Производные тетрагидроизохинолина и их фармацевтически приемлемые соли в форме индивидуальных энантиомеров, рацематов или других смесей энантиомеров

Производные тетрагидроизохинолина и их фармацевтически приемлемые соли в форме индивидуальных энантиомеров, рацематов или других смесей энантиомеров

Реферат

 

Производные тетрагидроизохинолина общей формулы I, где R₁ - водород или C_1-3-алкил, R₂ - C_1-3-алкил; Е - алкиленовая цепь, содержащая 2 или 3 атома углерода; G - насыщенная или ненасыщенная С_3-8-алициклическая группа, C_1-6-алкил, пиридил, фурил, тиенил или нафтил, или их фармацевтические соли могут применяться для аналгезии или лечения психозов, болезни Паркенсона. 5 з.п. ф-лы, 1 табл.

(I)

Изобретение относится к новым производным изохинолина, обладающим фармакологической активностью, более конкретно к новым производным тетрагидроизохинолина.

Известны производные изохинолина, обладающие фармакологической активностью (см. Европейскую заявку N 0419247, опубл. в 1991 г.).

Задачей изобретения является разработка новых производных изохинолина, обладающих фармакологической активностью.

Данная задача решается предлагаемыми производными тетрагидроизохинолина общей формулы (I) Данная задача решается предлагаемыми производными тетрагидроизохинолина общей формулы (I) в которой R₁ - водород или алкил с 1 - 3 атомами углерода; R₂ - алкил с 1 - 3 атомами углерода, E - алкиленовая цепь, содержащая 2 или 3 атома углерода, G - насыщенная или ненасыщенная алициклическая группа, содержащая 3 - 8 атомов углерода, алкил с 1 - 6 атомами углерода, незамещенный или замешенный алкилом с 1 - 3 атомами углерода или циклоалкилом с 3 - 7 атомами углерода, пиридил, фурил, тиенил или нафтил, и их фармацевтически приемлемыми солями в форме индивидуальных энантиомеров, рацематов или других смесей энантиомеров.

В первую группу предпочтительных производных тетрагидроизохинолина вышеприведенной формулы (I) входят соединения, у которых R₁ - водород или метил.

Во вторую группу предпочтительных производных тетрагидроизохинолина вышеприведенной формулы (I) входят соединения, у которых R₂ - метил.

В третью группу предпочтительных производных тетрагидроизохинолина вышеприведенной формулы (I) входят соединения, у которых G - метилалкил, циклоалкил, циклоалкенил, 1,2,3,4-тетрагидронафтил, тиенил, фурил или пиридил.

В четвертую группу предпочтительных производных тетрагидроизохинолина вышеприведенной формулы (I) входят соединения, у которых гидроксильная группа находится в положении 7 тетрагидроизохинолинового кольца.

Эти соединения имеют общую формулу (II) в которой R₁, R₂, E и G имеют значения, указанные выше.

В пятую группу предпочтительных производных тетрагидроизохинолина вышеприведенной формулы (I) входят соединения, выбранные из группы, включающей: 7-гидрокси-2-метил-1-[1-(2-метилпропил)-циклобутил] - 1,2,3,4-тетрагидроизохинолин; 1-[1-(циклопентилметил)-циклопропил]-7-гидрокси-2,6-диметил- 1,2,3,4-тетрагидроизохинолин; 1-[1-(циклогекс-1-ен-3-ил)-циклобутил] -7- гидрокси-2,6-диметил- 1,2,3,4-тетрагидроизохинолин; 7-гидрокси-2,6-диметил-1-[1-( 1,2,3,4-тетрагидронафт-1-ил)- циклопропил]-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин; 7-гидрокси-2,6-диметил-1-[1-(2-тиенил)-циклопропил] -1,2,3,4- тетрагидроизохинолин; 7-гидрокси-2,6-диметил-1-[1-(3-тиенил)-циклопропил] - 1,2,3.4-тетрагидроизохинолин; 1-[1-(2-фурил)-циклопропил] -7-гидрокси-2,6- диметил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин; 7-гидрокси-2-метил-1-[1 -(2-пиридил)-циклобутил] -1,2,3,4-тетрагидроизохинолин; 7-гидрокси-2,6-диметил-1-[1-(2-пиридил)-циклопропил]-1,2,3,4- тетрагидроизохинолин и их фармацевтически приемлемые соли в форме индивидуальных энантиомеров, рацематов или других смесей энантиомеров.

Характерными формами энантиомеров соединений формулы (I) являются: (-)-7-гидрокси-2,6-диметил-1-[1 -(3-тиенил)-циклопропил] - 1,2,3,4-тетрагидроизохинолин и его фармацевтически приемлемые соли.

Производные тетрагидроизохинолина вышеприведенной общей формулы (I) и их фармацевтически приемлемые соли могут применяться как таковые или в виде стандартных фармацевтических композиций для аналгезии или лечения психозов, болезни Паркинсона, синдрома Леша-Найхана, расстройства познавательной способности, лекарственной зависимости или поздней дискинезии.

Соединения общих формул (I), (II) могут находиться в виде солей фармацевтически приемлемых кислот. Примеры таких солей включают гидрохлориды, гидробромиды, гидройодиды, сульфаты, нитраты, малеаты, ацетаты, цитраты, фумараты, тартраты, сукцинаты, бензоаты, пальмоаты, метилсульфаты, додеканоаты и соли аминокарбоновых кислот, таких как глутаминовая кислота.

Соединения формул (I), (II) и их соли могут также находиться в форме сольватов (например, гидратов).

Для специалиста в данной области понятно, что соединения формул (I), (II) содержат хиральный центр. Когда соединение формулы (I), (II) содержит один хиральный центр, оно существует в форме двух энантиомеров. Объем настоящего изобретения охватывает индивидуальные энантиомеры и смеси таких энантиомеров. Энантиомеры можно получать по методикам, известным в данной области. Такие известные типичные способы включают разделение путем образования диастереоизомерных солей, которые можно разделить, например, путем кристаллизации; разделение путем образования диастереоизомерных производных или комплексов, которые можно разделить, например, путем кристаллизации, газожидкостной или жидкостной хроматографии; разделение путем селективного взаимодействия одного энантиомера со специфичным для этого энантиомера реагентом, например, энзиматической этерификацией, окислением или восстановлением; или разделение путем газо-жидкостной или жидкостной хроматографии в хиральной среде, например, на хиральном носителе, таком как силикагель со связью хирального лиганда или в присутствии хирального растворителя. Разумеется, когда определенный энантиомер превращается в другую химическую структуру по одному из способов разделения, описанных выше, необходим следующий этап для выделения целевой энантиомерной формы. С другой стороны, некоторые энантиомеры можно синтезировать путем асимметричного синтеза с использованием оптически активных реагентов, подложек, катализаторов или растворителей или превращением одного энантиомера в другой путем асимметричной трансформации.

Когда соединение формулы (I), (II) содержит больше, чем один хиральный центр, оно может находиться в диастереоизомерных формах. Диастереоизомерные формы можно разделять по методикам, известным в данной области, например, хроматографией или кристаллизацией, и индивидуальные энантиомеры в каждой паре можно разделить, как описано выше. Настоящее изобретение включает каждый диастереоизомер соединений формулы (I), (II) и их смеси.

Определенные соединения формулы (I), (II) могут находиться в более, чем одной кристаллической форме и настоящее изобретение охватывает каждую кристаллическую форму и их смеси.

Стандартные фармацевтические композиции включают терапевтически эффективное количество соединения формулы (I), (II) наряду с фармацевтически приемлемым разбавителем или носителем.

Использованный в данном тексте термин "активное соединение" означает соединение формулы (I), (II). При терапевтическом применении активное соединение можно принимать орально, ректально, парентерально или местным употреблением, предпочтительно орально. Таким образом, терапевтическая композиция может находиться в виде любой известной фармацевтической формы для орального, ректального, парентерального или местного употребления. Фармацевтически приемлемые носители, пригодные для применения в таких композициях, хорошо известны в области фармацевтики.

Фармацевтическая композиция может содержать 0,1-90 вес.% активного соединения. Обычно композиции готовят в виде разовых дозировочных форм.

Композиции для орального употребления являются предпочтительными и такие фармацевтические формы хорошо известны для такого употребления, например, таблетки, капсулы, гранулы, сиропы, растворы и водные или масляные суспензии. Наполнители, используемые при приготовлении этих композиций, являются хорошо известными для фармацевтов. Таблетки можно приготовить из смеси активного соединения с твердыми наполнителями, такими как фосфат кальция: дезинтегрирующими агентами, например, кукурузный крахмал; агентами-смазками, например, стеарат магния; связующими веществами, например, микрокристаллическая целлюлоза или поливинилпирролидон, и другими необязательными компонентами, известными из уровня техники для содействия таблетированию смеси известными методами. Если необходимо, на таблетки можно наносить покрытия, используя известные методики и вещества, которые могут включать покрытие энтеросолюбильной оболочкой с использованием, например, фталата гидроксипропилметилцеллюлозы. Таблетки могут быть приготовлены известным образом, так чтобы было обеспечено устойчивое выделение соединения по данному изобретению. Если необходимо, такие таблетки можно снабжать внешним покрытием известным способом, например, с применением фталата-ацетата целлюлозы. Подобным образом, капсулы, например, твердые или мягкие желатиновые капсулы, содержащие активное соединение согласно данному изобретению с добавлением наполнителей или без них, можно приготавливать известными способами и, при необходимости, известным образом снабжать внешним покрытием. Содержание капсулы можно готовить известным образом при достижении устойчивого выделения активного соединения. Таблетки или капсулы могут приемлемо содержать от 1 до 500 мг активного соединения.

Другие композиции для орального применения могут включать, например, водные суспензии, содержащие активное соединение в водной среде в присутствии нетоксичного суспендирующего агента, такого как натрий-карбоксиметилцеллюлоза, и водные суспензии, содержащие соединения согласно данному изобретению в подходящем растительном масле, например, арахисовом масле. Активное соединение может находиться в виде гранул с добавлением наполнителей или без них. Гранулы можно вводить пациенту непосредственно или их можно добавлять в подходящий жидкий носитель (например, воду) перед введением пациенту. Гранулы могут содержать дезинтеграторы, например, выделяющую пузырьки пару, состоящую из кислоты и карбонатной или бикарбонатной соли, для содействия распределению в жидкой среде.

Композиции, пригодные для ректального употребления, являются известными фармацевтическими формами для такого употребления, например, свечки с твердым жиром или на основе полиэтиленгликоля.

Композиции, пригодные для парентерального употребления, являются известными фармацевтическими формами для такого употребления, например, стерильные суспензии или стерильные растворы в подходящем растворителе.

Композиции для местного употребления могут включать матрицу, в которой фармакологически активные соединения согласно изобретению могут быть диспергированы таким образом, что соединения поддерживаются в контакте с кожей для введения в организм через кожу. С другой стороны, активные соединения могут быть диспергированы в фармацевтически приемлемом креме, геле или мази. Количество активного соединения, находящееся в составе для местного употребления, должно быть таким, чтобы терапевтически эффективное количество соединения выделялось в течение периода времени, за которое черезкожный состав находится на коже.

Соединения согласно данному изобретению можно также употреблять непрерывным введением или из внешнего источника, например, внутривенным вливанием, или из источника соединения, находящегося внутри организма. Внутренние источники включают имплантированные резервуары, содержащие требуемое соединение, которое постоянно выделяется, например, путем осмоса, и имплантанты, которые могут быть (а) жидкими, такими как суспензия или раствор в фармацевтически приемлемом масле соединения, которое должно быть введено, например, в форме очень умеренно растворимого в воде производного, такого как соль - додеканат, или соединения формулы (III), как описано выше, или (б) твердыми в форме имплантированного носителя, например, синтетической смолы или воскоподобного вещества, для соединения, которое должно быть введено. Все количество соединения может одновременно содержаться в одном носителе или несколько носителей могут содержать частичные количества соединения. Количество активного соединения должно быть таким, чтобы терапевтически эффективное количество соединения выделялось в течение долгого периода времени.

В некоторых составах может быть полезным использовать соединения согласно данному изобретению в форме частиц очень маленького размера, например, получаемые при жидкостном размалывании.

В фармацевтических композициях активное соединение может быть ассоциировано с другими совместимыми фармакологически активными компонентами.

Как уже указывалось выше, фармацевтическая композиция, содержащая терапевтически эффективное количество соединения формулы (I), (II), может быть использована в аналгезии или для лечения психозов (например, шизофрении), болезни Паркинсона, синдрома Леша-Найхана, расстройства познавательной способности, лекарственной зависимости или поздней дискинезии.

При таком лечении количество соединения формулы (I), (II), которое может употребляться орально, ректально или парентерально, составляет ежедневно от 0,1 до 5000 мг, предпочтительно от 5 до 500 мг. взятое в виде одной дозы или разделенное на несколько доз, принимаемых один или несколько раз в течение дня.

Соединения формулы (I), (II) можно употреблять для лечения болезни Паркинсона или сами по себе, или в сочетании с предшественником допамина, таким как ингибитор леводопа и/или допа декарбоксилазы, такой как карбидопа или бензеразид.

Ниже представлено описание способов получения соединений формулы (1).

Соединения формулы (I) могут быть получены путем превращения соединений формулы (III).

в которой R₃ означает алкильную группу (например, метил или бензил), которая может быть замещена и R₄ имеет значения группы R₁ (см. выше) или это группа, которая может быть превращена в группу R₁.

Деметилирование может быть осуществлено путем реакции с бромистоводородной кислотой, при необходимости в присутствии ледяной уксусной кислоты, с трибромидом бора, с гидрохлоридом пиридина, с этанэтиолатом натрия, с цианидом натрия или с триметил-йод-силаном. Дебензилирование можно осуществлять путем гидролиза, например, кислотным гидролизом или гидрогенолизом, например, с использованием катализатора, например, палладия на активном угле.

Соединения формулы (I) можно также получать алкилированием соединений формулы (IV) осуществляемым при условиях, при которых не происходит алкилирование гидроксильной группы. Например, соединения формулы (I), в которой R₂ означает метил, можно получить путем метилирования соединений формулы (IV), например, используя формальдегид и муравьиную кислоту или формальдегид и циан-боргидрид натрия.

Соединения формулы (II) можно получать по методикам, аналогичным описанным выше для получения соединений формулы (I).

Соединения формулы (III) можно получать алкилированием соединений формулы (V) например, путем реакции с алкил-галоидом (например, метил-йодидом) или алкенил-галоидом (например, аллил-йодидом или аллил-бромидом).

Соединения формулы (III) можно также получать путем восстановительного алкилирования соединений формулы (V), например, путем реакции с альдегидом или кетоном и восстанавливающим агентом. Например, соединения формулы (III), в которой R₂ означает метил, можно получить метилированием соединений формулы (V), например, с использованием формальдегида и муравьиной кислоты, формальдегида и первичного кислого фосфита натрия или формальдегида и цианборгидрида натрия.

Соединения формулы (III), в которой R₂ означает метил, можно получать реакцией соединений формулы (VI) в которой R₅ имеет те же значения, что и группа R₃, при условиях, при которых происходит восстановление и метилирование соединения формулы (VI), например, путем реакции соединения формулы (VI) с формальдегидом и восстанавливающим агентом, таким как циан-боргидрид натрия, или с муравьиной кислотой и восстанавливающим агентом, таким как боргидрид натрия.

Соединения формулы (III) можно также получать реакцией соединения формулы (VII) в которой R₆ имеет значения группы R₂, с соединением формулы (VIII) в присутствии кислоты, например, хлористоводородной кислоты.

Соединения формулы (III) можно получать и восстановлением соединений формулы (IX) в которой Q^- является подходящим анионом, таким как йодид или метилсульфат, например, с боргидридом натрия, цианборгидридом натрия, бором, комплексом бор-диметилсульфид, литий-алюминий-гидридом или путем каталитического гидрирования. Для получения одного из энантиомеров соединения формулы (III) можно использовать хиральные восстанавливающие агенты, такие как хиральные триацилоксиборгидриды натрия (например, подходящие энантиомеры трис-(N-бензилоксикарбонил-пропилокси)-боргидрида натрия или трис-[N-(2-метилпропилоксикарбонил)-пропилокси] -боргидрида натрия), хиральные диалкилокси-бораны или хиральные оксазаборолидины. Один из энантиомеров соединений формулы (III) можно получать каталитическим гидрированием с использованием хирильного катализатора. Подходящим катализатором является комплекс, образованный реакцией хирального фосфина (например, 2,3-0-изопропилиден-2,3-дигидрокси-1,4-бис-(дифенилфосфин)-бутан) с комплексом переходного металла (например, димер хлор-(1,5-циклооктадиен)-родия(1)).

Соединения формулы (IV) можно получать превращением соединений формулы (V), в которой R₄ имеет те же значения, что и R₁, или означает группу, которую можно превратить в группу R₁ подобно тому, как описано выше в отношении соединений формулы (I).

Соединения формулы (IV) можно получать восстановлением соединений формулы (VI), в которой R₅ означает водород, например, с использованием реакций восстановления, подобных описанным выше для восстановления соединений формулы (IX). Можно использовать восстанавливающие агенты для получения одного из энантиомеров соединения формулы (IV) таким же образом, как это описано выше для восстановления соединений формулы (IX).

Соединения формулы (V) можно получать восстановлением соединений формулы (VI), в которой R₅ имеет значения группы R₃, таким же образом, как описано выше для получения соединений формул (III) и (IV).

Соединения формулы (V) можно получать восстановлением соединений формулы (X) например, при использовании каталитического гидрирования.

Соединения формулы (V) можно получать реакцией соединения формулы (VII), в которой R₆ означает водород, с соединением формулы (VIII) присутствии кислоты, например, хлористоводородной кислоты.

Соединения формулы (VI) можно получать циклизацией соединений формулы (XI) в которой R₅ означает водород или R₃. Циклизацию можно осуществлять в присутствии конденсирующего агента, такого как оксихлорид фосфора, пятиокись фосфора, пентахлорид фосфора, сложный эфир полифосфорной кислоты, полифосфорная кислота, хлорид цинка, хлористоводородная кислота, тионилхлорид или серная кислота.

Соединения формулы (VI) можно получать реакцией соединения формулы (XII) с основанием, таким как диизопропиламид лития, и соединением формулы X-G, в которой X является отщепляемой группой, такой как тозилокси-группа или галоген.

Соединения формулы (VIII) можно получать восстановлением циклоалканкарбонитрилов формулы (XIII) с использованием ди-трет. -бутилалюминий-гидрида или диизобутил-алюминий-гидрида или восстановлением циклоалканкарбонил-хлоридов формулы (XIV) с использованием три-трет.-бутокси-алюминий-гидрида.

Соединения формулы (IX) можно получать реакцией соединения формулы (VI), в которой R₅ имеет те же значения, что и R₃, с алкилирующим агентом формулы R₂Q, например, метилйодидом или диметил-сульфатом.

Соединения формулы (X) можно получать циклизацией соединений формулы (XV) Циклизацию можно осуществлять в присутствии кислоты, такой как серная кислота.

Соединения формулы (XI) можно получать реакцией фенэтиламина формулы (XVI) в которой R₅ означает водород или R₃, с циклоалканкарбонил-хлоридом формулы XIX, например, в присутствии органического основания, такого как триэтиламин. Соединения формулы (XI) можно также получать конденсацией фенэтиламина формулы (XVI) с циклоалканкарбоновой кислотой формулы (XVII) или ее сложным эфиром, например, путем приконденсирования или действием агента конденсации, такого как 1,1-карбонилдиимидазол или 1,3-дициклогексилкарбодиимид.

Соединения формулы (XII) можно получать циклизацией соединений формулы (XVIII) при условиях, указанных выше для циклизации соединений формулы (XI).

Циклоалканкарбонитрилы формулы (XIII) можно получать реакцией карбонитрилов формулы (XIX) G - CH₂ - CN (XIX) с дизамещенным соединением формулы (XX) Z - E - Z' (XX), в которой Z и Z', которые могут быть одинаковыми или различными, означают отщепляемые группы, такие как галоген, например, хлор или бром, в присутствии основания, такого как гидрид натрия или гидроокись калия.

Циклоалканкарбонитрилы формулы (XIII) можно также получать реакцией карбонитрила формулы (XXI) с основанием, таким как диизопропиламид лития и соединения формулы X-G, в которой X означает отщепляемую группу (например, галоген).

Циклоалканкарбонил-хлориды формулы (XIV) можно получать, исходя из циклоалканкарбоновых кислот формулы (XVII) по методикам, которые известны в данной области, например, путем реакции с тионилхлоридом.

Соединения формулы (XV) можно получать реакцией соединения формулы (XXII) с галоидацетальдегид-диметилацеталем, например, хлорацетальдегид-диметилацеталем.

Циклоалканкарбоновые кислоты формулы (XVII) можно получать гидролизом например, основным гидролизом циклоалканкарбонитрилов формулы (XIII) или реакцией перекиси водорода с циклоалканкарбонитрилами формулы (XIII) в присутствии основания с последующей реакцией с азотной кислотой с образованием целевой карбоновой кислоты.

Соединения формулы (XVIII) можно получать реакцией фенилэтиламина формулы (XVI) с циклоалкан-карбонил-хлоридом формулы (XXIII) Соединения формулы (XXII) можно получать реакцией соединения формулы (XXIV) в которой Y означает галоген (например, хлор или бром), с цикло-алканкарбонитрилом формулы (XIII) с последующим восстановлением, например, боргидридом натрия.

Соединения формулы (XXIV) можно получать реакцией магния с соединением формулы (XXV) в которой Y означает галоген (например, хлор или бром).

Способность соединений формулы I или формулы II взаимодействовать с рецепторами допамина была продемонстрирована в испытаниях, описанных ниже, в которых определяли способность соединений ингибировать меченый тритием лиганд, связанный с рецепторами допамина "в пробирке" и, в частности, с рецепторами допамина D1 и D2.

Стриарные образцы из мозга самца крысы семейства Charles River CD весом 140-250 r гомогенизировали в охлаждаемом льдом буфере, содержащем 50 мм трис-HCl (pH 7,4 при измерении при 25^oC для образца, связанного с D1, и pH 7,7 при измерении при 25^oC для образца, связанного с D2) и центрифугировали в течение 10 минут (при 21000g в случае образца, связанного с D1, 40000 g в случае образца, связанного с D2), г). Осадок от центрифугирования ресуспендировали в таком же буфере, снова центрифугировали и перед каждым испытанием полученный осадок центрифугирования выдерживали при -80^oC. Перед каждым испытанием твердую массу ресуспендировали в буфере, содержащем 50 мМ трис-HCl 120 мМ NaCl, 5 мМ KCl, 2 мМ CaCl₂ и 1мМ MgCl₂ при pH 7,4 для образцов, связанных с D1, и при pH 7,7 для образцов, связанных с D2. Аликвоты этой суспензии затем добавляли в колонки, содержащие лиганд и испытуемое соединение или лиганд и буфер. В случае образцов, связанных с D1, лигандом был меченый тритием SCH 23390 и смесь инкубировали при 37^oC в течение 30 минут, после чего инкубирование заканчивали быстрой фильтрацией. В случае образца, связанного с D2, лигандом был меченый тритием (S)-сульпирид и смесь инкубировали в течение 40 минут, затем инкубацию заканчивали быстрой фильтрацией. Heспецифичное связывание определяли экспериментально путем добавления хлорпромазина или спироперидола для рецепторов D1 и D2 соответственно в концентрации насыщения.

Фильтры промывали охлаждаемым льдом трис-HCl буфером и высушивали. Фильтры измельчали в пробирки, содержащие жидкость сцинтилляции и выдерживали в течение 20 часов, затем подсчитывали сцинтилляцию спектрофотометрически. Сравнивали кривые связывания в области концентраций испытуемого соединения и рассчитывали коэффициент ингибирования K_i из данных с использованием нелинейного графика соответствующей программы компьютера EBDA ("Биософт").

Величины K_i, определенные в описанных выше испытаниях по связыванию с D1 и D2 для всех целевых веществ, полученных по приведенным ниже примерам, даны в таблице, в которой дано также отношение между этими двумя величинами.

Изобретение иллюстрируется следующими примерами, которые не ограничивают его объем. В этих примерах все температуры даны в градусах Цельсия. Конечные продукты в каждом из этих примеров были охарактеризованы одним или несколькими из следующих методов исследования: элементный анализ, спектроскопия ядерного магнитного резонанса и инфракрасная спектроскопия.

Пример 1. Циклобутанкарбонил-хлорид (5,5 г) добавляли к раствору 2-(4-метоксифенил)-этиламина (7 г) и триэтиламина (6,5 мл) в эфире (300 мл) при комнатной температуре. Смесь перемешивали в течение ночи, выливали в воду и подкисляли 2 М хлористоводородной кислотой, затем смесь экстрагировали этилацетатом (3 х 100 мл). Объединенные экстракты промывали рассолом, высушивали и растворители удаляли в вакууме с образованием осадка. Осадок промывали петролейным эфиром и высушивали в вакууме с получением N-[2-(4-метоксифенил)-этил] -циклобутанкарбоксиамида в виде твердой массы (9,54 г), темп.плавл. 118-120^oC.

Порцию твердой массы (9 г) в осушенном ацетонитриле (170 мл), содержащем хлорокись фосфора (23,7 мл), нагревали с обратным холодильником в течение 43 часов. Охлажденную смесь затем выливали в разбавленный раствор аммиака и смесь экстрагировали этилацетатом (3 х 150 мл). Раствор этилацетата затем экстрагировали разбавленной хлористоводородной кислотой (3 х 100 мл). Водные кислотные экстракты нейтрализовали добавлением водного раствора аммиака и экстрагировали этилацететом. Органические экстракты промывали рассолом, высушивали и концентрировали с образованием масла, которое дистиллировали при 190^oC/0,2 мбар с получением 1-цикло-бутил-7-метокси-3,4-дигидроизохинолина в виде бесцветной твердой массы (4 г), темп.плавл. 44-46^oC.

Н. бутиллитий (2,83 мл, 1,8 М в гексане) добавляли по каплям к раствору диизопропиламина (0,71 мл) в сухом тетрагидрофуране (5 мл) при комнатной температуре. Через 15 минут раствор охлаждали до -23^oC и медленно обрабатывали раствором 1-циклобутил-7-метокси-3,4-дигидроизохинолина (1 г) в тетрагидрофуране (11 мл). Раствор темно-зеленого цвета перемешивали в течение 30 минут, затем охлаждали до -78^oC и обрабатывали при этой температуре 1-бром-2-метилпропаном (5,1 мл) в течение 1 часа. Затем смесь самопроизвольно нагревалась до комнатной температуры, затем ее нагревали с обратным холодильником в течение 1 часа. Смесь выливали в воду, подкисляли и промывали эфиром. Водную фазу затем подщелачивали добавлением водного раствора гидроокиси натрия и экстрагировали этилацетатом. Растворитель удаляли в вакууме с получением оранжевой смолы, которую очищали (флэш-хроматографией на силикагеле с использованием смеси этилацетата и легкого петролейного эфира (1:4) в качестве элюэнта с получением 7-метокси-1-1-(2-метилпропил)-циклобутил-3,4-дигидро-изохинолина в виде масла (0,85 г).

Смесь масла (0,98 г, полученное аналогично описанному выше), тетрагидрофурана (15 мл) и боргидрида натрия (1 г) охлаждали до 0^oC и обрабатывали очень медленным прикапыванием муравьиной кислоты (10,3 мл) Смесь самопроизвольно нагревалась до комнатной температуры, затем ее перемешивали в течение 2 дней. Смесь выливали в воду и подщелачивали добавлением водного раствора гидроокиси натрия, экстрагировали эфиром. Экстракты осушали и растворитель удаляли в вакууме с образованием смолы, которая очень медленно отверждалась. Этот твердый продукт растворяли в эфире и обрабатывали эфирным раствором рацематной дибензоилвинной кислоты, осадок отфильтровывали и высушивали в вакууме. Соль перекристаллизовывали из изопропилового спирта с получением дибензоилтартрата 7-метокси-2-метил-1-[1-(2-метилпропил)-циклобутил]-1,2,3,4-дигидроизохинолина (0,8 г), темп. плавл. 135-136^oC.

Указанную выше соль нейтрализовали и свободное основание (0,3 г) нагревали с обратным холодильником в мягких условиях в течение 3 часов в смеси 48%-ной бромистоводородной кислоты (12 мл) и уксусной кислоты (12 мл). Растворитель удаляли в вакууме и остаток осушали азеотропной дистилляцией с пропанолом-2. Остаток суспендировали в изопропропиловом спирте и собирали путем фильтрации. Осадок на фильтре промывали следующей порцией изопропилового спирта и затем высушивали в вакууме с получением чистого гидробромида 7-гидрокси-2-метил-1-[1-(2-метилпропил)-циклобутил-1,2,3,4 тетрагидроизохинолина (0,3 г), темп. плавл. 241-244^oC (разл.).

Пример 2. Раствор бутиллития в гексане (2,5 М; 80 мл) добавляли к раствору диизопропиламина (27,8 мл) и 1,3-диметил-3,4,5,6-тетрагидро-2(1Н)-пиримидинона (28,6 мл) в тетрагидрофуране (188 мл) с перемешиванием при 0^oC. Перемешивание продолжали в течение 0,5 часа, затем смесь охлаждали до -78^oC и добавляли циклопропанкарбонитрил (13,4 г). После перемешивания при -78^oC в течение следующего 1 часа медленно добавляли циклопентилметилбромид (37,6 г), затем в смеси самопроизвольно температура повышалась до комнатной и смесь перемешивали в течение следующих 18 часов. Смесь выливали в воду (1 л), затем экстрагировали этилацетатом (4 х 150 мл). Объединенные экстракты промывали рассолом, затем осушали над сульфатом магния и затем растворитель удаляли в вакууме. Твердое вещество удаляли фильтрацией и оставшееся масло тритурировали с эфиром, причем твердое вещество снова удаляли фильтрацией. Оставшееся масло затем очищали дистилляцией под пониженным давлением с получением 1-(циклопентилметил)-циклопропанкарбонитрила (8,9 г) в виде масла, темп. кип. 50^oC/1 мбар.

Продукт предыдущей реакции (8,9 г), порошок гидроокиси калия (85%; 6,6 г) и 1,2-этандиола (65 мл) нагревали вместе с обратным холодильником в течение 50 часов. Смесь выливали в воду (200 мл), затем промывали эфиром. Водную фазу подкисляли концентрированной хлористоводородной кислотой, затем экстрагировали эфиром (5 х 50 мл). Объединенные экстракты осушали над сульфатом магния и растворитель удаляли в вакууме с получением 1-(циклопентилметил)-циклопропанкарбоновой кислоты (8,2 г) в виде рыжевато-коричневой твердой массы, темп. плавл. 42-45^oC.

Раствор 1,1-карбонилдиимидазола (8,05 г) в тетрагидрофуране (125 мл) добавляли по каплям к раствору продукта предыдущей реакции (8,2 г) в тетрагидрофуране (125 мл) с перемешиванием при 0^oC. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 18 часов, затем добавляли раствор гидрохлорида 2-(4-метокси-З-метилфенил)-этиламина (8,9 г) и триэтиламина (6,27 мл) в тетрагидрофуране (200 мл). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 18 часов, затем выливали на воду (500 мл) и подщелачивали водным раствором аммиака. Затем смесь экстрагировали этилацетатом (5 х 100 мл), объединенные экстракты промывали разбавленной хлористоводородной кислотой, затем рассолом, затем осушали над сульфатом магния. Растворитель удаляли в вакууме с образованием N-[2-(4-метокси-3-метилфенил)-этил] -1-(циклопентилметил)-циклопропанкарбоксамида (10,6 г) в виде смолы.

Смесь продукта предыдущей реакции (10,55 г), хлорокиси фосфора (21,3 мл) и ацетонитрила (170 мл) нагревали с обратным холодильником в течение 4,5 часов, затем охлаждали и выливали в ледяную воду (200 мл). Смесь подщелачивали водным раствором аммиака, затем экстрагировали этилацетатом (4 х 60 мл). Объединенные экстракты промывали рассолом, высушивали над сульфатом магния и растворитель удаляли в вакууме с образованием смолы, которую частично очищали флэш-хроматографией на силикагеле с использованием смеси петролейного эфира (темп. кип. 60-80^oC) и этилацетата (2:1) в качестве растворителя для элюирования с получением сырого 1-[1-(циклопентилметил)-циклопропил] -7-метокси-6-метил-3,4-дигидроизохинолина (5,0 г), который использовали без дальнейшей очистки.

Цианоборгидрид натрия (2,13 г) добавляли одной порцией в охлаждаемый льдом раствор сырого продукта предыдущей реакции (5,0 г) в смеси метанола (25 мл) и уксусной кислоты (50 мл). После перемешивания при комнатной температуре в течение 18 часов смесь выливали на разбавленный водный раствор гидроокиси натрия (150 мл) и экстрагировали этилацетатом (4 х 50 мл). Объединенные экстракты промывали рассолом, затем высушивали над сульфатом магния и растворитель удаляли в вакууме с образованием смолы, которую очищали флэш-хроматографией на силикагеле с использованием смеси петролейного эфира (темп. кип. 60-80^oC) и триэтиламина (5:1) в качестве растворителя для элюирования с получением 1-[1-(циклопентилметил)-циклопропил]-7-метокси-6-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин (2,65 г) в виде смолы.

Цианоборгидрид натрия (2,37 г) добавляли в раствор продукта предыдущей реакции (2,65 г), а также водный раствор формальдегида (37%; 4,65 мл) в метаноле (80 мл) и смесь перемешивали в течение 5 часов. Смесь выливали в разбавленный водный раствор аммиака (150 мл) и экстрагировали этилацетатом (4 х 60 мл). Объединенные экстракты высушивали над сульфатом магния и растворитель удаляли в вакууме. Остаток растворяли в эфире (150 мл) и через раствор пропускали газообразный хлористый водород; полученный осадок отфильтровывали и высушивали с получением гидрохлорида 1-[1-(циклопентилметил)-циклопропил] -7-метокси-2,6-диметил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолина (2,1 г), темп. плавл. 166-169^oC.

Продукт предыдущей реакции (2,0 г) и тетрабутилфосфорбромид (0,19 г) нагревали вместе с бромистоводородной кислотой (48%; 15 мл) при 95^oC в течение 24 часов, затем выливали на воду (100 мл) и смесь подщелачивали водным раствором аммиака. Смесь экстрагировали этилацетатом (4 х 40 мл) и объединенные экстракты промывали рассолом, затем осушали над сульфатом магния. Растворитель удаляли в вакууме с получением остаточного красного масла, которое, по-видимому, еще содержало исходное вещество. Остаток затем растворяли в смеси уксусной кислоты (20 мл) и бромистоводородной кислоты (48%; 20 мл) и смесь нагревали при 95^oC, затем выливали на воду (150 мл) и промывали эфиром. Водную фазу подщелачивали водным раствором аммиака, затем экстрагировали этилацетатом (4 х 50 мл), объединенные экстракты промывали рассолом, затем осушали над сульфатом магния. Растворитель удаляли в вакууме с образованием коричневого масла, которое растворяли в эфире (150 мл), затем обрабатывали избытком насыщенного раствора щавелевой кислоты в эфире. Образовавшийся осадок рекристаллизовали из ацетонитрила, но продукт оставался неочищенным. Свободное основание регенерировали распределением между разбавленным водным раствором аммиака (50 мл) и этилацетатом (50 мл). Органическую фазу отделяли и водную фазу экстрагировали этилацетатом (3 х 20 мл). Объединенные органические экстракты промывали рассолом, высушивали над сульфатом магния. Растворитель удаляли в вакууме и остаток тритурировали с эфиром с образованием твердой массы, которую рекристаллизовали из ацетонитрила с получением 1-[1-(циклопентилметил)-циклопропил] -7-гидрокси-2