывают пептиды, полезные в качестве ингибиторов ретровирусной протеазы: международная публикация N WO 91/06561, опубликованная 16 мая 1991 г., и международная публикация N WO 92/17490, опубликованная 15 октября 1992 г.

Следующие ссылки раскрывают пироновые соединения, которые, как считают, являются представительными соединениями, известными в технике: EP-443449 (нем. яз. ) раскрывает 3-гексил-5,6-дигидро-6-пентил- 2H-пиран-2-он и 3-этил-6-гексадецил-5,6-дигидро-4-гидрокси-2H-пиран- 2-он. В Pestic. Sci., 27(1): 45-63 (1989) описываются 5,6-дигидро-4-гидрокси-6-метил-6-(1-метил-1-пропенил)-3-(1- оксобутил)-2H-пиран-2-он и 6-циклопропил-5,6-дигидро-6-метил-3- (1-оксобутил)-2H-пиран-2-он. В Acta Chem. Scand., 43(2): 193-195 (1989) описывается 4-(ацетилокси)-5,6-дигидро-3,6-диметил-2H- пиран-2-он. В J.Org. Chem., 54(14): 3383-3389 (1989) описывается 5,6-дигидро-4-гидрокси-3,6,6-триметил-2H-пиран-2-он. В J. Org. Chem. , 53(6):1218-1221 (1988) и Tetrahedron Lett., 34(2): 277-280 (1993) описывается 3-гексилдигидро-6-ундецил-2H-пиран-2,4(3H)-дион, (6R)-. J.Chem. Soc. Perkins Trans., 1(6): 1157-1159 (1985) описывается дигидро-3-метил-6-нонил-6-[[(тетрагидро-2H-пиран-2ил)окси] метил] - 2H-пиран-2,4(3H)-дион. В J. Chem. Ecol. , 9(6): 703-714 (1983) раскрывается 5,6-дигидро-4-гидрокси-3,6-диметил-2H-пиран-2-он. В J. Org. Chem., 48(7):1123-1125 (1983) описывается 6-(2-хлор-1- метилэтенил-5,6-дигидро-4-гидрокси-3-метил-2H-пиран-2-он. (Z)-(. +-. )-. Acta Chem. Scand., 43(2):193-195 (1989) и Tetrahedron Lett., 21(6): 551-554 (1980) описывают 5,6-дигидро-4-гидрокси-3,6- диметил-2H-пиран-2-он. В Helv. Chem. Аста, 59(7):2393-2401 (1976) описывается 4-[(3,6-дигидро-4- гидрокси-5-метил-6-оксо-2H-пиран-2-ил)-метил] -2,6-пиперидинон. В Acta Chem. Scand. , 30/7/: 613-618 (1976) и Tetrahedron Lett., 22:1903-1904 (1976) описывается 5,6-дигидро-4-гидрокси-3-метил-6-(1-метил-1-пропенил)-2H-пиран-2-он, (E)-3,3'-[(4-нитрофенил)метилен]бис[5,6-дигидро-4-гидрокси-6-метил- 2H-пиран-2-он и 3,3'-(фенилметилен)-бис[5,6-дигидро-4-гидрокси-6-метил-2H-пиран-2-он описывается в Synth. Commun., 20(18): 2827-2836, 1990.

WO 93/07868, опубликованная 29 апреля 1993 г., описывает новые производные нитрозо-бензопирона, - бензамида и -изохинолинона в качестве ингибиторов аденозин-ди-фосфо:рибозотрансферазы для лечения вирусных инфекций и рака.

WO 93/07128, опубликованная 15 апреля 1993 года, относится к замещенным циклическим карбонилам и их производным, полезным в качестве ингибиторов ретровирусной протеазы.

В J.Indian Chem. Soc., 69:397-398 (июль) 1992) раскрывается, что кумарин-4-уксусные кислоты были подвергнуты скринингу на их противораковую и анти-СПИД активность, и было найдено, что они являются неактивными.

В The Journal of Antibiotics, 46/7/: 1126 (июль 1993) раскрывается гермицидин, который представляет собой 6-(2-бутил)-3-бутил)-3-этил-4-гидрокси-2-пирон, и отмечается, что он является ингибитором ауторегуляторного прорастания Streptomyces viridochromogenes NRRL B-1551.

Дервент Адстрактс, 93-168920/211 EP 543201 описывает использование производных кумарина, таких как 1-(N-морфолил)-6-(4-гидроксибензойная кислота этиловый эфир)гексан, для лечения вирусных инфекций, таких как грипп или острый ринит.

B J. Org. Chem., 48/22/:3945-3947 (1983) и Chem. Pharm. Bull., 29/10/: 2762-2768 (1981) описываются такие соединения, как 4-гилрокси-6-(3-пиридинил)-2H-пиран-2-он.

В J.Labelled Compd. Radiopharm., 28/10: 1143-1148 (1990) описываются также соединения, как 4-гидрокси-6-метил-2H-пиран-2-он.

В J. Am. Chem. Soc., 113/25/:9585-9595 (1991) раскрываются такие соединения, как 3-(3-фенил-2-пропен-1-ил)-6-метил-4-гидрокси-2H-пиран-2-он.

CA 54:14239d и CA 53:4272c раскрывают соединения, такие как -(,- дигидроксициннамилиден)-, - лактон гидрокоричная кислота.

В CA 53:15072f раскрываются такие соединения, как - 1,3-дигидро-2-бутинилиден -- этил, - лактон гидрокоричная кислота.

В Synth. Commun., 20(18):2827-2836 (1990) описываются такие соединения, как 3,3'-[[4-нитрофенил)метилен] -бис[5,6-дигидро-4-гидрокси-6-метил-2H- пиран-2-он и 3,3'-(фенилметилен)бис[5,6-дигидро-4-гидрокси-6-метил-2H-пиран-2-он.

В J. Orh Chem., 54(4): 3383-3389 (1989) раскрываются такие соединения, как 5,6-дигидро-4-гидрокси-3,6,6-триметил-2H-пиран-2-он.

Дервент Абстрактс, 92-166863/20 EP 553248 описывает новые необязательно замещенные 5-иод-6-амино-1,2-бензопироновые производные, которые являются ингибиторами ди:фосфо-рибозы, для лечения и профилактики вирусов и опухолей, связанных со СПИД.

Финастерид (называемый также N(1,1-диметилэтил(-3-оксо-4-аза -5- андрост-1-ен, 17- карбоксамид) (PROSCAR) являются ингибиторами 5- редуктазы, который используется для уменьшения размера простаты у мужчин. Он недавно был одобрен FDA для лечения доброкачественной простатической гиперплазии. Связанными с ними патентами являются патенты США NN 4377584 и 4760071, которые раскрывают, что 4-аза -17- замещенные -5- андростат-3-оны, особенно соединение 17-(N-трет-бутилкарбамоил)-4-аза -5- андрост-1-ен-3-он, и их A-гомо аналоги являются активными в качестве ингибиторов тестостерон 5- редуктазы, и, таким образом, полезны для топического применения для лечения угрей, себореи, волосатости женщин, и для системного применения при лечении доброкачественной гипертрофии простаты. См. также Journal of Andrology, 10: 259-262 (1989) J.Steroid. Biochem. Molec. Biol., том 44, N 2, стр. 121-131 (1993).

В патенте США 5017568 раскрываются акрилатные аналоги стероидных синтетических соединений, имеющих активность ингибитора 5- редуктазы, и, следовательно, полезных при лечении таких заболеваний, как обыкновенные угри, себорея, чрезмерное обволосение женщин, болезни простаты, такие как доброкачественная гипертрофия простаты и аденокарционома простаты, и облысения мужчин.

Селективным нестероидным ингибитором человеческой стероид 5- редуктазы типа I является LY 191704 [8-[хлор-4-метил-1,2,3,4,4 , 5,6,10b-остагидро-бензо(f)хинолин-3(2H)-он] , Proc. Natt, Acad. Sci США, том 90:5277-5281 (1993).

Настоящее изобретение, в частности, предоставляет: Соединение формулы I в которой R₁ представляет: a) -(CH₂)_n-CH(R₅)-(CH₂)_m-R₄; b) -CH(арил)-CH[C(O)-O-C₁-C₆-алкил]₂; c) -C(C₃-C₅ циклоалкил)-(CH₂)_n-R₄; d) -C(арил)=CH-арил или e) -CH(R₅)-S(CH₂)_m-R₄; R₂ представляет a) водород, b) галоид, c) C₁-C₆-алкил-[O-(CH₂)₂]_q- CH₂)_n-, или d) C₁-C₆-алкил; R₃ представляет: a) C₂-C₁₀-алкил, необязательно замещенный галоидом, в количестве от нуля (0) до пяти (5).

b) C₂-C₁₀-алкенил, c) R₄-(CH₂)_m-CH(R₆)-(CH₂)_n-, d) R₄-(CH₂)_p-, e) R₄-CH=CH-, f) CH₂=CH-(CH₂)_p-, g) R₄(CH₂)_mX₁C(O)(CH₂)_n-, h) R₄(CH₂)_mC(O)X₁(CH_2n-, i) арил, j) гет, k) C₃-C₇-циклоалкил, l) C₁-C₆-алкил-O-C(O)-(CH₂)_n-, m) C₁-C₆-алкил-[O-(CH₂)₂]_q- (CH₂)_n-, n) R₄-CH(R₆)-CH(R₆)-, p) R₁₂-(CH₂)_m-X₂-(CH₂)_n- (R₇)HC-, или q) R₁₅-(CH₂)_m-X₂-(CH₂)_n- (R₇)HC-, R₄ представляет: a) арил, b) гет, c) C₃-C₇-циклоалкил, d) C₂-C₁₀-алкенил, e) C₁-C₆-алкил-[O-(CH₂)₂]_q- CH₂)_n-, f) галоид, g) гет-O-, h) гет-C(O)-, i) арил-(CH₂)_n-O-C(O)-, или j) трифторметил: R₅ представляет: a) C₁-C₁₀-алкил, b) (2-10)C-алкенил, c) (3-7)C-циклоалкил, d) -(CH₂)_n-арил, e) -(CH₂)_p-гет, или f) -(CH₂)_n-CH=CH-арил: R₆ представляет: a) (1-10)C-алкил, b) R₄-(1-5)C-алкил, с) -(CH₂)_n-(3-7)C-циклоалкил, d) -(CH₂)_p-CH=CH₂, e) -(CH₂)_p-арил, f) -(CH₂)_p-гет, или g) гидрокси: X₁ представляет собой группу -NR₇-; R₇ представляет a) водород или b) (1-5)C-алкил: арил представляет: a) фенил, замещенный нулем (0) - тремя (3) R₈, b) нафтил, замещенный нулем (0) - тремя (3) R₈, c) бифенил, замещенный нулем - тремя R₈, или d) пергалоидфенил: где гет представляет 5- или 6-членное насыщенное или ненасыщенное кольцо, содержащее от 1 до 4 гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из азота, кислорода и серы; и включающее любую бициклическую группу, в которой любое из указанных выше гетероциклических колец, сконденсировано с бензольным кольцом, (3-8)C циклоалкилом или еще одним гетероциклом, и, если это химически возможно, атомы азота и серы могут быть в окисленных формах; и замещенное нулем - тремя R₉: R₈ и R₉ представляют независимо: a) (1-8)C-алкил, замещенный 0-3 галоидами, b) (2-8)C-алкенил, c) гидрокси, d) гидрокси-(1-5)C-алкил, e) -(CH₂)_n-O-(1-5)C-алкил, замещенный 0-3 группами гидрокси, f) -(CH₂)_n-O-(2-7)C-алкенил, замещенный 0-3 гидрокси, g) галоид, h) амино, i) амино-(1-5)C-алкил, j) моно- или ди-(1-5)C-алкиламино, k) -C(O)-(1-5)C-алкил, l) -CHO, m) -COOH, n) -COO(1-5)C-алкил, o) -CON(R₇)₂, p) (3-7)C циклоалкил, q) нитро, r) -CN, s) -SO₃H, t) -SO₂NH₂, u) -O[(CH₂)₂-O]_q-CH₃, v) -[CH₂-O]_q-(1-3)C-алкил, w) -(CH₂)_n-NHC(O)-O-(CH_2p-R₁₂, x) -(CH₂)_n-NHC(O)-O-)CH₂)_p-R₁₅, y) -(CH₂)_n-R₁₂, z) -SO₂-R₁₂, a1) -(CH₂)_n-X₂-(CH₂)_n-R₁₂, b1) -(CH₂)_n-X₂-(CH₂)_n-R₁₅, c1) -(CH)_2n-X₂-CH=CH-R₁₂, d1) -(CH)_2n-X₂-CH=CH-R₁₅, e1) -(CH₂)_n-X₂-(1-10)C-алкил, замещенный 0-3 галоидами, f1) -(CH₂)_n-X₂(2-5)C-алкенил, g1) -X₂-(CH₂)_p-CH(NH₂)(COOH), h1) -NHCONH-SO₂-R₁₂, i1) -X₂-(CH₂)_p-NH-C(O)-O-(1-6)C-алкил, j1) -X₂-CH(X₃)-NH-C(O)-O-(1-6)C-алкил, k1) - X₂-(CH₂)_p-CH[NH-C(O)-O-(CH₂)_p- R₁₂]-C(O)-O-(CH₂)_p-R₁₂.

l1) -(CH₂)_n-X₄-N(C₁-C₃-алкил)₂, m1) -(CH₂)_n-X₄-NHR₁₂, n1) -NH-AA-P₁, o1) -(CH₂)_p-N₃, p1) -(CH₂)_p-R₁₂, q1) -(CH₂)_p-R₁₅, r1) -(CH₂)_n-NHC(SCH₃)=CHNO₂, s1) -(CH₂)_n-NHC(NHR₇)=CHNO₂, t1) -(CH₂)_n-NHC(SCH₃-NCN, или u1) -(CH₂)_n-NHC(NHR₇)=NCN; где X₂ представляет собой a) -NH-C(O)-, b) -NH-SO₂-, c) -NH-C(O)-NH-, или d) -SO₂-NH-; X₃ представляет a) (1-6)C-алкил, или b) -(CH₂)_p-R₁₅: X₄ представляет a) NH-C(O)-, или b) -NH-SO₂-; R₁₀ водород; R₁₁ представляет a) водород, b) (1-6C)-алкил, с) -(CH₂)_n-арил, d) -(CH₂)_n-(3-7)C-циклоалкил, или e) -(CH₂)_n-гет, или R₁₀ и R₁₁, взятые вместе, образуют двойную связь; или R₃ и R₁₁, взятые вместе, образуют a) (3-8)C-циклоалкил, замещенный нулем - тремя гидрокси, = N-OH, = O (оксо) или замещенной формой его, или замещенный в - положении группой R₁₄: или b) 5- или 6-членное насыщенное кольцо, содержащее 1 или 2 атома кислорода; R₁₂ представляет: a) фенил, замещенный 0-3 группа R₁₃, или b) нафтил, замещенный 0-3 группа R₁₃; R₁₃ представляет a) (1-10)C-алкил, замещенный 0-3 галоидами, b) гидрокси, c) гидрокси-(1-5)C-алкил, d) -(CH₂)_n-O-(1-5)C-алкил, замещенный 0-3 гидроксигруппами или галоидами, e) -(CH₂)_n-O-(2-7)C-алкенил, замещенный 0-3 гидрокси или галоидами, f) галоид, g) амино, h) амино-(1-5)C-алкил, i) моно- или ди(1-5)C-алкиламино j) -C(O)-(1-5)C-алкил, k) -CHO, l) -COOH, m) -CON(R₇)₂, n) -NHCO(1-3)C-алкил, o) -NHOH, p) нитро, q) -CN, r) -(CH₂)_n-фенил, s) -COO(1-5)C-алкил, или t) -SO₂-фенил, замещенный O-3(1-5)C-алкилами, u) -(CH₂)_n-X₄фенил, или v) -(CH₂)_n-N=N-фенил, замещенный O или другой группой N[(1-3)C-алкил]₂; R₁₄ представляет a) -(CH₂)_n арил, b) -(1-6)C-алкил, или c) -(CH₂)_n-(4-7)C-циклоалкил: R₁₅ представляет 5- или 6-членное насыщенное или ненасыщенное кольцо, содержащее от 1 до 4 гетероатомв, выбранных из группы, состоящей из азота, кислорода и серы; и включающее любую бициклическую группу, в которой любое из указанных гетероциклических колец сконденсировано с бензольным кольцом, (3-8)C циклоалкильным, или еще одним гетероциклом, и замещенное 0-3 группами R₁₃: AA - аминокислотный остаток: P₁ - водород или азотзащищающая группа: m и n независимо представляют 0-5 включительно: p = 1-5; q = 1-5; и его фармацевтически приемлемые соли.

Настоящее изобретение особенно представляет такие соединения, в которых R₁ представляет -(CH₂)_n-CH(R₅)-(CH₂)_m-R₄, -C(3-5)C-циклоалкил-(CH₂)_n-R₄, или -CH(R₅)-S-(CH₂)_m-R₄, R₄ арил, гет или (3-7)C-циклоалкил.

Например, настоящее изобретение предоставляет следующие соединения: Соединения формулы I, в которой R₁ - (CH(R₅)-R₄; R₂ - водород, R₃ представляет: a) (3-8)-алкил, b) R₄-(CH₂)_m-CH(R₆)-, c) R₄-(CH₂)_p-, d) R₄-CH=CH-, e) CH₂=CH₂-(CH₂)_p-, f) R₄-NH-C(O)-CH₂, R₄ - арил: R₅ представляет: a) (2-5)C-алкил, b) (2-5)C-алкенил, c) циклопропил: R₆ представляет a) (2-5)C-алкил, или b) R₄-(1-2)C-алкенил-, арил представляет: a) фенил, замещенный 0-3 группами R₈, или b) нафтил, замещенный 0-3 группами R₈, R₈ представляет: a) галоид, или b) (1-3)C-алкилокси; R₁₀ и R₁₁, взятые вместе, образуют двойную связь; m = 1 - 3; p = 1 - 3 Более конкретно, настоящее изобретение предоставляет следующие соединения: Соединение формулы I, в которой R₁ - CH(R₅)-R₄; R₂ - водород; R₃ представляет: a) (5-8)C-алкил.

b) R₄-(CH₂)_m-CH(R₆)-, c) R₄-(CH₂)_p-, d) CH₂=CH-(CH₂)_p-, или e) R₄-CH=CH-, R₄ - арил; R₅ представляет: a) этил, b) этенил или c) циклопропил; R₆ представляет: a) этил или b) R₄-CH₂-, арил представляет: a) фенил, замещенный 0-3 группами R₈, или b) нафтил, замещенный 0-3 группами R₈; R₈ представляет: a) галоид или b) метокси: R₁₀ и R₁₁, взятые вместе, образуют двойную связь; m = 1 или 2; p = 2 или 3.

Настоящее изобретение представляет также следующие соединения: Соединения формулы I, в которой: R₁ представляет: a) -(CH₂)_n-CH(R₅)-(CH₂)_m-R₄, b) -CH(арил)-CH[C(O)-O-(1-6)C-алкил]₂, или c) -C(арил)=CH-арил; R₂ - водород; R₃ представляет a) (2-4)C-алкил, b) R₄-(CH₂)_p-, c) арил, или d) циклогексил; R₄ представляет: a) арил, или b) гет R₅ представляет: a) этил, b) этенил, c) циклопропил, d) -(CH₂)_n - арил, или e) -(CH₂)_n-CH=CH-арил; R₁₀ представляет водород; R₁₁ представляет: a) водород, b) (1-4)C-алкил, c) -(CH₂)_n -арил, или d) циклогексил; или R₃ и R₁₁, взятые вместе, образуют a) (3-8)С циклоалкил, замещенный 0-3 гидрокси, = N-OH, карбонильными группами, или защищенной формой их, или замещенный в - положении -(CH₂)_n-арилом, или b) 5- или 6-членное насыщенное кольцо, содержащее 1 или 2 атома кислорода; арил представляет фенил, замещенный 0-3 группами R₈; гет представляет: a) тиофенил, замещенный 0-3 группами R₉ или b) фуранил, замещенный 0-3 группами R₉; R₈ и R₉ представляют независимо: a) нитро, b) гидрокси, c) метил или d) -[CH₂-O]_q-(1-3)C-алкил; m = 0 n = 0-3; p = 1-3; q = 2.

Соединение формулы I, в которой: R₁ представляет: a) -(CH₂)_n-CH(R₅)-(CH₂)_m-R₄, или b) -C(3-5)C циклоалкил-(CH₂)_n-R₄; R₂ представляет a) водород или b) галоид; R₃ представляет a) R₄-(CH₂)_m-CH(R₆)-(CH₂)_n-, b) R₄-(CH₂)_p-, c) (3-6)C-алкил, замещенный 0-3 галоидами, или d) R₄-CH(R₆)-CH(R₆)-; R₄ представляет a) арил, b) гет, c) (3-5)C-циклоалкил, d) CH₂=CH-, e) CH₃-[O-(CH₂)₂]_q -, f) галоид, q) гет-O-, или h) арил-(CH₂)_n-O-C(O)-; R₅ представляет a) этил, b) циклопропил, или c) -CH₂-арил; R₆ представляет a) этил, b) пропил, c) -CH₂-циклопропил, d) -CH₂-CH=CH₂, e) -CH₂-арил, или f) гидрокси: арил представляет фенил, замещенный 0-3 группами R₃; гет, замещенный 0-3 группами R₉, представляет: a) индолил, b) тетрагидро-фуранил, c) тиофенил, d) изоксазолил, e) тетрагидро-фуранил, f) тетрагидро-пиранил, g) фуранил, h) (1,3)диоксоланил, i) пиридинил, j) морфолинил, k) пиперидинил, l) пирролидинил, или m) пирролидинонил; R₈ представляет: a) -X₂-(CH₂)_p-NH-C(O)-O-(1-6)C-алкил, b) -(CH₂)_n-X₂-(CH₂)_n-R₁₂.

c) -(CH₂)_n-X₂-(CH₂)_n-R₁₅.

d) -(CH₂)_n-NHC(O)-O-(CH₂)_p-R₁₂.

e) -NH-C(O)-NH-SO₂-R₁₂, f) -X₂-CH(X₃)-NHC(O)-O-(1-6)C-алкил.

q) -X₂-(CH₂)_p-CH[NH-C(O)-O-(CH₂)_p- R₁₂]-C(O)-O-(CH₂)_p-R₁₂, h) -X₂-(CH₂)_p-CH(NH₂)(COOH), i) (1-5)C-алкил, замещенный 0-3 галоидами, j) галоид, или k) (1-5)C-алкилокси; R₉ представляет: a) метил, b) галоид, c) -(CH₂)_n-R₁₂), d) -SO₂-R₁₂, X₂ представляет: a) -NH-C(O)-, или b) -NH-C(O)-NH; X₃ представляет: a) (1-6)С-алкил, или b) -(CH₂)_p -R₁₅; R₁₀ и R₁₁, взятые вместе, образуют двойную связь; R₁₂ представляет фенил, замещенный 0-3 группа R₁₃; R₁₃ представляет: a) метокси, b) галоид, c) -SO₂-фенил, замещенный 0 или одним (1-5)C-алкилом, d) -CN, или e) (1-5)C-алкил; R₁₅, замещенный нулем или одним R₁₃, представляет: a) индолил, b) пиридил, c) имидазолил, или d) хинолинил; m = 0-3; n = 0 - 2; p = 1 - 3; q = 2 или 3.

Настоящее изобретение особенно представляет такие соединения, в которых R₁ - -(CH₂)_n -CH(R₅)-(CH₂)_m-R₄ или -C-(3-5)C-циклоалкил-(CH₂)_n-R₄, R₄ - арил, гет, или (3-5)C-циклоалкил.

Соединение формулы I, в которой R₁ - (CH₂)_n-CH(R₅)-(CH₂)_m-R₄; R₂ - водород; R₃ - R₄-(CH₂)_m-CH(R₆)-(CH₂)_n-; R₄ представляет: a) арил, или b) гет; R₅ - (3-7)C-циклоалкил; R₆ представляет: a) (1-10)C-алкил, или b) -(CH₂)_n-(3-7)C-циклоалкил; арил представляет фенил, замещенный нулем или одной группой R₈; гет представляет 5- или 6-членное насыщенное или ненасыщенное кольцо, содержащее от 1 до 4 гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из азота, кислорода и серы, и включающее любую бициклическую группу, в которой любое из указанных выше гетероциклических колец сконденсировано с бензольным кольцом, (3-8)C-циклоалкилом или еще одним гетероциклом; R₈ представляет: a) -(CH₂)_n-X₂-CH=CH-R₁₂, b) -(CH₂)_n-X₂-(CH₂)_n-R₁₂, c) -(CH₂)_n-X₂-(CH₂)_n-R₁₅, d) -(CH₂)_n-X₂-(1-10)C-алкил, замещенный O или одним галоидом, e) -(CH₂)_n-X₂-(2-5)C-алкенил, f) -(CH₂)_n-X₄-N(CH₃)₂, или g) -(CH₂)_n-X₄-NH-R₁₂; X₂- NHSO₂-, X₄ - NHSO₂-, R₁₀ и R₁₁, взятые вместе, образуют двойную связь; R₁₂ представляет: a) фенил, замещенный 0-3 группами R₁₃, b) нафтил, замещенный 0-3 группами R₁₃, или c) пергалоидфенил; R₁₃ представляет: a) (1-10)C-алкил, замещенный 0-3 галоидами, b) галоид, c) -O-(1-5)C-алкил, замещенный 0-3 галоидами, d) -CN.

e) нитро, f) -COOH.

g) -N(CH₃)₂, h) гидрокси, i) -NHCOCH₃, j) амино, k) -NHOH, l) -CONH₂, m) -CH₂-NHCO-фенил, n) -SO₂-фенил, o) -N=N-фенил, замещенный O или одной группой -N(CH₃)₂ или p) -NHSO₂-фенил; R₁₅ представляет 5- или 6-членное насыщенное или ненасыщенное кольцо, содержащее от 1 до 4 гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из азота, кислорода и серы; и включающее любую бициклическую группу, в которой любое из указанных выше гетероциклических колец сконденсировано с бензольным кольцом, (3-8)C циклоалкилом, или еще одним гетероциклом, и замещенное 0-2 группами R₁₃; m=0 или 1; n=0 или 1.

Настоящее изобретение особенно представляет такие соединения, в которых R₅ - циклопропил; R₆ -(CH₂)_n-циклопропил или этил; или представляет тетрагидропиранил; и R₁₅, замещенный O - двумя группами R₁₃, представляет: a) фталимидил, b) хинолинил, c) тиофенил, d) пиридил, e) изоксазолил, f) тиофенил, g) имидазолил, h) бензо(1,2,5)оксадиазолил, i) бензо(1,2,5)тиадиазолил, или j) 2-(изоксазол-3-ил)-тиофенил.

Соединения формулы I, в которой R₁ представляет: a) -(CH₂)_n-CH(R₅)-(CH₂)_m-R₄ или b) -CH(R₅)-S-(CH₂)_m-R₄; R₂ представляет a) водород, или b) -(1-6)C алкил; R₃ представляет a) R₄-(CH₂)_m-CH(R₆)-(CH₂)_n-; b) R₄-CH(R₆)-CH(R₆)-, c) R₁₂-(CH₂)_m -X₂-(CH₂)_n-(R₇)HC- или d) R₁₅-(CH₂)_m-X₂-(CH₂)_n-(R₇)HC-; R₄ представляет: a) арил, или b) гет; R₅ представляет: a) (1-4)C-алкил, или b) циклопропил; R₆ представляет a) (1-4)C-алкил, b) -CH₂-циклопропил, или c) гидрокси; R₇ представляет: a) водород, или b) (1-5)C-алкил; арил представляет фенил, замещенный 0 или двумя группами R₈; гет представляет: a) фуран-2-ил, замещенный 0 или двумя R₉.

b) фуран-3-ил, замещенный 0 или двумя R₉.

c) тиофен-2-ил-замещенный 0 или двумя R₉.

в) тиофен-3-ил, замещенный 0 или двумя R₉.

e) тетрагидрофуран-2-ил, замещенный 0 или двумя R₉.

f) тетрагидрофуран-3-ил, замещенный 0 или двумя R₉.

g) тетрагидропиран-2-ил, замещенный 0 или двумя R₉.

h) тетрагидропиран-3-ил, замещенный 0 или двумя R₉,или i) 8-хинолинил; R₈ и R₉ представляют независимо: a) (1-8)C-алкил, b) галоид, c) гидрокси-(1-4)C-алкил, d) -(CH₂)_n-X₂-(CH₂)_n-R₁₂, e) -(CH₂)_n-X₂-(CH₂)_n-R₁₅, X₂ представляет: a) -NHSO₂-, b) -SO₂NH- или c) -NHC(O)-; R₁₀ и R₁₁, взятые вместе, образуют двойную связь; R₁₂ представляет фенил, замещенный 0-3 группами R₁₃; R₁₃ представляет: a) (1-6)C-алкил, b) гидрокси, с) гидрокси-(1-5)C-алкил, d) галоид, e) -CN, или f) амино; R₁₅ пред