Сульфиды, сульфоксиды или сульфоны, или их фармацевтически приемлемые соли и фармацевтическая композиция, их содержащая

Сульфиды, сульфоксиды или сульфоны, или их фармацевтически приемлемые соли и фармацевтическая композиция, их содержащая

Реферат

 

Сульфиды, сульфоксиды или сульфоны формулы I, где Х - карбонил или остаток формулы II; R₅ - водород или алкил Y - С_1-2алкиленовая цепь; Z-С_2-5алкиленовая цепь, возможно замещенная алкилом; R - остаток формулы III; R₃ - галоид; R₄ - Н или галоид; или R₃ или R₄ вместе с атомами углерода, с которыми они связаны, образуют приконденсированное бензольное кольцо; R₁ и R₂ - Н, алкил, фенилалкил; m = 0, 1, 2; n = 3 или 4, и их фармацевтически приемлемые соли обладают антидепрессивной активностью и способностью к торможению поглощения допамина. 2 с. и 10 з.п. ф-лы, 1 табл.

Изобретения относится к новым серосодержащим органическим соединениям, обладающим биологической активностью, в частности к сульфидам, сульфоксидам или сульфонам и их фармацевтически приемлемым солям, а также к фармацевтической композиции, их содержащей.

Известны сульфиды, сульфоксиды и сульфоны и их фармацевтически приемлемые соли, которые могут представлять активное начало многоцелевой фармацевтической композиции (см. заявку ЕР N 0 111 994, опуб. 27.06.84).

Задачей изобретения является расширение ассортимента сульфидов, сульфоксидов и сульфонов, обладающих биологической активностью.

Поставленная задача решается сульфидами, сульфоксидами или сульфонами общей формулы (I) где X - карбонил или группа формулы (II) где R₅ означает водород или алкил с 1 - 4 атомами углерода, Y - алкиленовая цепь с 1 или 2 атомами углерода, Z - алкиленовая цепь с 2-5 атомами углерода, незамещенная или замещенная по меньшей мере одной алкильной группой с 1 - 3 атомами углерода, R означает группу формулы (III) где R₃ означает галоид, а R₄ - водород или галоид, или же R₃ или R₄ вместе с атомами углерода, с которыми они связаны, образуют приконденсированное бензольное кольцо, R₁ и R₂ одинаковы или различны и означают водород, разветвленную или неразветвленную алкильную группу с 1 - 4 атомами углерода, фенилалкил с 1 - 3 атомами углерода в алкильной части, при этом если R₁ означает бензил, то R₂ означает водород или метил, m - 0, 1 или 2 n - 3 или 4, и их фармацевтически приемлемыми солями.

В первую группу предпочтительных соединений входят сульфиды, сульфоксиды и сульфоны вышеприведенной общей формулы (I), где R₃ означает хлор, a R₄ - водород, или каждый из радикалов R₃ и R₄ означают хлор, или R₃ и R₄ вместе с атомами углерода, с которыми они связаны, образуют приконденсированное бензольное кольцо.

Во вторую группу предпочтительных соединений входят сульфиды, сульфоксиды и сульфоны вышеприведенной общей формулы (I), где R₃ означает хлор, находящийся в положении 3 фенила, a R₄ - водород, или каждый из радикалов R₃ и R₄ означает хлор, при этом атомы хлора находятся в положениях 3 и 4 фенильного кольца, или R₃ и R₄ вместе с фенильным кольцом, с которым они связаны, образуют 2-нафтил.

В третью группу предпочтительных соединений входят сульфиды, сульфоксиды и сульфоны вышеприведенной общей формулы (I), где X означает карбонил или группу формулы (II), где R₅ означает водород.

В четвертую группу предпочтительных соединений входят сульфиды, сульфоксиды и сульфоны вышеприведенной общей формулы (I), где Y означает метилен.

В пятую группу предпочтительных соединений входят сульфиды, сульфоксиды и сульфоны вышеприведенной общей формулы (I), где Z означает алкиленовую цепь с 2-4 атомами углерода, незамещенную или замещенную по меньшей мере одной алкильной группой с 1 - 3 атомами углерода.

В шестую группу предпочтительных соединений входят сульфиды, сульфоксиды и сульфоны вышеприведенной общей формулы (I), где Z означает алкиленовую цепь с 2 - 4 атомами углерода, незамещенную или замещенную по меньшей мере одной метальной группой.

В седьмую группу предпочтительных соединений входят сульфиды, сульфоксиды и сульфоны вышеприведенной общей формулы (I), где R означает фенил, замещенный одним или двумя атомами хлора, или R означает нафтил.

В восьмую группу предпочтительных соединений входят сульфиды, сульфоксиды и сульфоны вышеприведенной общей формулы (I), где R₁ означает алкил с 1 -3 атомами углерода или бензил, R₂ - алкил с 1-3 атомами углерода, причем, если R₁ означает бензил, то R₂ означает метил.

В девятую группу предпочтительных соединений входят сульфиды, сульфоксиды и сульфоны вышеприведенной общей формулы (I), где каждый из радикалов R₁ и R₂ означают метил или этил или R₁ означает бензил, a R₂ - метил.

В частности предпочитаются сульфиды, сульфоксиды или сульфоны вышеприведенной общей формулы (I), выбранные из группы, включающей 1-[1-(3,4-дихлорфенил)циклобутил]-2-[2- (диметиламино)этилтио]этанон; 1-[1-(3,4-дихлорфенил)циклобутил] -2- [2-(диметиламино)этилсульфинил]-этанон; 1-[1-(3,4-дихлорфенил)циклобутил] -2-[2-(диметиламино) этилсульфонил]-этанон; 1-[1-(3,4-дихлорфенил)циклобутил]-2-[2-(диэтиламино)этилтио]этанон; 2-[2-(N-бензил-N-метиламино)этилтио] -1-[1-(3,4-дихлорфенил) циклобутил] -этанон; 1-[1-(3,4-дихлорфенил)циклобутил]-2-[2-(диметиламино)этилтио]этанол; 1-[1-(3,4-дихлорфенил)циклобутил]-2-[3- (диметиламино)пропилтио]этанон; 1-[1-(3,4-дихлорфенил)циклобутил] -2-[3- (диметиламино)пропилсульфонил] -этанон; 1-[1-(3,4-дихлорфенил)циклобутил]-2-[3- (диметиламино)пропилтио]этанол; 1-[1-(3,4-дихлорфенил)циклобутил]- 2-[3-(диметиламино)-2-метилпропилтио] -этанон; 2-[2-(диметиламино)этилтио]-1-[1-(2-нафтил)циклобутил]этанон; 1-[1-(3-хлорфенил)циклобутил]-2-[3-(диметиламино)пропилтио]этанон; 1-[1-(3,4-дихлорфенил)циклобутил]-2-[4- (диметиламино)бутилтио]этанон; 1-[1-(3,4-дихлорфенил)циклобутил]-2- [3-(дипропиламино)пропилтио]этанон; 1-[1-(3,4-дихлорфенил)циклобутил]-2-[3-(диметиламино)- 2-метилпропилтио] -этанол; 1-[1-(3,4-дихлорфенил)циклопентил]-2-[3- (диметиламино)пропилтио]этанон; или их фармацевтически приемлемые соли в виде отдельных энантиомеров, рацематов или других смесей энантиомеров.

Как уже указывалось выше, соединения вышеприведенной общей формулы (I) могут иметься в виде соли с фармацевтически приемлемыми кислотами. Примером таких кислот являются гидрохлориды, гидробромиды, сульфаты, метансульфонаты, нитраты, малеаты, ацетаты, цитраты, фумараты, тартраты [например, (+)-тартраты, (-)-тартраты или их смеси, а также рацематы], сукцинаты, бензоаты и соли с аминокислотой, такой, как, например, глутаминовая кислота. Соединения общей формулы (I) и их соли могут иметься в виде сольватов, например, гидратов, которые также охватываются данным изобретением.

Некоторые соединения общей формулы (I) могут иметься в виде кристаллических форм и поэтому данное изобретение охватывает любую кристаллическую форму и смеси этих форм.

По формуле (I) и вышеприведенному значению указанных в ней радикалов можно заключить, что новые соединения могут иметь один или несколько хиральных центров. При наличии одного хирального центра соединения формулы (I) имеются в виде двух энантиомерных форм и поэтому настоящее изобретение охватывает оба энантиомера и их смеси. Отдельные энантиомеры могут получаться известными специалисту методами. Примерами таких методов являются образование соли диастереомеров, которые можно разделять, например, путем кристаллизации, образование производных или комплексов диастереомеров, которые можно разделять, например, путем кристаллизации, газожидкостной хроматографии или жидкостной хроматографии, избирательное взаимодействие одного энантиомера с подходящим реагентом, например, энзиматическая этерификация, энзиматическое окисление или восстановление или же газожидкостная или жидкостная хроматография в хиральной среде, например, на хиральном носителе, например, двуокиси кремния, со связанным хиральным лигандом, или же в присутствии хирального растворителя. Если желаемый энантиомер переводят в другую химическую форму одним из вышеуказанных методов, то необходимо последующее выделение желаемой энантиомерной формы. Также возможно синтезировать энантиомеры путем асимметричного синтеза с использованием оптически активных реагентов, субстратов, катализаторов или растворителей или же путем перевода одного энантиомера в другой энантиомер за счет асимметричной трансформации.

Если соединения общей формулы (I) имеют по меньшей мере два хиральных центра, то они имеются в виде диастереомеров, которые разделяются известными специалисту методами, например, хроматографией или кристаллизацией. При этом отдельные изомеры любой диастереомерной пары можно выделять вышеуказанными методами. Данное изобретение охватывает любой диастереоизомер соединений формулы (I), а также любые смеси диастереомеров.

Новые соединения вышеприведенной общей формулы (I) обладают антидепрессивной активностью и способностью к торможению поглощения допамина. Поэтому дополнительным объектом изобретения является фармацевтическая композиция, обладающая антидепрессивной активностью и способностью к торможению поглощения допамина, содержащая активное начало и по меньшей мере один фармацевтически приемлемый разбавитель или носитель, при этом в качестве активного начала она содержит сульфид, сульфоксид или сульфон вышеприведенной общей формулы (I).

В качестве фармацевтически приемлемого разбавителя или носителя предлагаемая композиция содержит любое известное в данной области вещество. Как правило, предлагаемая композиция содержит 0,1 - 99 вес.% активного начала. Как правило, она имеется в виде дозировочной единицы.

Примерами предпочтительной композиции для оральной дачи являются таблетки, капсулы, гранулы, сиропы, растворы и водные или масляные суспензии. Целевыми добавками в такой композиции являются общеизвестные вещества. Таблетки готовят путем смешивания активного начала с наполнителями, такими, как, например, фосфат кальция, дезинтегрирующими агентами, такими, как, например, кукурузный крахмал, смазочными веществами, такими, как, например, стеарат магния, связующими, такими, как, например, микрокристаллическая целлюлоза или поливинилпирролидон, и другими известными целевыми добавками, обеспечивающими таблетирование предлагаемой композиции. Таблетки могут быть снабжены покрытием известными приемами. Для выполнения покрытия можно применять широко известные вещества, например, фталат гидроксипропилметилцеллюлозы. Таблетки могут также иметь продленное действие, т. е. могут быть выполнены с таким расчетом, что активное начало высвобождается в течение определенного времени. Для этой цели на таблетки можно наносить известными приемами покрытие, например, из ацетатфталата целлюлозы. Кроме того, возможно переводить предлагаемую композицию в капсулы, например, из твердой или мягкой желатины, которую приготовляют известными приемами и при необходимости на них наносят покрытия желаемой характеристики. Ингредиенты капсулы можно составлять с таким расчетом, что она обеспечивает высвобождение активного начала в течение определенного времени. Как правило, таблетки и капсулы содержат 1 - 500 мг активного начала.

Другой композицией для оральной дачи является, например, водная суспензия, содержащая активное начало в водной среде в присутствии нетоксичного суспендирующего агента, такого, как, например, карбоксиметилцеллюлоза натрия, и масляная суспензия, содержащая соединение вышеприведенной общей формулы (I) в среде подходящего растительного масла, такого, как, например, арахисовое масло. Активное начало можно также переводить в гранулы, при необходимости с применением дополнительных вспомогательных веществ. Гранулы могут непосредственно применяться пациентом, или же они могут добавляться к подходящему жидкому носителю, такому, как, например, вода, перед применением. Гранулы могут также содержать дезинтегрируюшие агенты, такие, как, например, сыпучая смесь, состоящая из кислоты и соли углекислоты или бикарбоната, которая облегчает диспергирование в жидкой среде.

Подходящей для ректальной дачи формой предлагаемой композиции являются, например, суппозитории, содержащие масло какао или полиэтиленгликолевое основание.

Подходящей для парентеральной дачи формой предлагаемой композиции являются, например, стерильные суспензии или стерильные растворы в подходящем растворителе.

Композиции для местной дачи могут содержать матрицу, в которой активное начало диспергировано с таким расчетом, что оно находится в контакте с кожей с тем, чтобы активное начало могло проникать в организм трансдермально. Но активное начало может быть также диспергировано в фармацевтически приемлемом креме или в основе для мази. В случае местной аппликации активное начало должно содержаться в подходящем препарате с таким расчетом, что терапевтически эффективное количество активного начала высвобождается в течение желаемого периода времени.

Соединения вышеприведенной общей формулы (I) могут также даваться путем непрерывной инфузии, например путем внутривенного вливания, или же с применением источника, размещенного внутри тела пациента. Такими внутренними источниками являются, например, имплантированные емкости, которые содержат подлежащее инфузии активное начало. В таком случае активное начало непрерывно высвобождается, например, путем осмоса. Кроме того, имплантированные препараты могут представлять собой жидкость, такую, как, например, суспензия или раствор в фармацевтически приемлемом масле подлежащего инфузии соединения, например, в виде труднорастворимого в воде производного, такого, как, например, соль соединения вышеприведенной формулы (I) или (III) с додекановой кислотой, или же служащее в качестве основы для подлежащего инфузии соединения твердое вещество, например, синтетическая смола или воск. При этом основание может представлять собой единичное тело, содержащее активное начало, или же ряд тел, каждое из которых содержит часть апплицируемого активного начала. Активное начало должно иметься во внутреннем источнике с таким расчетом, что терапевтически эффективное количество активного начала отдается в течение требуемого периода времени.

Для некоторых целей может быть целесообразным то, что композиция содержит соединения вышеприведенной общей формулы (I) в виде мельчайших частиц, получаемых, например, путем распыления.

Предлагаемая фармацевтическая композиция может также содержать другие фармакологически активные начала, которые совместимы с соединениями вышеприведенной общей формулы (I).

Предлагаемая фармацевтическая композиция может применяться для лечения депрессий, страха, болезни Паркинсона, ожирения, расстройств познавательной способности, приступов, припадков и неврологических нарушений, таких, как, например, эпилепсия, а также в качестве нейрозащитных средств для защиты человека от вызывающих, например, удары состояний. Как правило, новые соединения дают в количестве 1 - 1000 мг/сутки, предпочтительно 5 - 500 мг/сутки в качестве единичной дозы или же нескольких доз один раз или несколько раз в сутки. Само собой разумеется, что необходимое для успешного лечения количество активного начала зависит от ряда факторов, таких, как, например, возраст пациента, серьезность заболевания и т.п. факторов. Поэтому в каждом конкретном случае врач должен подбирать подходящую дозировку.

В случае лечения болезни Паркинсона соединения вышеприведенной общей формулы (I) могут даваться в сочетании с предшественником допамина, таким, как, например, леводопамин, и/или ингибитором декарбоксилазы допамина, таким, как, например, карбидоп или бензеразид.

Соединения вышеприведенной общей формулы (I) могут получаться широко известными методами.

Так, например, соединения формулы (I), где X означает карбонил, Y - метилен, a m - 0, можно получать путем взаимодействия соединения формулы (IV) где R и n имеют вышеуказанные значения, a G означает удаляемую группу, например, галоид, такой, как, например, хлор, бром или йод, с соединением формулы (V) HS-Z-NR₁R₂ (V) или с его солью в присутствии основания, такого, как, например, этилат натрия.

Соединение формулы (IV), где G означает галоид, можно получать путем взаимодействия соединения формулы (VI) где R и n имеют вышеуказанные значения, с агентом галогенирования, таким, как, например, бром.

Соединения формулы (VI) можно получать путем взаимодействия соединения формулы (VII) где R и n имеют вышеуказанные значения, с металлоорганическим агентом, таким, как, например, метиллитий или соединение Гриньяра, такое, как, например, йодид метилмагния, с последующим гидролизом.

Соединения формулы (VII), где R имеет вышеуказанное значение, можно получать путем взаимодействия соединения формулы (VIII) R-CH₂CN, (VIII) где R имеет вышеуказанное значение, с соединением формулы (IX) Y-(CH₂)_n-Y, (IX) где Y означает удаляемую группу, например, бром, а n - 2, 3, 4 или 5, в присутствии основания, такого, как, например, гидрид натрия, гидроокись натрия или гидроокись калия, при необходимости в присутствии катализатора переноса фаз, такого, как, например, хлорид бензилтриэтиламмония.

Соединения формулы (V) можно получать путем гидролиза, например, основного гидролиза, соединения формулы (X) где R₁, R₂ и Z имеют вышеуказанные значения, или его соли.

Соединения формулы (X) можно получать путем взаимодействия соединения формулы (XI) A-Z-NR₁R₂, (XI) где Z, R₁ и R₂ имеют вышеуказанные значения, а А означает удаляемую группу, например, хлор, бром или йод, с тиомочевиной.

Соединение формулы (XI) можно получать путем взаимодействия соединения формулы (XII) HO-Z-NR₁R₂, (XII) где Z, R₁ и R₂ имеют вышеуказанные значения, с агентом галогенирования, таким, как, например, тионилхлорид.

Соединения формулы (I), где X означает группу формулы (II), можно получать путем восстановления соединения формулы (I), где X означает карбонил, например, бораном натрия. При этом получают соединение формулы (I), у которого R₅ означает водород. Соединения формулы (I), где X означает группу формулы (II) можно также получать путем взаимодействия соединения формулы (I), где X означает карбонил, с металлоорганическим соединением, таким, как, например, литийорганическое соединение формулы R₅Li, где R₅ означает алкил. При этом получают соединение формулы (I), где R₅ означает низший алкил.

Соединения формулы (I), где m означает 1, можно получать путем окисления соединения формулы (I), у которого m означает 0, подходящим агентом окисления, таким, как, например, монопероксифталат магния.

Соединения формулы (I), где m означает 2, можно получать путем окисления соединения формулы (I), у которого m означает 0 или 1, подходящим агентом окисления, таким, как, например, перманганат калия.

Соединения формулы (I), где m означает 0, X - карбонил, а Y - этилен, можно получать путем взаимодействия соединения вышеприведенной формулы (V) с соединением формулы (XIII) где R и n имеют вышеуказанные значения.

Соединения формулы (XIII) можно получать путем взаимодействия соединения формулы (XIV) где R и n имеют вышеуказанные значения, с агентом окисления, таким, как, например, двуокись марганца.

Соединение формулы (XIV) можно получать путем взаимодействия соединения формулы (XV) где R и n имеют вышеуказанные значения, с металлоорганическим соединением, таким, как, например, соединение Гриньяра формулы CH₂=CHMgCl.

Соединения формулы (XV) можно получать путем восстановления соединения формулы (VII) подходящим агентом, таким, как, например, гидрид диизобутилалюминия, с последующим гидролизом.

Соединение формулы (III) можно получать тем же образом, что и соединение формулы (I).

Терапевтическая активность соединений вышеприведенной общей формулы (I) исследовалась путем определения их способности к предотвращению птоза (закрытия глаз), вызываемого резерпином следующим образом. Крысы-самцы штамма Charles River CD весом 140 - 180 г подразделяли на группы по 5 животных, которые посадили в клетки, в которых им давали корм и воду в желаемом количестве. За 18 часов до начала опыта 4 крысы каждой группы отмечали карандашом с таким расчетом, что каждую крысу можно было идентифицировать. Затем корма больше не давали. На следующее утро за два часа до начала опыта крысы взвешивали, после чего произвольно определяли, какому из следующих опытов подвергали крысы.

а) Оральная дача раствора исследуемого соединения в деионизированной воде в дозе 10 мл/кг веса тела с последующим незамедлительным внутривенным впрыскиванием 1 мл/кг веса тела резерпина (0.75 мг/кг) в виде раствора в деионизированной воде, содержащего 238 ммоль лимонной кислоты, 1,02 об.% Твина 80 и 0,2 об.% бензилового спирта (крысы обработанной группы).

б) Оральная дача деионизированной воды в дозе 10 мл/кг веса тела с последующим незамедлительным внутривенным впрыскиванием 1 мл/кг веса тела резерпина (0,75 мг/кг) в виде раствора в деионизированной воде, содержащем 238 ммоль лимнонной кислоты, 1,02 об. % Твина 80 и 0,2 об.% бензилового спирта (крысы положительной контрольной группы).

в) Оральная дача деионизированной воды в дозе 10 мл/кг веса тела с последующим незамедлительным внутривенным впрыскиванием 1 мл/кг веса тела деионизированной воды, содержащей 238 ммоль лимонной кислоты, 1,02 объем.%) Твина 80 и/или 0,2 объем.% бензилового спирта (крысы отрицательной контрольной группы).

Через три часа каждую крысу помещали в прозрачную клетку размерами 42 х 42 х 22 см и за ними наблюдало лицо, которое не знало, какому опыту крысы подвергали. Степень птоза определяли по истечении 45 и 75 сек, соответственно, по следующей шкале баллов: 0 = глаз полностью открыт, 1 = глаз закрыт на 25%, 2 = глаз закрыт на 50%, 3 = глаз закрыт на 75%, 4 = глаз полностью закрыт. Затем для каждой крысы определяли среднюю степень птоза исходя из группы, обычно включающей 8 крыс. При этом среднюю степень птоза у крыс отрицательной контрольной группы высчитывали из средней степени птоза у крыс положительной контрольной группы с тем, чтобы получить степень птоза, вызываемого резерпином в отсутствии исследуемого соединения. В основу определения средней степени птоза для каждой группы обработанных крыс положено несколько доз исследуемых соединений с тем, чтобы определить дозу ЭД₅₀, т.е. дозу, обеспечивающую 50%-ное предотвращение вызываемого резерпином птоза. Соединения с дозой ЭД₅₀, равной 30 мг/кг, сведены в нижепредставленной таблице 1. Данный опыт является стандартным для выявления антидепрессивной активности соединений.

Способность соединений формулы (I) к взаимодействию с сайтами повторного поглощения допамина выявляли с помощью следующего опыта, направленного на определение способности соединений к торможению ин витро поглощения допамина.

Разрезанную на полосы ткань мозга крыс-самок Charles River весом 150 - 250 г гомогенизировали в холодной как лед 0,32-молярной сахарозе, при этом ткань и сахарозу берут в соотношении, равном 1 вес. часть ткани на 10 объемов сахарозы. Остатки ядер и клеток удаляли путем центрифугирования со скоростью 1500 g при температуре 4^oC в течение 10 минут. Осадок удаляли, а надосадочную жидкость центрифугировали со скоростью 18 000 g при температуре 4^oC в течение 10 минут. Получаемый при этом сырой синаптосомальный остаток повторно суспендировали в буфере Кребса-Гензелайта (количество эквивалентно 4,2 мг влажного веса ткани/мл).

Сырые синаптосомы инкубировали при встряхивании на водяной бане при температуре 37^oC в течение 15 минут. Аликвотные количества (150 мкл, что является эквивалентным 0,625 мг влажного веса ткани/на трубку) подавали в трубки, содержащие 275 мкл буфера Кребса-Гензелайта и 50 мкл буфера Кребса-Гензелайта (общее поглощение) или 50 мкл исследуемого соединения (применяемого в 10 различных концентрациях от 4-11 моль) или же 50 мкл GBR 12909 (в концентрациях от 5-10 моль; неспецифичное поглощение). Поглощение вызывали путем добавления 25 мкл (2,5 ммоль) свежеполученного [3H]допамина с последующим перемешиванием и подачей трубок на 5 минут в качающуюся водяную баню при температуре 37^oC.

Поглощение заканчивали путем вакуумной фильтрации с помощью фильтров марки Скатрон 11735 с применением аппарата марки Скатрон для сбора клеток. Затем фильтры промывали холодным как лед рассолом, взятым в количестве 8 мл. Фильтры в виде диска вводили в пробирки, куда добавляли сцинтилляционную жидкость, после чего радиоактивность определяли путем жидкостного сцинтилляционного подсчета.

%-ное торможение специфичного поглощения меченного тритием лиганда рассчитывали для каждой концентрации исследуемого соединения. Полученные при этом данные используют для составления кривых торможения, по которым можно было определять концентрацию соединений, которые обеспечивают 50%-ное торможение специфичного поглощения (KT₅₀). Затем константу торможения (Ki) определяли с применением следующего уравнения где [L] означает концентрацию применяемого меченного тритием лиганда, а Km - сродство сайта поглощения к лиганду. Значение Ki соединений формулы (I), которые сведены в таблице 1 (см. в конце описания), представляют собой среднее значение ( стандартное отклонение) трех независимых опытов.

Настоящее изобретение далее иллюстрируется следующим и примерами, в которых целевые продукты характеризуют данными следующих анализов: газово-жидкостной хроматографии, высокопроизводительной жидкостной хроматографии, элементарного анализа, спектроскопии ЯМР и ИК спектроскопии.

Пример 1 Йодид метилмагния получают в атмосфере азота путем прикапывания раствора 93,8 г метилйодида в 100 мл диэтилового эфира к перемешиваемой суспензии 15,1 г магниевых стружек в 100 мл диэтилового эфира при комнатной температуре. Когда начинается экзотермическая реакция смесь нагревают с обратным холодильником. После окончания добавления раствора метилйодида реакционную смесь перемешивают в течение 30 минут, после чего каплями добавляют при комнатной температуре раствор 100 г 1-(3,4-дихлорфенил)- циклобутанкарбонитрила в 80 мл диэтилового эфира. Получаемую при этом суспензию перемешивают, нагревают с обратным холодильником в течение трех часов и затем перемешивают еще при комнатной температуре в атмосфере азота в течение 16 часов. Получаемое при этом твердое вещество собирают путем фильтрации, тщательно промывают диэтиловым эфиром, порциями добавляют к холодной как лед смеси 400 мл воды и 25 мл концентрированной соляной кислоты. Получаемую смесь нагревают при температуре 95^oC в течение 1 часа при случайном перемешивании и затем охлаждают до комнатной температуры. Получаемый продукт экстрагируют 6 раз диэтиловым эфиром, взятым в количестве по 150 мл, экстракты сушат над сульфатом магния и растворитель удаляют в вакууме. Получают 105 г масла, которое в результате перегонки дает 89,6 г 1-[1-(3,4- дихлорфенил)-циклобутил]этанона с точкой кипения 116 - 118^oC/0,13 мбар.

Раствор 18 мл брома в 80 мл хлороформа каплями добавляют при температуре 10 - 15^oC в течение 90 минут к перемешиваемому раствору 89,6 г 1-[1-(3,4-дихлорфенил)-циклобутил] этанона в смеси 120 мл метанола и 20 мл хлороформа. После окончания процесса добавления реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 часа и затем подают в избыток ледяной воды. Получаемый водный слой отделяют и продукт экстрагируют два раза дихлорметаном, взятым в количестве по 150 мл. Объединенные органические растворы промывают два раза насыщенным раствором бикарбоната натрия, взятым в количестве по 200 мл, и затем водой, сушат над сульфатом кальция и растворитель удаляют в вакууме. Получаемое при этом масло подвергают перегонке с получением 88,31 г 2-бром-1-[1-(3,4- дихлорфенил)- циклобутил]этанона с точкой кипения 148 - 154^oC/0,66 мбар.

Раствор этилата натрия, получаемый из 0,69 г натрия и 60 мл этанола, добавляют к перемешиваемой суспензии 2,12 г 2-(диметиламино)этантиола в виде гидрохлорида в 30 мл этанола и получаемую смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 часа. Добавляют раствор 4,8 г 2-бром-1-[1-(3,4-дихлорфенил)циклобутил] этанона, полученного описанным выше образом, в 30 мл этанола и получаемую смесь перемешивают при комнатной температуре в течение дальнейших 2 часов. Затем реакционную смесь перемешивают при температуре 50^oC в течение 1 часа и растворитель удаляют в вакууме. Получаемый остаток разбавляют 30 мл воды и получаемый продукт два раза экстрагируют диэтиловым эфиром, взятым в количестве по 50 мл. Экстракты сушат над сульфатом магния и растворитель удаляют в вакууме. Получают 5,1 г масла, которое растеряют в диэтиловом эфире, и получаемый раствор насыщают хлористым водородом. Растворитель удаляют в вакууме с получением 5,1 г масла, которое очищают путем флеш-хроматографии на силикагеле с применением в качестве элюента сначала дихлорметана и затем смеси этилацетата и метанола в соотношении 1 : 1. Продуктсодержащие фракции объединяют и растворитель удаляют в вакууме. Получают 2,9 г гидрохлорида 1-[1-3,4-дихлорфенил)циклобутил]-2-[2- (диметиламино)этилтио]этанона в качестве масла.

Пример 2 1,7 г 1-[1-(3,4-дихлорфенил)циклобутил]-2-[2- (диметиламино)этилтио]этанона (получаемого из соответствующего гидрохлорида, получаемого аналогично примеру 1) растворяют в 10 мл этанола и добавляют раствор 1,6 г 87 %-ного монопероксифталата магния в виде гексагидрата в 75 мл воды. Добавляют еще 20 мл этанола и получаемую реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 часа. Растворитель удаляют в вакууме, остаток разбавляют водой и продукт экстрагируют этилацетатом. Получаемый экстракт сушат над сульфатом магния и растворитель удаляют в вакууме. При этом получают 1,8 г масла, которое растворяют в этаноле и получаемый раствор насыщают хлористым водородом. Получаемое при этом твердое вещество собирают путем фильтрации и кристаллизуют из этанола. Получают 0,5 г гидрохлорида 1-[1-(3,4-дихлорфенил)циклобутил)-2-[2-(диметиламино) этилсульфинил]этанона в качестве белого твердого вещества с точкой плавления 184 - 185^oC.

Пример 3 Раствор 1,2 г перманганата калия в 40 мл воды добавляют к раствору 1,4 г 1-[(3,4-дихлорфенил)циклобутил] -2-[2- (диметиламино)-этилтио] этанона (получаемого из соответствующего гидрохлорида, получаемого аналогично примеру 1), 0,1 г бромида тетра-н-бутиламмония и 10 мл уксусной кислоты в 30 мл толуола и получаемую при этом смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 22 часов. Насыщенный водный раствор бисульфита натрия добавляют к реакционной смеси до исчезновения пурпурной окраски, после чего получаемый прозрачный раствор нейтрализуют путем добавления твердого карбоната калия. Получаемый продукт экстрагируют толуолом, экстракты сушат над сульфатом магния и растворитель удаляют в вакууме. При этом получают 1,7 г масла, которое растворяют в этаноле и добавляют избыток эфирного раствора соляной кислоты. Получаемый раствор упаривают с получением масла, которое с помощью дихлорметана растирают в порошок. Получают 0,1 г гидрохлорида 1-[1-(3,4- дихлорфенил)циклобутил]-2-[2-(диметиламино)этилсульфонил]этанона в качестве белого твердого вещества с точкой плавления 208 - 210^oC.

Пример 4 Раствор этилата натрия, получаемый из 0,5 г натрия и 40 мл этанола, добавляют к раствору гидрохлорида 1,7 г 2-(диэтиламино)этантиола в 30 мл этанола и получаемую реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 часа. Раствор 3,2 г 2-бром-1-[1-(3,4-дихлорфенил)циклобутил]этанона (получаемого аналогично примеру 1) в 30 мл этанола добавляют к реакционной смеси, после чего перемешивают при комнатной температуре в течение 90 минут. Растворитель удаляют в вакууме и остаток разбавляют 25 мл воды. Продукт экстрагируют два раза диэтиловым эфиром, взятым в количестве 50 мл, экстракты сушат над сульфатом магния и раствор упаривают в вакууме. Получают 3,5 г масла, которое очищают флеш-хроматографии на силикагеле. При этом соблюдают следующую последовательность элюентов: смесь дихлорметана и этилацетата в соотношении 1 : 1, этилацетат и смесь этилацетата и метанола в соотношении 9 : 1. Продуктсодержащие фракции объединяют и растворители удаляют в вакууме. Получаемое при этом масло растворяют в 15 мл диэтилового эфира и раствор насыщают хлористым водородом. Получаемый твердый осадок собирают путем фильтрации, промывают небольшим количеством диэтилового эфира и сушат в вакууме. Получают 1,6 г гидрохлорида 1-[1-(3,4-дихлорфенил)циклобутил] -2-[2- (диметиламино)этилтио] этанона с точкой плавления 109-110^oC.

Пример 5 Раствор этилата натрия, получаемого из 0,2 г натрия и 25 мл этанола, добавляют к раствору 1,8 г 2-(N-бензил-N- метиламино)этантиола в 20 мл этанола и получаемую при этом смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 часа. Добавляют раствор 3.2 г 2-бром-[1-(3,4-дихлорфенил)-циклобутил] этанона, получаемого аналогично примеру 1, в 20 мл этанола и получаемую смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 3 часов. Растворитель удаляют в вакууме и остаток разбавляют 15 мл воды. Получаемый при этом продукт экстрагируют дихлорметаном, экстракты сушат над хлоридом кальция и растворитель удаляют в вакууме. Получаемое при этом масло растворяют в этаноле и получаемый раствор насыщают хлористым водородом. Получаемое при этом твердое вещество собирают путем фильтрации, промывают небольшим количеством метанола и сушат в вакууме. Получают 1,2 г гидрохлорида 2-[2-(N-бензил-N- метиламино)этилтио]-1-(3,4-дихлорфенил)циклобутил)этанона с точкой плавления 159 - 163^oC.

Пример 6 Смесь 2,0 г 1-[1-(3,4-дихлорфенил)циклобутил]-2-[2- (диметиламино)этилтио]этанона, получаемого из соответствующего гидрохлорида, получаемого аналогично примеру 1, и 2,2 г борана натрия в 80 мл пропан-2-ола перемешивают при комнатной температуре в течение 16 часов.

Получаемую при этом суспензию осторожно разбавляют 15 мл ацетона с последующим добавлением избытка насыщенного водного раствора хлористого аммония. Получаемую смесь сгущают в вакууме, остаток разбавляют водой и получаемый продукт экстрагируют диэтиловым эфиром. Экстракты сушат над сульфатом магния и растворитель удаляют в вакууме. При этом получают масло, которое растворяют в этилацетате и раствор насыщают хлористым водородом. Получаемый при этом раствор разбавляют диэталовым эфиром. Образующуюся при этом смолу и надосадочную жидкость удаляют путем декантирования, после чего смоле дают концентрироваться при комнатной температуре. Образующееся при этом масло отделяют путем декантирования и растворяют в метаноле. В результате упаривания растворителя получают 1,55 г гидрохлорида 1-[1-(3,4-дихлорфенил)циклобутил] -2- [2-(диметиламино)этилтио]этанола в качестве бесцветного масла.

Пример 7 Смесь 200 г гидрохлорида 1-хлор-3-(диметиламино)пропана, 98,1 тиомочевины и 1 л этанола перемешивают и нагревают с обратным холодильником в течение 25 часов. Получаемый раствор охлаждают до комнатной температуры и добавляют этилацетат до постоянной опалесценции. Реакционную смесь оставляют стоять в течение ночи при температуре 4^oC, после чего фильтруют. Получают 283 г дигидрохлорида S-[3-(диметиламино)пропил]изотиомочевины в качестве бесцветного твердого вещества с точкой плавления 155 - 159^oC. Данный гидрохлорид растворяют в 340 мл воды и на получаемый при этом раствор подают слой диэтилового эфира. Реакционную смесь охлаждают на льду и каплями добавляют 97 мл 25-молярного раствора гидроокиси натрия. После окончания добавления гидроокиси натрия реакционную смесь перемешивают и нагревают с обратным холодильником в течение 2 часов. Раствор охлаждают до комнатной температуры и продукт экстрагируют диэтиловым эфиром. Экстракт сушат над сульфатом магния и растворитель удаляют в вакууме. При этом получают 70,6 г прозрачного масла, 35 г которого растворяют в диэтиловом эфире. Получаемый при этом раствор насыщают хлористым водородом, в результате чего получают бесцветное твердое вещество, которое собирают путем фильтрации, промывают диэтиловым эфиром и сушат в вакууме. Получают 21,2 г гидрохлорида 3-(диметиламино) пропантиола с точкой плавления 103 - 107^oC.

Раствор этилата натрия, получаемый из 1,0 г натрия и 60 мл этанола, добавляют к суспензии 3,5 г гидрохлорида 3-(диметаламино)пропа