Производные n-сульфонил-2-оксо-индола, способ их получения, промежуточные продукты и фармацевтическая композиция, имеющая агент, активный в отношении рецепторов вазопрессина и/или оцитоцина

Производные n-сульфонил-2-оксо-индола, способ их получения, промежуточные продукты и фармацевтическая композиция, имеющая агент, активный в отношении рецепторов вазопрессина и/или оцитоцина

Реферат

 

Описываются производные N-cyльфонил-2-оксоиндола общей формулы (I), где значения R₁-R₆ и m обозначены в п.1 формулы, обладающие сродством к рецепторам вазопрессина и/или оцитоцина, а также способ их получения, промежуточные продукты и фармкомпозиции на основе соединений формулы (I). 6. с. и 13 з.п. ф-лы, 7 табл.

Изобретение относится к производным N- сульфонил-2-оксо-индола, к способам их получения и к фармацевтической композиции, имеющей агент, активный в отношении рецепторов вазопрессина и/или оцитоцина.

Известны производные 2-оксо-индола, которые пригодны для лечения старческого слабоумия (PCT 91/01306). Эти соединения имеют формулу где R''₁ представляет водород, галоид, алкил или алкокси; R''₂ представляет водород или низший алкил; R''₃ представляет алкил, циклоалкилметил, бензодиоксанилметил или необязательно замещенный бензил; R''₄ представляет 1-пропилбутил, пиридил или возможно замещенный фенил.

В некоторых заявках на патент описаны группы соединений с непептидными структурами, которые являются активными по отношению к рецепторам вазопрессина и/или оцитоцина (Заявка ЕР 382185 и ЕР 444945, международная заявка WO 91/05 549, японская патентная заявка JP 03/127732). Заявка JP 03/127732 описывает производные индол-3-пропионовой кислоты формулы: где R'''₁ представляет водород, алкил, алкенил, фенилалкил, тетрагидрофурил, алкоксикарбонил, алкоксикарбонилалкил, карбоксиалкил или алканоил; R'''₂ представляет водород, гидроксил, алкокси, алкил, фенилалкил, фенилалкокси или галоид; R'''₃ представляет водород, алкокси, свободную или замещенную аминогруппу или остаток аминокислоты; R'''₄ представляет водород, алкил или фенилалкил; и R'''₅ представляет бензол, фенил, алкил, фенилалкенилкарбонил, тиенилкарбонил, фенилсульфонил, пиридилкарбонил или имидазолилкарбонил, причем фенильная и алкильная группы заместителя R'''₅ могут быть замещены.

Эти соединения являются антагонистами вазопрессина.

В патенте США 4803217 предложены хапалиндолиноны, полученные путем ферментации, которые являются антагонистами вазопрессина. Эти соединения имеют следующую формулу: где R представляет H или Cl.

Производные N-сульфонил-2-оксоиндола согласно настоящему изобретению обладают сродством к рецепторам вазопрессина и/или оцитоцина.

Вазопрессин представляет собой гормон, известный своим антидиуретическим действием и способностью регулировать артериальное давление. Он стимулирует несколько типов рецепторов, а именно V₁(V_1a, V_1b) и V₂, тем самым, оказывает воздействие на сердечно-сосудистую систему, оказывает антидиуретическое действие, действует на печень, способствует агрегации тромбоцитов и действует на центральную и периферическую нервную систему.

Антагонисты рецепторов вазопрессина оказывают регулирующее воздействие на центральную и периферическую систему циркуляции крови, особенно циркуляции коронарную, почечную и желудочную, а также регулирующее воздействие на гидратацию и высвобождение анденокортикотрофического гормона (ACTH). Непептидный агонист вазопрессина может с успехом заменить вазопрессин или его аналоги при лечении диабетического инсипидуса; их можно также использовать для лечения энуреза и для регуляции гемостаза; лечения гемофилии и синдрома Фон Виллебранда, в качестве антидота к агентам, способствующим агрегации эритроцитов: Drug Investigation, 1990, 2 (Suppl. 5), 1-47. Рецепторы вазопрессина аналогично рецепторам оцитоцина также находятся на гладкой мускулатуре матки. Оцитоцин имеет пептидную структуру, аналогичную структуре вазопрессина. Его рецепторы также находятся на миоэпителиальных клетках молочных желез и центральной нервной системы. (Presse medicale, 1987, 16 (10), 481-485, J. Lab. Clin. Med., 1989, 114 (6), 617-632, и Pharmacol. Rev., 1991, 43(1), 73-108). Этот гормон включен в механизм родов, лактации и сексуального поведения.

Таким образом, соединения настоящего изобретения особенно пригодны для лечения заболеваний центральной нервной системы и периферической нервной системы, сердечно-сосудистой системы, заболеваний, связанных с почками и желудком, а также расстройств сексуального поведения у человека и животных.

Настоящее изобретение относится к соединениям формулы где R₁ и R₂, независимо друг от друга, означают водород, гидрокси, галоген, C_1-4алкил, трифторметил, C_1-7-алкокси, C_1-4полигалогеналкокси, C_2-4-омега-гидроксиалкокси, циклоалкилметокси с циклоалкильной частью C₃-C₇, фенокси, бензилокси, C_1-4-алкилтио, нитро, амино-группу, незамещенную или замещенную одним или двумя C_1-4алкилами; циано, C_1-4-ацил, C_1-4-ацилокси, C_1-4-алкиламидо, уреидо-группу, незамещенную или замещенную фенилом или одним или двумя C_1-4алкилами; R₃ и R₄ независимо друг от друга, являются C_1-6-алкилом, фенилом, бензилом или C_3-7-циклоалкилом; R₃ и R₄ образуют вместе группу -(CH₂)_p-X- (CH₂)_q-; или R₃ и R₄ вместе с атомом углерода, с которым они соединены, образуют углеводородный C_3-10-цикл, насыщенный или ненасыщенный, возможно конденсированный, незамещенный или замещенный одной или несколькими C₁-C₇алкильными группами; или же R₁ и R₄, независимо друг от друга, имеют одно из вышеуказанных значений, тогда R₃ находится в положении 4 индола и образует с R₃ группу -(CH₂)₃-; R₅ и R₆, независимо друг от друга, означают водород, галоген, C_1-7-алкил, трифторметил, циано, нитро, аминогруппу, незамещенную или замещенную одним или двумя алкилами C_1-7; гидрокси, карбокси, группу OR₇, группу SR₇, C_1-7ацил, C_1-7 алкоксикарбонил, феноксикарбонил, бензилоксикарбонил, карбамоил, замещенный группами R'₆ и R''₆, тиокарбамоил, незамещенный или замещенный одним или двумя C_1-7алкилами, сульфамоил, группу SO₂R'₇, C_2-7-алкилсульфонамидо-группу, группу COR'₇, группу NR₈R₉, группу CONH- CH(R₁₀)-COR₁₂; в случае необходимости, фенильная группа, составляющая часть радикала R₅ и/или R₆ незамещена или замещена одним или несколькими C_1-7-алкилами, трифторметилом, метокси, галогеном, сульфамоилом, карбоксилом, имидазолилом; R'₆ и R''₆ означает водород, C_1-7-алкил, который незамещен или замещен радикалом R'''₆; фенил, пиридил, пиперидин-4-ил или метилпиперидин-4-ил; R'''₆ означает гидрокси, циано, карбокси-группу, свободную или замещенную C_1-7-алкилом или бензилом; аминогруппу, свободную или замещенную одним или двумя C_1-7-алкилами; R₇ означает C_1-7-алкил, фенил, бензил, C_1-7-омега- галогеналкил, C_1-7-полигалогеналкил; C_2-7-омега-аминоалкил, в котором аминогруппа свободная или замещена одним или двумя C_1-4- алкилами, омега-аминокарбоксил, свободный или этерифицированный C_1-4-алкилом; R'₇ представляет пиперазин-1-ил, азетидин-1-ил, который незамещен или замещен в положении 3 группой R''₇; R''₇ означает C_1-4-алкил, амино-группу, свободную или имеющую защитную группу; R₈ и R₉, независимо друг от друга, являются водородом; R₉ может также означать C_1-7-ацил; C_1-7-тиоацил, циклоалкилкарбонил, в котором циклоалкил имеет C_3-7; циклоалкилтиокарбонил, в котором циклоалкил имеет C_3-7; омега-C_1-4- гидроксиацил, феноксикарбонил, тиенокарбонил, пиридилкарбонил, бензоил, омега-бензилоксиацил, карбамоил, незамещенный или замещенный фенилом или одним или двумя C_1-4 алкилами; фенацетил; - m = 1 или, когда R₆ является галогеном, C_1-7-алкилом, C_1-7- алкокси, m = 2, 3, 4; p и q являются каждый целым числом, а их сумма равна от 3 до 6; X является кислородом или NR₁₃; R₁₀ является бензильной группой, R₁₂ является C_1-4 алкокси группой; R₁₃ является C_1-4 алкилом, фенилом, бензилом, C_1-4 ацилом, C_1-4 алкоксикарбонилом, или их соответствующие соли, при условии, что когда R₃ = метил, R₄ = метил или этил, R₅ = водород, m = 1 и R₆ = метил в положении 4, тогда R₁ и R₂ не могут одновременно означать водород.

Если соединение согласно настоящему изобретению имеет один или более асимметричный атом углерода, изобретение включает все оптические изомеры этого соединения.

Соли соединений формулы (I) включают соли с минеральными или органическими кислотами, которые позволяют проводить подходящее разделение или кристаллизацию соединений формулы (I), например пикриновая кислота, щавелевая кислота или оптически активные кислоты, например миндальная кислота или камфор-сульфоновая кислота, а также минеральная или органические кислоты, которые образуют физиологически приемлемые соли, такие как гидрохлорид, гидробромид, сульфат, кислый сульфат, дикислый фосфат, малеат, фумарат или нафталин-2-сульфонат.

Соли соединений формулы (I) включают также соли с органическими или минеральными основаниями, например соли щелочных или щелочно-земельных металлов, такие как натриевая, калиевая или кальциевая соли, причем натриевая и калиевая соли предпочтительны, или с такими аминами, как трометамол или также соли аргинина, лизина или любого физиологически приемлемого амина.

В соответствии с настоящим изобретением под галоидом следует понимать атом, выбранный из фтора, хлора, брома и иода, предпочтительно фтор или хлор. Аминозащитная труппа предполагает такие группы, как, например, трет. -бутоксикарбонил, бензилоксикарбонил или бензил.

В соответствии с настоящим изобретение под термином "возможно конденсированный, насыщенный или ненасыщенный C₃-C₁₀ углеводородный цикл" следует понимать значения различных углеводородных циклов с моноциклической, дициклической или трициклической структурой, например циклобутан, циклопентан, циклогексан, циклогептан, циклооктан, индан, гексагидроиндан, адамантан, норборнан, норборнен, дигидрофенантрен, трицикло [5.2.1.0^2,6] декан или трицикло [5.2.1.0.^2,6]дек-8-ен.

Предпочтительными являются соединения формулы I, в которых R₁ находится в 5-положении индола, a R₂ - водородом.

Соединения формулы (I), в которых R₁ является атомом хлора или этоксигруппой в 5-положении индола, а R₂ представляет водород, являются предпочтительными соединениями.

Соединения формулы (I), в которой R₃ и R₄ вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют C₃-C₁₀ углеводородное кольцо, являются предпочтительными соединениями; особенно предпочтительными соединениями являются те, в которых R₃ и R₄ вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют циклогептан, адамантан, трицикло [5.2.1.0^2,6]дек-8-ен или циклогексан, который замещен одной или двумя C₁-C₇-алкильными группами.

Соединения формулы (I), в которых R₃ и R₄ вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют цикл 4-пиперидина или N-4-метилпиперидина, также являются предпочтительными.

В описании и в примерах использованы следующие сокращения; ДХМ: дихлорметан Эфир: этиловый эфир Изо-эфир: изопропиловый эфир Boc: трет.-бутоксикарбонил Me, MeO: метил, метокси Et: этил Pr: iPr, nPr; пропил, изопропил, н-пропил Bu: iBu, tBu: бутил, изобутил, трет.-бутил Ph: фенил Bz: бензил Ас: ацетил AcOEt: этилацетат AcOH: уксусная кислота MeOH: метанол EtOH: этанол ДМФ: диметилформамид ТГФ: тетрагидрофуран ДМСО: диметилсульфоксид DIPEA: диизопропилэтиламин ТЭА: триэтиламин ТФА: трифторуксусная кислота ТМЕДА: тетраметилэтилендиамин Т_пл: температура плавления Солевой раствор: насыщенный водный раствор хлористого натрия.

Настоящее изобретение относится также к способу получения соединений настоящего изобретения, заключающемуся в том, что подвергают взаимодействию бензолсульфонилгалогенид формулы: где R'₅ и R_VI представляют соответственно R₅ и R₆, значения которых приведены выше для соединений I, либо группы-предшественники R₅ и R₆, подвергают взаимодействию с 2-оксо-индолом, дизамещенным в 3-положении, формулы (II): где R'₁ и R'₂ являются соответственно R₁ и R₂, значения которых приведены выше для соединений I, либо предшественниками групп R₁ и R₂, R₃ и R₄ имеют указанные выше значения; с последующим в случае, когда R'₁ = R₁, R'₂ = R₂, R'₅ = R₅ и R_VI = R₆ выделением полученного соединения или, если любая из групп R'₁, R'₂, R'₅ и R_VI является предшественником групп R₁, R₂, R₅ и/или R₆, полученное соединение подвергают последующей обработке для получения соединения формулы I, превращая любую из групп R'₁, R'₂, R'₅ и R'_VI в R₁, R₂, R₅ и R₆ соответственно.

Реакцию ведут в таком безводном растворителе, как ДМФ или ТГФ в присутствии такого гидрида металла, как, например, гидрид натрия или в присутствии такого алкоголята, как трет.бутилат калия.

2-Оксоиндолы (II) можно получить, используя различные способы. Некоторые из этих соединений являются новыми и составляют часть изобретения.

Известны соединения (II), в которых R'₁ и/или R'₂ представляет галоид, а R₃ и R₄ вместе с атомами углерода, к которому они присоединены, образуют спироциклобутан, спироциклогексан или спироциклогептан (D.W. Robertson et. al. Med. Chem. 1978, 30/5/, 824-829). Кроме того, 5-хлор-3-спироциклопентаниндол-2-он описан в патенте США 3947451.

Для получения соединений (II) в случае, если R₃ и R₄ вместе или отдельно представляют углеводородную группу, можно использовать реакцию Бруннера, описанную авторами R. F. Moore, S.G.P.Plant в журнале J. Chem. Soc., 1951, 3475-3478, которая приводит к получению соединений (II), в которых CR₃R₄ представляет циклопентан или циклогексан.

Эту реакцию ведут, циклизуя производное фенилгидразида формулы: где R'₁ и R'₂ имеют указанные выше для (II) значения, а R₃ и R₄ имеют указанные выше значения для (I), например, нагревая в присутствии оксида кальция и хинолина.

Согласно этим авторам, производное фенилгидразина (IV) получают, подвергая взаимодействию производное гидразина формулы: где R'₁ и R'₂ имеют указанные выше значения для (II), с галоидангидридом формулы (VI) где R₃ и R₄ имеют указанные выше для (I) значения.

В соответствии с конкретным вариантом осуществления способа, если R₃ и R₄ вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют конденсированный углеводородный цикл, например норборнан или норборнен, реакцию ведут способом, описанным авторами J. Wolff и др. в "Tetrahedron", 1986, 42(15), 4267-4272; сначала получают литиевую соль соединения (IV), подвергая его взаимодействию с литиевым реагентом, таким, как н-бутиллитий, в инертном растворителе, например в ТЕФ, при низкой температуре, а затем циклизуют полученное соединение, нагревая его в таком растворителе, как нафталин или прегнитен (1,2,3,4-тетраметилбензол).

Соединения (II), в которых R₁ = R₂ = H, a CR₃R₄ представляет адамантан, описаны авторами I. Fleming и др. в J. Chem. Soc., Perkin Trans I, 1991, 3, 617-626. Таким образом, соединения (II), в которых R₃ и R₄ вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют адамантан, а R₁ и R₂ отличны от водорода, являются новыми, и составляют часть изобретения. Их можно получить описанным выше способом.

Производные гидразина (V) известны или их получают известными способами. То же относится к галоидангидридам (VI).

2-Оксо-индол, дизамещенный в положении 3 (II), можно также получить из 2-оксо-индола формулы: где R'₁ и R'₂ имеют указанные выше для (II) значения, используя различные способы.

Так, например, согласно способу, описанному A.S.Kende и J.C. Hodges в Synth. Commun.,1982, 12(1), 1-10, осуществляют добавление алкилирующего агента в соответствующий растворитель. Так, для получения соединения (II), в котором R₃ = R₄, реакцию ведут в ТГФ при -75^oC в присутствии ТМЕДА, путем добавления бутиллития в качестве алкиллития, а затем подвергают взаимодействию с галогенидом формулы R₃Hal; если R₃ и R₄ различны, реакцию алкилирования можно вести в две стадии с двумя различными алкилгалогенидами формулы R₃Hal и R₄Hal. Для получения соединения (II), в котором R₃ и R₄ образуют группу -(CH₂)_n-, в которой n означает число от 2 до 7, в качестве реагента используют соединение формулы Z(CH₂)_nZ, где Z является электроноакцепторной группой, например галогеном, предпочтительно бромом или иодом, тозилоксигруппой или мезилоксигруппой.

Соединения формулы (II), в которых R₃ и R₄ каждый независимо представляет алкил или фенил, известны. Например, в патенте ДЕ 3300522 описаны 5-алкокси-3,3-диметилиндол-2-оны.

Соединения формулы (II), в которых R₃ и R₄ вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют C₄-C₈ углеводородный цикл, замещенный одним или несколькими C₁-C₇-алкильными группами или C₃-C₅-спироциклоалкилом, получают таким же образом. Эти соединения являются новыми и составляют часть изобретения.

Если R₃ и R₄ вместе образуют группу -(CH₂)_pX(CH₂)_q-, в которой p, q и X имеют указанные выше значения для (I), 2-оксо-индол, дизамещенный в положении 3 формулы (II), можно получить из 2-оксо-индола, незамещенного в положении 3 (VII) путем реакции его с соединением формулы: Z-(CH₂)_p - X - (CH₂)_q - Z, (VIII) где Z имеет указанные выше значения, а X, p и q имеют значения, указанные выше для (I). Реакцию ведут в присутствии алкоголята, например, трет-бутилата калия, в безводном растворителе, как, например, в ТГФ.

Если X является атомом азота, замещенным C₁-C₄-ацилом, C₁-C₄-алкоксикарбонилом или C₁-C₄-алкилкарбамоилом, замещение у X можно осуществить либо у производного 2-оксо-индола (II), либо у целевого соединения (I), исходя из соединения, в котором атом азота (X = NH) не замещен.

Так, если X является атомом азота, замещенным C₁-C₄- алкоксикарбонилом, то сначала получают соединения (II) или (I), где X является NH, а затем подвергают взаимодействию с соответствующим хлороформатом до получения целевого соединения (II) или (I). Таким же образом, C₁-C₄-алкилизоцианат подвергают взаимодействию с соединением (II) или (I), где X = NH, до получения производного 2- оксо-индола (II), или соединения (I), в котором X является атомом азота, замещенным алкилкарбамоилом. Xлорангидрид или ангидрид подвергают взаимодействию с соединением (II) или (I), где X = NH, для получения соединения формулы (I), где X является атомом азота, замещенным ацилом.

Соединения (II), в которых R₃ и R₄ вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют пирролидин, N-алкилпирролидин, пиперидин или N-алкилпиперидин, описаны M.J. Kornet в J. Med. Chem., 1976, 19(7), 892-899.

В частности, хорсфилин формулы: является алкалоидом, описанным A. Jossang и др., J. Org. Chem.,1991, 56(23), 6527-6530.

Соединения (II), в которых R₃ и R₄ вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют группу -(CH₂)_pX(CH₂)_q-, где p и q представляют собой целые числа, сумма которых может меняться от 3 до 6, а X является кислородом или группой NR₁₃, причем R₁₃ является C₁-C₄ацилом, бензилом, C₁-C₄-алкоксикарбонилом, являются новыми и составляют часть изобретения.

Для получения соединения формулы (II), где R₃ и R₄ вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют соответственно трицикло [5.2.1.0^2,6] декан или трицикло [5.2.1.0^2,6]дек-8-ен, соединение формулы (VII)' или соответственно соединение формулы (VII)'': где Z имеет указанные выше значения, подвергают взаимодействию с соединением формулы (VII). Соединения (VII) ' и (VII)'', замещенные одной или более C₁-C₄-алкильными группами, используют для получения соединений (II), в которых указанные карбоциклы замещены.

Для получения соединения (II), в котором R₃ и R₄, вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют индан или гексагидроиндан, соединение формулы (VIII)' или соединение формулы (VIII)'' в которых Z имеет указанные выше значения для (VIII), подвергают взаимодействию с соединением (VII). Соединения (VIII)' и (VIII)'', замещенные одной или более C₁-C₄-алкильными группами, используют для получения соединения (II), в котором индан или гексагидроиндан замещены.

Соединения (II), в которых R₃ и R₄ вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют трицикло[5.2.1.0^2,6]декан, трицикло[5.2.1.0^2,6] дек-8-ен, индан или гексагидроиндан, который замещен или не замещен одним или более C₁-C₄-алкилами, являются новыми и составляют часть изобретения.

Производные 2-оксо-индола (VII) известны или их получают известными способами. В качестве примера можно сослаться на J. V. RajanBabu in J. Org. Chem., 1986, 51, 1704-1702.

Соединения формулы (II) с определенными заместителями R'₁ и R'₂ в бензольном фрагменте используют в качестве предшественников для получения соединений формулы (II) с другими заместителями R'₁ и R'₂. Например, соединения (II), в которых R'₁ и/или R'₂ = H, можно нитровать обычными реагентами. Соединение (II), где R'₁ представляет аминогруппу, получают каталитическим гидрированием соединения (II), в котором R'₁ представляет нитрогруппу, a R'₂ является водородом.

Соединения формулы (II)': где R₁ и R₂ означают, независимо друг от друга, водород, гидрокси, C_2-4омега-гидроксиалкокси, галоген, C_1-4-алкил, трифторметил, C_1-7-алкокси, C_1-4-полигалогеналкокси, бензилокси, нитро, аминогруппу, которая может быть свободной или замещенной C_1-4-алкилами; циано, C_1-4-ацил, циклоалкилметокси, в котором циклоалкил имеет C_3-7, фенокси, C_1-4-алкилтио, C_1-4-ацилокси, C_1-4-алкиламидо, уреидогруппа, незамещенная или замещенная фенилом или одним или двумя C_1-4-алкилами; -R₃ и R₄ вместе с атомом углерод, с которым они связаны, образуют 2-адамантан, 2-индан, 2-гексагидроиндан, трицикло[5.2.1.0^2,6] -дек-8-ен или C_4-8-углеводородный, возможно конденсированный, цикл, замещенный одной или несколькими C_1-7-алкилами, или же R₃ и R₄ вместе образуют группу-(CH₂)_p-X- (CH₂)_q, в которой p и q означают целые числа, сумма которых от 3 до 6; - X является кислородом или NR₁₃ -R₁₃ является C_1-4-алкилом, фенилом, бензилом, C_1-4-ацилом, C_1-4-алкоксикарбонилом являются новыми и составляют часть изобретения.

Соединения формулы: в которой R₁ означает гидрокси, галоген, C_1-4-алкил, трифторметил, C_1-7-алкокси, C_1-4-полигалогеналкокси, C_2-4-омега-гидроксиалкокси, бензилокси, нитро, амино-группу свободную или замещенную одним или двумя C_1-4алкилами; циано, C_1-4-ацил, циклоалкилметокси, в которой циклоалкил имеет C_3-7, фенокси, C_1-4-алкилтио, C_1-4-ацилокси, C_1-4-алкиламидо, уреидо группу, незамещенную или замещенную фенилом или одним или двумя C_1-4-алкилами; R₃ и R₄ образуют вместе группу (CH₂)_p-X- (CH₂)_q; или же R₃ и R₄ вместе с атомом углерода, с которым они связаны, образуют углеводородный C_3-10-цикл, насыщенный или ненасыщенный, возможно, конденсированный, и который незамещен или замещен одной или несколькими C₁-C₇-алкильными группами; p и q означают целые числа, сумма которых от 3 до 6; X = О, NR₁₃; R₁₃ является H, C_1-4-алкилом, фенилом, бензилом, C_1-4-ацилом, C_1-4-алкоксикарбонилом; и, кроме того, когда R₁ = метокси, CR₃R₄ не является 3-пирролидином, а когда R₁ = галоген, CR₃R₄ не является циклопентаном и, если R₁ означает группу пропионил, R₃ и R₄ вместе с атомом углерода, с которым они связаны, не образуют циклопропан, являются новыми соединениями.

2a,3,4,5-Тетрагидробенз[с,d]индол-2(1Н)-он формулы: имеется в продаже; его производные известны, или их можно получить известными способами.

Бензосульфонилгалогениды (III) известны или их получают известными способами. Так, например, 4-диметиламинобензолсульфонилхлорид получают по способу C. N. Sukenik et. al. , J.Amer.Chem.Soc.,1977, 99, 851-858. Более конкретно, бензолсульфонилгалоиды (III), в которых заместителем R₅ является диметиламиногруппа, известны или их получают известными способами; пара-бензилоксибензолсульфонилхлорид получают по способу Европейской патентной заявки ЕР 229566.

Алкоксибензолсульфонилхлорид получают из натрийалкоксибензолсульфоната, который получают взаимодействием алкилгалогенида с натрийгидроксибензолсульфонатом.

2,4-Диметоксибензолсульфонилхлорид получают по способу J. Am. Chem. Soc. , 1952, 74, 2008.

Галогеналкоксибензолсульфонилхлориды получают по способу патента США 2540057.

Бензолсульфонилгалоиды формулы: в которых Alk представляет C₁-C₇-алкил; - Y означает О; - R_V представляет C₁-C₇-алкил, C₁-C₇ -- галогеналкил, C₁-C₇-полигалогеналкил, бензил или C₁-C₇ -- карбоксиалкил, этерифицированный C₁-C₄-алкилом или бензилом, являются новыми соединениями и составляют часть изобретения.

Эти соединения получают по способу D. Hoffmann и др., описанному в Liebigs Ann. Chem., 1982, 287-297. Бензольные соединения с заместителями YR_v и OAlk в 1, 3-положении подвергают взаимодействию с триметилсилилхлорсульфонатом в таком растворителе, как ДХМ при КТ. Затем используют метод R. Passerini и др., описанный в Gazz. Chim. Ital., 1960, 90 1277-89, с последующей нейтрализацией, например, карбонатом щелочного металла, а затем подвергают взаимодействию с галогенидом, таким, как POCl₃ до получения целевого бензолсульфонилгалогенида.

Бензолсульфонилгалогениды (III), в которых заместитель R'₅ является алкоксикарбонилом, феноксикарбонилом, бензилоксикарбонилом, алкилтио, фенилтио, бензилтио или группой SR₇, причем R₇ имеет значения, указанные для формулы (I), получают по способу Col. Czechoslov, Chem. Commun., 1984, 49, 1184 из производного анилина, замещенного теми же группами R'₅, причем указанные производные анилина получают из соответствующих нитропроизводных.

Производные нитробензойной кислоты известны; соответствующие алкил- и фенил-эфиры получают, подвергая указанную кислоту соответствующей реакции этерификации.

Бензолдисульфонилгалогениды (III, R'₅= SO₂Hal) известны, или их получают известными методами. Так, например, 2,4-диметоксибензол- 1,5-дисульфонилдихлорид описан R.J.W. Cremlyn в J. Chem. Soc. С, 1969, 1344.

Галогеналкоксибензолсульфонилхлориды (III, R'₅ = - галогеналкокси) используют для получения соединений настоящего изобретения, в которых заместитель R₅ является - аминоалкокси, которая может быть не замещена или замещена одним или двумя алкилами в соответствии со следующим уравнением: -O-Alk'-Hal+ NHR₈R₉ ---> -OAlk' - NR₈R₉.

где Alk' является C₁-C₄ алкилом.

Для некоторых значений заместителей R₁, R₂, R₅ и/или R₆ соединения (I) настоящего изобретения можно получить из предшественников формулы (I)' с заместителями R'₁, R'₂, R'₅ и/или R_VI, называемыми предшественниками групп R₁, R₂, R₅ и/или R₆.

Далее в описании представлено получение соединений формулы (I) с заместителями R₁ и/или R₅; те же методы применимы к получению соединений, в которых заместители R₂ и/или R₆ имеют значения, указанные для R₁ и R₅.

Соединения (I), в которых R₁ и/или R₅ являются гидрокси, можно получить каталитическим гидрированием соединения формулы (I)', в которой R'₁ и/или R'₅ представляют бензилокси, например, в присутствии палладия на угле.

Соединения (I)', в которых R'₁ и/или R'₅ являются гидрокси, можно использовать для получения соединений (I), в которых R₁ и/или R₅ являются алкокси, при взаимодействии с алкилгалогенидом в присутствии основания, например гидрида металла, или карбоната щелочного или щелочноземельного металла, подобно K₂CO₃ или CS₂CO₃ в таком растворителе, как ТГФ или ДМФ. Аналогично, соединения формулы (I), в которых R₁ и/или R₅ представляют - аминоалкокси, получают при взаимодействии - хлоралкиламина с соединениями, в которых R'₁ и/или R'₅= ОН; аналогично, соединения, в которых R₁ и/или R₅ представляют - гидроксиалкокси, получают при взаимодействии с хлоралкиловым спиртом; в конкретном случае получения соединения (I), в котором R₁ и/или R₅ = O/CH₂/₂OH можно осуществить реакцию этиленкарбоната с соединением (I)', в котором R'₁ и/или R'₅ = ОН.

Соединения формулы (I), в которых R₁ и/или R₅ представляют ацилокси, получают при взаимодействии галогенангидрида или ангидрида с соединением (I)', в котором R'₁ и/или R'₅ являются гидроксилом.

Для получения соединений формулы (I), в которых R₁ и/или R₅ представляют моноалкиламино или диалкиламино, соединения формулы (I)', в которых R'₁ и/или R'₅ представляют амино, можно подвергнуть восстановительному алкилированию. Если R'₁ и/или R'₅ представляют амино, можно также провести нитрозирование, например, в присутствии азотистой кислоты или алкилнитрита до получения соединения (I), в котором R₁ и/или R₅ означают диазониевую соль; с помощью реакций, известных специалистам, получают соединения (I), в которых R₁ и/или R₅ означает циано, галоген или C₁-C₄-тиоалкил. И, наконец, соединения (I), в которых R₁ и/или R₅ представляют одну из групп формул RCONH-, ROCONH-, RNHCONH- и RSO₂NH-, где R является C₁-C₄-алкилом, можно получить классическими реакциями, исходя из соединений формулы (I)', в которых R'₁ и/или R'₅ = NH₂.

Соединения формулы (I)', в которых заместитель R'₅ представляет феноксикарбонил, можно использовать для получения соединений (I), в которых R₅ представляет фенилкарбамоил или алкилкарбамоил при взаимодействии с анилином или алкиламином. Замещенный анилин или соответственно алкил-амин, замещенный алкилом, можно использовать для получения соединений формулы (I), в которых R₅ представляет фенилкарбамоил или соответственно алкилкарбамоил, замещенный по алкилу.

Соединения формулы (I)', в которых R'₅ представляет бензилоксикарбонил, можно использовать для получения соединений (I), в которых R₅ представляет карбокси, каталитическим гидрированием. Реакция с тионилгалогенидом дает соединения формулы (I), в которых R₅ представляет галогенкарбонил. Такие соединения используют для получения соединений формулы (I), в которых R₅ представляет N-замещенный карбамоил, при взаимодействии с замещенным амином.

Соединения формулы (I), в которых R₅ представляет группу COR''₇, получают из соответствующих соединений (I)', в которых R'₅ представляет феноксикарбонил, при взаимодействии с замещенным пиперазином или азотидином.

Соединение (I)', в котором R'₅ является нитрогруппой, можно использовать для получения соединений (I), в которых R₅ представляет аминогруппу, каталитическим гидрированием, например, в присутствии оксида платины; затем можно получить другие соединения, в которых аминогруппа замещена, используя хорошо известные специалистам реакции.

Так, например, если нужно получить соединение (I), в котором R₅ представляет группу NR₈R₉, причем R₉ означает бензоил, возможно замещенный, то подвергают бензоилхлорид, в котором фенил имеет соответствующий заместитель, взаимодействию с соединением формулы (I)', в котором R'₅ является аминогруппой, в присутствии такого амина, как триэтиламин. Можно, например, использовать 4- хлорсульфонилбензоилхлорид для получения соединения (I)', в котором R'₅ представляет 4-хлорсульфонилбензамидогруппу, после чего полученный продукт обрабатывают аммиаком или соответственно C₁-C₄-алкиламином для получения соединения (I), в котором заместитель R₅ представляет 4-сульфамоилбензамидогруппу или 4-алкилсульфамоилбензамидо группу.

Таким же способом, если нужно получить соединение (I), в котором R₅ представляет группу NR₈R₉, причем R₉ представляет C₁-C₇-ацил, то соответствующий ангидрид подвергают взаимодействию с соединением формулы (I)', в котором R'₅ является аминогруппой, в присутствии такого амина, как триэтиламин.

В другом примере получения соединение (I), в котором R₅ представляет алкилсульфонамидогруппу, получают при взаимодействии алкилсульфонилгалогенида с соединением (I), в котором R'₅ представляет аминогруппу.

Соединения формулы (I)', которые годятся в качестве предшественников для получения соединений формулы (I), включены в формулу (I) и составляют часть изобретения.

Среди соединений формулы (I), соединения формул (IX), (X), (XI), (XII) и (XIII), далее, которые пригодны для получения других соединений формулы (I), являются предпочтительными соединениями настоящего изобретения.

Таким образом, одним из объектов настоящего изобретения являются соединения формулы: где R₁, R₂, R₃, R₄ и R₅ имеют указанные выше значения для соединений (I), и их функциональные производные, такие как, например, их сложные эфиры.

Другим объектом изобретения являются соединения формулы: где R₁, R₂, R₃ и R₅ имеют указанные выше для формулы (I) значения, и их соответствующие соли.

Еще одним объектом изобретения являются соединения формулы: где R₁, R₂, R₃, R₄ и R₅ имеют указанные выше для формулы (I) значения.

Другим объектом изобретения являются соединения формулы: где R₃, R₄, R₅, R₆ и m имеют значения, указанные выше для формулы (I).

Еще одним объектом изобретения являются соединения формулы: где R₁, R₂, R₅, R₆ и m имеют указанные выше для (I) значения.

Сродство соединений согласно изобретению к рецепторам вазопрессина определяли в тесте in vitro, используя метод, описанный C. J. Lynch и сотр. в J. Biol. Chem., 1985, 260 (5), 2844- 2851. Этот метод состоит в определении замещения тритированного вазопрессина, связанного с V₁-сайтами мембран печени крыс. Концентрации соединений, которые ингибируют связывание тритированного вазопрессина на 50% (IC₅₀), низки и составляют величину до 10^-7 М.

Сродство соединений (I) к V₂ рецепторам измеряли на препаратах мембран почек быков по адаптированному методу Р. Crause сотр., Molecular and Cellular Endocrinology, 1982, 28, 529-541 и F.L. Stassen и сотр., J. Pharmacol. Exp. Ther. , 1982, 223, 50-54. Соединения согласно изобретению ингибируют связывание аргинина - тритированного вазопрессина с рецепторами мембранного препарата. Величина IC₅₀ для соединений настоящего изобретения достаточно низка и составляет значение до 10^-9 М.

Антагонистическая активность соединений согласно изобретению к V₂ рецепторам была продемонстрирована в тесте на определение активности аденилатциклазы, выполненном по адаптированному методу М. Laburthe и сотр.. Molecular Pharmacol., 1986, 29, 23-27.

Используют мембранный препарат бычьих почек, и каждый продукт инкубировали в течение 10 минут при 37^oC индивидуально или в присутствии АVР(аргинин-вазопрессин) при концентрации 3 10^-8 М. С помощью радиоиммуноанализа определяют образующийся циклический АМР (циклический аденозинмонофосфат). Определяют концентрацию, которая вызывает 50% ингибирования (IC₅₀) стимуляции аденилатциклазы, вызванную 3