Замещенные 1,2,3,4-тетрагидроизохинолины, промежуточные продукты и фармкомпозиция

Замещенные 1,2,3,4-тетрагидроизохинолины, промежуточные продукты и фармкомпозиция

Реферат

 

Замещенные 1,2,3,4-тетрагидроизохинолины формулы 1, где R₁, R₂ - водород, нитро, карбокси, низший алкил, алкокси, амино; n - целое число 0-2; R₃ - алкокси; R₄ - CO₂R₆; R₆ - водород или низший алкил; R₅ - COR₇; R₇ - аралкил, диаралкил или NR₈R₉; R₈, R₉ - водород, алкил, арил; Х отсутствует или О, или их фармацевтически приемлемые соли, а также фармацевтическая композиция на их основе эффективны для лечения хронического прогрессирующего заболевания познавательной способности. 6 с. и 10 з. п. ф-лы, 1 табл.

Патент США N 4812462 описывает производные 4,5,6,7-тетрагидро-1H-имидазо-4,5-c пиридина в качестве антагонистов ангиотензина 11 (A11), связывающихся по особому подтипу клеточных рецепторов, а именно AT₂ рецептора. Благодаря их антагонистическому свойству AT₂ рецептора эти соединения являются, как раскрывается, пригодными в лечении сосудистого рестиноза, атеросклероза и нарушений, связанных с избыточной секрецией вазопрессина (AVP), различных нарушений центральной нервной системы (CNS), а также пригодными в регулировании женских репродуктивных функций.

Атеросклеротическая артериальная окклюзивная (запирающая) болезнь представляет главную причину распространения заболеваемости и смертности в Соединенных Штатах (W. P.Castelli, Am. J.Med. 76:4-12 (1984)). Одной из важных стратегических задач в лечении этого нарушения является использование различных технических приемов реваскуляризации, таких как шунтирование подкожной вены бедра, эндартерэктомия и транслуминальная коронарная пластическая операция на сосудах. К сожалению, общий успех этих реваскуляризационных процедур ограничивается рестинозом вследствие неоинтимальной (новообразование внутренней оболочки) гиперплазии. Важность этой проблемы в клинической медицине возрастает с увеличением коэффициента сердечно-сосудистой хирургии и терапевтического воздействия.

Несколько факторов были вовлечены в патогенез рестеноза, включая гормональный ангиотензин 11 (Ang 11), который является интегральной частью системы ренин-ангиотензин и регулятором сосудистого тонуса и структуры. Ang 11 является сильнодействующим сосудосуживающим агентом, который играет центральную роль в гипертензии, застойной сердечной недостаточности и сосудистых болезнях.

In vivo Ang 11 вовлекается в сосудистую гипертрофию гипертензии, так как ингибиторы ангиотензин превращающего фермента (ACE) могут предотвращать или ослаблять медиальную гипертрофию во многих моделях гипертензии (G.K.Owens, Hypertension 9: 178-187 (1987)). Недавно было найдено, что ингибиторы ACE и антагонисты ангиотензина II (AT₁ подтип) будут уменьшать или ослаблять развитие интимальной гиперплазии у крыс в ответ на травму (J.S.Powell et al. Science 245: 186-188 (1989); A.W.Clowes et al. Hypertension 18 [Suppl. 11]: 1165-1169 (1991); W.Osterrieder et al. Hypertension 18 [Suppl. 11]: 1160-1164 (1991)). Эти эффекты ингибирования роста являются независимыми гемодинамическими эффектами ингибиторов ACE, так как лечение другими лекарствами, снижающими кровяное давление, не ингибируют этот рост (J.S.Powell et al. J. Card. Pharmacol. 16 (Suppl. 4): S42-S49 (1990)). Подобные исследования показывают, что ингибиторы ACE предотвращают рост сосудов в ответ на травму у морских свинок (J. P. Clozel et al. Hypertension 18 [Suppl. 11]: 1155-1159 (1991)) и артериальный и венозный индуцированный аллотрансплантат сосудистых повреждений у крыс (D.Plissonier et al. Hypertension 18 [Suppl 11]: 1147-1154 (1991) и S. P. Roux et al. Hypertension 18 [Suppl. 11]: 1143-1146 (1991)). Кроме того, ингибиторы ACE могут предотвращать или ослаблять атеросклероз у кроликов (A. V. Chobanian et al. Clinical Cardiol. 13:43-48 (1990)) и неэтерифицированный холестерин у приматов (G.Abers et al. J.Cardiovascular Pharmacol. 15 (Suppl. 5):S56-S72 (1990)).

Было показано, что ангиотензин 11 играет роль в регулировании роста клеток in vitro сосудистых гладких мышц. В культивированных клетках гладких сосудистых мышц Ang 11 увеличивает коэффициент RNA и синтез протеина, и синтез протеина при определенных условиях является митогенным. Кроме того, Ang 11 увеличивает появление фото-онкогенов с-myc, c-jun и c-fos, а также факторы роста, которые включаются в Ang 11-индуцированный рост, а именно фактор роста тромбоцитов (PDGF), фактор роста основного фибробласта и -фактор трансформации роста (TGF-) (A.J.Naftilan et al. J.Clin. Invest 83:1419-1424 (1989)).

Результаты из многочисленных лабораторий подтверждают существование изоформ рецептора, которые обладают различными связывающими свойствами и различными внутриклеточными сигналами. Недавно были использованы два класса антагонистов рецептора для классификации этих рецепторов (A.T.Chiu et al. Biochem. Biophys. Res. 165:196-203 (1989)). Рецепторы AT₁, присутствующие на множестве типов клеток, появляются спаренными через протеины с фосфолипазой С. Рецепторы AT₁, как известно, селективно антагонизируются Dup 753 (A.T. Chiu et al. Biochem. Biophys. Res. Comm. 172:1195-1202 (1990); D.T.Dudley, Mol. Pharmacol. 38:370-377 (1990). Стимулирование этого рецептора приводит к инозитол метаболизму, к увеличению внутриклеточного содержания кальция и активации протеин киназы C. Таким образом, рецептор AT₁ является классической мембраной рецептора Ang 11. Было показано, что блокада этих рецепторов ингибирует индуцированный сосудистый рост. Было показано, что антагонисты рецептора AT₁ также уменьшают или ослабляют развитие интимальной гиперплазии у крыс в ответ на травму (N.F.Prescott et al. American J. of Pathology 139: 1291-1296 (1991); R.F.Kauffman et al. Life Sciencts 49:PL-223-PL-228 (1991) и H.Azuma et al. Br. J.Pharmacol (1991)).

Второй подтип рецептора Ang 11, AT₂, был открыт недавно и этот рецептор имеет более ограниченное распределение и может не спариваться с G протеином. Было найдено, что этот рецептор селективно связывает соединения, использованные в настоящем изобретении. Физиологическая роль AT₂ рецептора была умозрительно представлена как медиатор роста эффектов потенцирования Ang 11. Это основывается на наблюдении, что этот подтип рецептора проявляется в процессе эмбрионального развития (E.F.Grody et al. J.Clin. Unvest 88:921-933 (1991)).

Viswanathan и др. (Biochem Biophys. Res. Comm. 179:1361-1367 (1991)) свидетельствует, что рецепторы AT₂ являются доминирующей изоформой в неонатальной сосудистой сети, но является только меньшей компонентой сосудистой сети у взрослых, но являются только меньшей компонентной сосудистой сети у взрослых. Механизм действия соединений, использованных в настоящем изобретении, относится к их связыванию с рецепторами AT₂, найденными в пролиферирующих сосудистых гладких мышах.

Настоящее изобретение также относится к открытию, что рецептор AT₂ найден в центральной нервной системе (CNS) млекопитающих и что соединения общей формулы (1), описанные здесь, являются эффективными в блокировании связывания ангиотензина 11 на рецепторах AT₂ в различных областях мозга. Ангиотензин 11 известен для модуляции чувствительности нерва CNS к нейромедиаторам, таким как катехоламины, серотонин и енкефалины, и дополнительно ангиотензин 11 является нейротрансмиттером, который регулирует освобождение гормонов из мозга (Phillips, Ann. Rev. Physiol. 49:413-435 (1987)). Агенты, которые блокируют активность ангиотензина II на рецепторах AT₂ в CNS, будут уменьшать интенсивность нарушений, связанных с аномальной нервной активностью и аномальной секрецией гормонов, связанной с увеличенными AT₂ промежуточными реакциями к ангиотензину 11. Соединения общей формулы (1), будучи антагонистами AT₂, обладают пригодностью для лечения и диагноза разнообразных неврологических, психиатрических, нейроиндокринных, нейродегенеративных и нейроиммунологических нарушений, включая, но не ограничиваясь ими, те, которые связаны с наркоманией, тревогой, депрессией, эпилепсией, гиперактивностью, памятью, болью, паркинсонизмом, психозом, регулированием автономных функций, сном и поздней дискинезией.

Barnes и др. в Brain Research 507:341-343 (1990) описал эффекты ангиотензина в качестве ингибитора калий-стимулированного освобождения ACh из височного коркового слоя человека, приводя к подъему до высоких уровней ACh в кортикальной ткани. Крысы, подвергнутые лечению ингибиторами ангиотензин превращающего фермента (ACE), лекарства, которое блокирует образование ангиотензина 11, показывают снижение в стриарном ACh. ACE ингибиторы, как было показано, усиливают познавательный эффект в опытах на грызунах, проведенных Costall и др. в Pharmacol. Biоchem. Behavior 33:573-579 (1989).

Так как и ингибиторы ACE, и антагонисты рецептора ангиотензина блокируют действие ангиотензина 11 в мозгу, вполне разумно, что оба будут усиливать познавательный эффект.

Другой известный эффект CNS ангиотензина 11 представляет стимулирование гипофизарных и гипоталамовых гормонов, включая вазопрессин (AVP), окситоцин, адренокортикотропный гормон (ACTH) пролактин и лютеиновый гормон (LH). Таким образом, соединения общей формулы (1) являются пригодными для лечения различных нейроиндокринных нарушений, которые зависят от выделения гормонов, образующихся из ангиотензин 11 стимулирующего рецептора AT₂.

Вазопресин (AVP), известный также как антидиуретический гормон, представляет пептидный гормон, который вызывает уменьшение диуреза, увеличивает плотность мочи и уменьшает жажду. В нормальной физиологии очень важно сохранение содержания воды в организме. Schiavone и др. в Hypertension 17:425 (1991) описали эффекты воздействия антагонистов AT₂ в антагонизирующей ангиотензин II-индуцированной секреции AVP, выделенной из гипоталамо-нейрогипофизических эксплантатов крысы. Избыточная секреция AVP была связана с рядом нарушений, включающих чрезмерное удерживание воды, связанное с женскими репродуктивными нарушениями, известными как предменструальный синдром (PMS) (Janowski et al. Psychosomatic Medicine 35:143-154 (1973)), и нарушенным выделением воды с надпочечной недостаточностью. Это также было связано с синдромом Шварца-Бартера (Schwartz-Bartter) AVP секретирующей мозговой опухолью, застойной сердечной недостаточностью, циррозом печени, нефротическими синдромами, повреждениями центральной нервной системы, острыми психическими состояниями, болезнью легких, дименореей маточной активности и преждевременными родами (Laszlo и др., ibid).

Соединения общей формулы (1), благодаря их способности блокировать ангиотензин 11-индуцированную AVP секрецию, обладают пригодностью при лечении приведенных выше нарушений.

Настоящее изобретение также относится к открытию, что рецепторы AT₂ найдены в женских репродуктивных органах млекопитающих, включая матку (данные таблицы, об этом и у Dudley и др., ibid.) и яичники. Роль ангиотензина II в процессах, приводящих к овуляции, были представлены в обзоре Andrade-Gordon at el. Biochemical Phormacology 42:715-719 (1991). Соединения общей формулы (1) ингибируют связывание ангиотензина 11 с рецепторами AT₂ в репродуктивных тканях, включая фолликулы матки и яичников, и, следовательно, антагонизируют влияние ангиотензина 11 в них.

Антагонисты AT₂ рецептора, таким образом, обладают потенциальной пригодностью в регулировании плодовитости и менструального цикла.

Настоящее изобретение относится к новым производным замещенного 1,2,3,4-тетрагидроизохинолина формулы 1 или их фармацевтически приемлемым солям, где R₁, R₂, n, X, R₃, R₄ и R₅ имеют значения, как они определены ниже.

Эти соединения обладают сильнодействующей и селективной AT₂ антагонистической активностью (без антагонистических свойств AT₁). Благодаря этой активности соединения формулы 1 являются полезными для лечения пролиферативных заболеваний сосудистых гладких мышц, таких как постхирургический сосудистый рестиноз и атеросклероз; лечения различных нарушений CNS, включая нарушения памяти и нарушения, связанные с избыточной AVP секрецией, такие как синдром Шварца-Бартера и PMS; и регулирования женских репродуктивных функций.

Изобретение также включает фармацевтическую композицию, содержащую антиатеросклеротически эффективное количество соединения формулы 1, приведенной выше, в смеси с фармацевтически приемлемым носителем или наполнителем, и способ лечения млекопитающих, страдающих от них, который включает введение указанному млекопитающему вышеуказанной фармацевтической композиции в стандартной дозированной форме.

Далее, изобретение включает фармацевтическую композицию, содержащую количество соединения формулы 1, приведенной выше, эффективного для лечения женских репродуктивных нарушений, в смеси с фармацевтически приемлемым носителем или наполнителем, и способ лечения ими млекопитающих, страдающих от указанной болезни, включающий введение указанному пациенту вышеуказанной фармацевтической композиции в стандартной дозированной форме.

Изобретение также включает фармацевтическую композицию, содержащую количество, эффективное для лечения рестеноза, соединения формулы 1, приведенной выше, в смеси с фармацевтически приемлемым носителем или наполнителем, и способ лечения рестеноза у млекопитающих, страдающих от него, включающий введение указанному млекопитающему вышеуказанной фармацевтической композиции в стандартной дозированной форме.

Изобретение также включает фармацевтическую композицию, содержащую количество соединения формулы 1, указанной выше, эффективного для лечения хронического прогрессирующего заболевания познавательной способности, в смеси с фармацевтически приемлемым носителем или наполнителем, и способ лечения хронического прогрессирующего заболевания познавательной способности у млекопитающих, страдающих от него, включающий введение указанному млекопитающему указанной выше фармацевтической композиции в стандартной дозированной форме.

Изобретение включает фармацевтическую композицию, содержащую количество соединения формулы 1, приведенной выше, эффективное для лечения нарушений, связанных с избыточной AP секрецией, в смеси с фармацевтически приемлемым носителем или наполнителем, и способ лечения таких нарушений у пациента, страдающего от них, включающий введение указанному пациенту указанной выше фармацевтической композиции в стандартной дозированной форме.

Изобретение включает фармацевтическую композицию, содержащую количество соединения формулы 1, приведенной выше, эффективное для лечения сердечной сосудистой гипертрофии, в смеси с фармацевтически приемлемым носителем или наполнителем, и способ лечения таких нарушений у пациентов, страдающих от них, включающий введение указанному пациенту вышеуказанной фармацевтической композиции в стандартной дозированной форме.

Настоящее изобретение далее включает способы получения соединений формулы 1 и новых промежуточных соединений, полезных при синтезе.

Настоящее изобретение представляет соединения формулы или их фармацевтически приемлемые соли, где R₁ и R₂ каждый независимо представляет водород, низший алкил, галоид, гидрокси, алкокси, амино, алкиламино, диалкиламино, ациламино, CF₃, карбокси, карбалкокси, гидроксиалкил, аминоалкил и нитро; n равно целому от 0 до 4; X отсутствует или представляет O, S, NH, N-алкил и присоединяется к тетрагидроизохинолину в положении 5 или 6; R₃ представляет водород, алкокси, арилокси, алкилтио или галоид, присоединенный в положении 6, 7 или 8; R₄ представляет водород, алкил, гидроксиалкил, CO₂R₆, CON(R₆)₂, где R₆ представляет водород или низший алкил; и R₅ представляет алкил, арил, аралкил, который может быть незамещенным или замещенным по алкилу и/или по арильному положению, диаралкил (арильное положение может быть незамещенным или замещенным), COR₇, SO₂R₇, где R₇ представляет аралкил, алкил, диаралкил, OR₈, NR₈R₉, где R₈ и R₉ каждый независимо представляет водород, циклоалкил, арил или аралкил.

Более предпочтительными соединениями изобретения являются те соединения формулы 1, где R₁ и R₂ каждый независимо представляет водород, низший алкил, алкокси, амино, карбокси и нитро; n равно целому от 0 до 3; X представляет O, S, или NH, замещенный в 5-положении; R₃ представляет водород, алкокси или галоид, замещенный в 6-положении; R₄ представляет водород, алкил, гидркосиалкил, CO₂R₆, CON(R₆)₂ и R₅ представляет алкил, арил или COR₇.

Еще более предпочтительными соединениями изобретения являются соединения формулы 1, где R₁ и R₂ каждый независимо представляет водород, низший алкил, алкокси, карбокси и нитро; n равно целому от 0 до 2; X представляет кислород, замещенный в 5-положении; R₃ представляет алкокси, замещенный в 6-положении; R₄ представляет CO₂R₆ или CON(R₆)₂ и R₅ представляет COR₇, где R₇ представляет диаралкил, или NR₈R₉, где R₈ и R₉ каждый независимо представляет водород, алкил или арил и арильная группа может быть замещенной.

Еще более предпочтительными соединениями изобретения являются соединения формулы 1, где R₁ и R₂ каждый независимо представляет водород, метокси, карбокси, метил, нитро или амино; n равно 0, 1 или 2; X представляет О, NH; R₃ представляет H или -OCH₃; R₄ представляет -COOH, COOСH₃, COOC₂H₅, -CONH₂ и R₅ представляет водород, Некоторые соединения настоящего изобретения обладают одним или более хиральными центрами и каждый центр может существовать в R или S конфигурации. Настоящее изобретение включает все энантиомерные и диастереомерные формы, а также из соответствующие смеси.

Еще более предпочтительными соединениями являются 2-(дифенилацетил)-6-этокси-1,2,3,4-тетрагидро-5-(фенилметокси) -3-изохинолинкарбоновая кислота, 2-(дифенилацетил)-1,2,3,4-тетрагидро-6-метокси-5-(фенилметокси) -3-изохинолинкарбоновая кислота, 2-(2,2-дифенилэтил)-1,2,3,4-тетрагидро-6-метокси-5-(фенилметокси) -3-изохинолинкарбоновая кислота, 2-бутил-1,2,3,4-тетрагидро-6-метокси-5-(фенилметокси) -3-изохинолинкарбоновая кислота, 2-(дифенилацетил)-1,2,3,4-тетрагидро-6-метокси-5-(фенилметокси) -3-изохинолинкарбоновая кислота, 2-(дифенилметил)сульфонил-1,2,3,4-тетрагидро-6-метокси-5-(фенилметокси) -3-изохинолинкарбоновая кислота и 1,2,3,4-тетрагидро-6-метокси-2-фенил-5-(фенилметокси) -3-изохинолинкарбоновая кислота.

Еще более предпочтительными соединениями являются 5-[(4-аминофенил)метокси]-2-(дифенилацетил)-1,2,3,4-тетрагидро-6-метокси -3-изохинолинкарбоновая кислота, 5-[(4-амино-3-метилфенил)метокси] -2-(дифенилацетил)-1,2,3,4-тетрагидро-6- метокси-3-изохинолинкарбоновая кислота, 5-[[4-(диметиламино)-3-метилфенил] метокси]-2-(дифенилацетил)-1,2,3,4 -тетрагидро-6-метокси-3-изохинолинкарбоновая кислота, (S)-2-(дифенилацетил)-1,2,3,4-тетрагидро-6-метокси-5-(фенилметокси)-3- изохинолинкарбоновая кислота, (R)-2-(дифенилацетил)-1,2,3,4-тетрагидро-6-метокси-5-(фенилметокси)-3 -изохинолинкарбоновая кислота, 2-(дифенилацетил)-1,2,3,4-тетрагидро-6-метокси-5-[(фенилметил)тио] -3 -изохинолинкарбоновая кислота, 2-(дифенилацетил)-1,2,3,4-тетрагидро-6-(метилтио)-5-(фенилметокси)-3 -изохинолинкарбоновая кислота, 2-(дифенилацетил)-1,2,3,4-тетрагидро-6-метокси-5-[(фенилметил)амино] -3 -изохинолинкарбоновая кислота, 2-(дифенилацетил)-1,2,3,4-тетрагидро-6-метокси-5-[метил(фенилметил)амино]-3 -изохинолинкарбоновая кислота, 2-(дифенилацетил)-1,2,3,4-тетрагидро-6-метокси-5-(фенилтио)-3 -изохинолинкарбоновая кислота, 2-(дифенилацетил)-1,2,3,4-тетрагидро-6-метокси-5-(фенилтио)-3 -изохинолинкарбоновая кислота, 2-(дифенилацетил)-1,2,3,4-тетрагидро-6-метокси-5-[метил(фениламино)] -3 -изохинолинкарбоновая кислота, 2-(дифенилацетил)-1,2,3,4-тетрагидро-6-метокси-5-(фенилметил)-3 -изохинолинкарбоновая кислота, 2-(дифенилацетил)-1,2,3,4-тетрагидро-6-метокси-5-(2-фенилэтил)-3 -изохинолинкарбоновая кислота, 2-(дифенилацетил)-1,2,3,4-тетрагидро-6-метокси-5-фенил-3 -изохинолинкарбоновая кислота, 2-(дифенилацетил)-1,2,3,4-тетрагидро-5-(фенилметокси)-3 -изохинолинкарбоновая кислота, 2-(дифенилацетил)-1,2,3,4-тетрагидро-6-метокси-5-(фенилметокси)-3 -изохинолинкарбоксамид и 2-(дифенилацетил)-1,2,3,4-тетрагидро-N,N-диметил-6-метокси-5-(фенилметокси)-3-изохинолинкарбоксамид.

Наиболее предпочтительными соединениями изобретения являются 2-(дифенилацетил)-1,2,3,4-тетрагидро-6-метокси-5-(фенилметокси)-3- изохинолинкарбоновая кислота, 2-(дифенилацетил)-1,2,3,4-тетрагидро-7-метокси-6-(фенилметокси)-3- изохинолинкарбоновая кислота, 2-(дифенилацетил)-1,2,3,4-тетрагидро-2,2-метокси-5-(2-фенилэтокси)-3- изохинолинкарбоновая кислота, 2-[бис(4-хлорфенил)ацетил]-1,2,3,4-тетрагидро-6-метокси-5-(фенилметокси) -3-изохинолинкарбоновая кислота, 2-(циклопентилфенилацетил)-1,2,3,4-тетрагидро-6-метокси-5-(фенилметокси)-3- изохинолинкарбоновая кислота, 2-[(2,6-дихлорфенил)ацетил]-1,2,3,4-тетрагидро-6-метокси-5-(фенилметокси) -3-изохинолинкарбоновая кислота, 1,2,3,4-тетрагидро-6-метокси-2-[(метилфениламино)карбонил]-5-(фенилметокси) -3-изохинолинкарбоновая кислота, 1,2,3,4-тетрагидро-6-метокси-2-[[(4-метоксифенил)амино] карбонил] -5 -(фенилметокси)-3-изохинолинкарбоновая кислота, 2-[[(4-фторфенил)амино] карбонил] -1,2,3,4-тетрагидро-6-метокси-5- -(фенилметокси)-3-изохинолинкарбоновая кислота, этиловый эфир 2-(дифенилацетил)-1,2,3,4-тетрагидро-6-метокси-5- фенилметокси-3-изохинолинкарбоновая кислоты, этиловый эфир 5-[(карбометоксифенил)метокси] -2-(дифенилацетил)-1,2,3,4-тетрагидро -6-метокси-3-изохинолинкарбоновой кислоты, 5-(4-карбоксифенилметокси)-2-(дифенилацетил)-1,2,3,4-тетрагидро-6-метокси-3- изохинолинкарбоновая кислота, этиловый эфир 2-(дифенилацетил)-1,2,3,4-тетрагидро-6-метокси-5- [(4-метоксит-3-метилфенил)метокси]-3-изохинолинкарбоновой кислоты, 2-(дифенилацетил)-1,2,3,4-тетрагидро-6-метокси-5-[(4-метокси-3-метилфенил) метокси]-3-изохинолинкарбновая кислота, метиловый эфир 2-(дифенилацетил)-1,2,3,4-тетрагидро-6-метокси-5- (4-нитрофенокси)-3-изохинолинкарбоновой кислоты, метиловый эфир 5-(4-аминофенокси)-2-(дифенилацетил)-1,2,3,4-тетрагидро-6-метокси-3- изохинолинкарбоновой кислоты, 5-(4-аминофенокси)-2-(дифенилацетил)-1,2,3,4-тетрагидро-6-метокси-3- изохинолинкарбоновая кислота и (+)-2-(дифенилацетил)-1,2,3,4-тетрагидро-6-метокси-5-(фенилметокси)-3- изохинолинкарбоновая кислота.

Новые промежуточные соединения изобретения включают 3-метокси-2-(фенилметокси)фенилаланин, 4-метокси-3-(фенилметокси)фенилаланин, 3-метокси-2-(2-фенилэтокси)фенилаланин, 3-метокси-2-(4-нитрофенокси)фенилаланин, 1,2,3,4-тетрагидро-6-метокси-5-(фенилметокси)-3-изохинолинкарбоновую кислоту, 1,2,3,4-тетрагидро-7-метокси-6-(фенилметокси)-3-изохинолинкарбоновую кислоту, 1,2,3,4-тетрагидро-6-метокси-5-(2-фенилэтокси)-3-изохинолинкарбоновую кислоту, 1,2,3,4-тетрагидро-6-метокси-5-(4-нитрофенокси)-3-изохинолинкарбоновую кислоту, 1,2,3,4-тетрагидро-5-гидрокси-6-метокси-3-изохинолинкарбоновую кислоту, этиловый эфир 1,2,3,4-тетрагидро-6-метокси-5-(фенилметокси)-3-изохинолинкарбоновой кислоты, этиловый эфир 1,2,3,4-тетрагидро-5-гидроокси-6-метокси-3-изохинолинкарбоновой кислоты, метиловый эфир 1,2,3,4-тетрагидро-6-метокси-5-(4-нитрофенокси)-3-изохинолиновой кислоты, N-ацетил-3-метокси-2-(фенилметокси)-фенилаланин, 1,2,3,4-тетрагидро-5-гидрокси-6-метокси-2-[метил(фениламино)карбонил] -3 -изохинолинкарблновую кислоту и этиловый эфир 2-(дифенилацетил)-1,2,3,4-тетрагидро-5-гидрокси-6-метокси-3- изохинолинкарбоновой кислоты.

Некоторые соединения настоящего изобретения могут существовать в несольватированных формах, а также в сольватированных формах, включающих гидратированные формы. В общем, сольватированные формы, включающие гидратированные формы, являются эквивалентными несольватированным формам и предполагаются быть включенными в пределы настоящего изобретения.

Соединения формулы 1 способны далее образовывать как фармацевтически приемлемые соли присоединения кислоты, так и/или соли основания. Все эти формы находятся в пределах объема настоящего изобретения.

Фармацевтически приемлемые соли присоединения кислоты соединения формулы 1 включают соли, полученные из нетоксичных неорганических кислот, таких как соляная, азотная, фосфорная, серная, бромистоводородная, иодистоводородная, фосфористая и им подобные, а также соли, полученные из нетоксичных органических кислот, таких как алифатические моно- и дикарбоновые кислоты, фенилзамещенные алкановые кислоты, гидроксиалкановые кислоты, алкандионовые кислоты, ароматические кислоты, алифатические кислоты и ароматические сульфоновые кислоты и т. п. Такие соли, таким образом, включают сульфат, пиросульфат, бисульфат, бисульфит, сульфит, нитрат, фосфат, моногидрофосфат, дигидрофосфат, метафосфат, пирофосфат, хлорид, бромид, иодид, ацетат, пропионат, каприлат изобутират, оксалат, малонат, сукцинат, субират, себакат, фумарат, малеат, манделат, бензоат, хлорбензоат, метилбензоат, динитробензоат, фталат, бензолсульфонат, толуолсульфонат, фенилацетат, цитрат, лактат, малеат, тартрат, метансульфонат и им подобные. Рассматриваются соли также аминокислот, такие как аргинат и ему подобные, глюконат, галактуронат (см., например, Berge S.M. и др., "Pharmaceutical Salts", J. of Pharmaceutical Sci 66: 1-19 (1977)).

Соли присоединения кислоты указанных основных соединений получают контактированием свободной основной формы с достаточным количеством желаемой кислоты с получением соли обычным образом. Свободная основная форма может быть регенерирована контактированием солевой формы с основанием и выделением свободного основания обычным образом. Свободные основные формы отличаются от их соответствующих солевых форм по некоторым физическим свойствами, таким как растворимость в полярных растворителях, но в остальном соли эквивалентны их соответствующим свободным основаниям для целей настоящего изобретения.

Фармацевтически приемлемые соли присоединения основания получают с металлами или аминами, такими как щелочные или щелочноземельные металлы, или органическими аминами. Примеры использованных в качестве катионов металлов представляют натрий, калий, магний, кальций и им подобные. Примеры соответствующих аминов представляют N,N'-дибензилэтилендиамин, хлорпрокаин, холин, диэтаноламин, этилендиамин, N-метилглюкамин и прокаин (см., например, Berge S.M. и др., "Pharmaceutical Salts", ibid).

Соли присоединения основания указанных кислых соединений получают контактированием свободной кислотной формы с достаточным количеством желаемого основания с получением соли обычным образом.

Свободная кислотная форма может быть регенерирована контактированием солевой формы с кислотой и выделением свободной кислоты обычным образом. Свободные кислотные формы отличаются от их соответствующих солевых форм по некоторым физическим свойствам, таким как растворимость в полярных растворителях, но в остальном соли эквивалентны их соответствующим свободным кислотам для целей настоящего изобретения.

В соединениях формулы 1 термин "алкил" обозначает неразветвленный или разветвленный углеводородный радикал, содержащий от одного до восьми атомов углерода, и включает, например, метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, втор-бутил, изобутил, третбутил, н-пентил и им подобные, за исключением случаев, которые оговорены особо.

Термин "галоид" включает фтор, хлор, бром и иод; более предпочтительные галоиды представляют фтор и хлор.

Термин "алкокси" относится к алкильному радикалу, присоединенному к оставшейся молекуле кислорода; он включает, но не ограничивается ими, метокси, этокси и пропокси группы.

Термины "алкиламино" и "диалкиламино" относятся к одному или двум алкильным радикалам, присоединенным к атому азота; N-метиламино и N,N-диметиламино являются примерами.

Алкиламино включает такие группы, как CH₃CONH, CH₃CH₂CONH, PhCONH.

Карбалкокси относится к группам, таким как алкиловые эфиры карбоновых кислот.

Гидроксиалкил относится к алкильным группам с одним-шестью атомами углерода, которые могут быть неразветвленными или разветвленными, такими как CH₂OH.

Арил представляет ароматический углеводород, такой как фенил, нафтил и им подобные. Арил может быть незамещенным или замещенным одной или более группами, выбранными из алкила, такого как метил или этил, алкокси, такого как метокси или этокси, гидрокси, галоида, такого как фтор, хлор и бром, NO₂, NH₂, NHалкил, N(алкил)₂, SCH₃ и SH.

Аралкил и диаралкил имеют значения, как они определены выше для алкила и для арила. Такие группы включают, но не ограничиваются ими, PhCH₂- и Ph₂CH-. Группы могут быть незамещенными или замещенными по алкильному и/или арильному положению, такие как группа Заместители в алкильном положении представляют, например, алкил, диалкил или циклоалкил.

Циклоалкил представляет циклическую группу, содержащую от трех до шести атомов углерода, предпочтительно циклоалкилы представляют циклопентил и циклогексил.

Стратегия получения соединений формулы 1 представляется по схеме I.

Она включает бензилирование фенольного альдегида, такого как 1, бензил галоидом в присутствии слабого неорганического основания, такого как Na₂CO₃, K₂CO₃ или CaCO₃ и им подобных, в полярном растворителе, таком как этанол, метанол, ДМФА или ДМА и им подобных. Предпочтительные условия для алкилирования заключаются в применении от одного до пяти эквивалентов порошкообразного карбоната калия в этаноле при 25-80^oC в течение 1-12 часов. Производное бензилоксибензальдегида 2 конденсируют с гидантоином. Конденсацию проводят в слабокислых условиях в растворителе, таком как уксусная кислота или пропионовая кислота и им подобном, используя соответствующий катализатор, такой как -аланин или ацетат натрия, при температуре 25-135^oC. Предпочтительные условия для конденсации с альдегидом 2: используют от 1 до 1,2 эквивалентов гидантоина и от 0,1 до 0,3 эквивалентов / -аланина в ледяной уксусной кислоте при кипячении с обратным холодильником в течение 1-12 часов. Условия восстановления для бензилиденгидантоина 3 предусматриваются для предотвращения дебензилирования бензилового эфира; таким образом, применяют либо способ цинк-соляная кислота, либо предпочтительным является гидрирование с никелем Ренея в качестве катализатора.

В способе цинк-соляная кислота добавляют 2-4 эквивалента порошка цинка к перемешиваемой суспензии бензилиденгидантоина в полярном растворителе, таком как метанол, содержащем 10-100 эквивалентов концентрированной соляной кислоты, при 50-100^oC в течение 0,5 - 2 часов. Каталитическое гидрирование с никелем Ренея бензилиденгидантоина сопровождается растворением гидантоина в полярном растворителе, таком как метанол, содержащем сильное основание, такое как, но не ограничивающееся им, 1,1 эквивалента КОН или (Me)₄NOH. Предпочтительным основанием для растворимости является (Me)₄NOH. Другие катализаторы, такие как 20% палладий на угле, являются эффективными с этой основной системой растворителя, если дебензилирование не является проблемой (см. восстановление фенилэтоксибензилиденгидантоина в примере 8).

Производные промежуточного замещенного фенилаланина 4 получают из вышеприготовленных бензилгидантоинов гидролизом сильным основанием, использующим 5-50% NaOH, КОН или LiOH в водной среде при температурах 50-120^oC в течение 1-48 часов.

Циклизация фенилаланина 4 с тетрагидроизохинолином 5 протекает в кислых условиях. Соответствующие условия включают 1-10 эквивалентов 1-3 N соляной или серной кислоты в присутствии 1-10 эквивалентов формальдегида, либо в виде водного раствора, либо в форме его диметилацеталя, метилаля при 25-100^oC. Предпочтительной кислотой является 1 N соляная кислота с метилалем, как источником формальдегида.

Целью ацилирования тетрагидроизохинолина 6 может быть получение по типу Шоттен-Баумана ацилированной аминокислоты 5 хлоридом кислоты. Предпочтительные условия включают добавление в качестве ацилирующего агента хлорида кислоты (0,12 моля, 20% избыток) либо в чистом виде, либо в виде раствора в метиленхлориде, этилацетате, ТГФ или диоксане, к охлажденной (от 0^o до 5^oC), интенсивно перемешиваемой смеси аминокислоты, 0,20 - 0,22 моля сильного основания, такого как NaOH, КОН или (Me)₄NOH и воды с любым из вышеприведенных растворителей. Доведение pH до 3 дает ацилированную аминокислоту 6. Предпочтительным основанием является (Me)₄NOH и растворителем - метиленхлорид.

Или же соединение 5 может быть этерифицировано сначала безводными спиртами и хлористым водородом до 7, которое затем ацилируют YCOR₇, где Y представляет OH или активированный остаток, такой галоид или активная эфирная группа. Последующий основной гидролиз эфиров 8 спиртовыми растворителями, такими как метанол или этанол, и 1-2 N гидроокисью натрия при 50-80^oC в течение 0,25 - 6 часов дает производное карбоновой кислоты, такое как 9.

Альтернативный способ получения различных эфиров фенола описывается на схеме II.

Промежуточный фенол 15 генерируют дебензилированием 5 либо каталитическим гидрогенолизом 20% палладием на угле, либо нагреванием 5 до 50-100^oC с концентрированной соляной кислотой. Предпочтительный способ представляет реакцию с концентрированной соляной кислотой при кипячении с обратным холодильником в течение 10 минут. Этерификация до 16 производится стандартным методом Фишера со смесью абсолютный этанол-хлористый водород.

Ацилирование 16 хлоридом кислоты в безводных условиях в апротонном растворителе, таком как метиленхлорид, ТГФ или эфир, с органическим амином, таким как триэтиламин в качестве акцептора протона, дает соединения, подобные 17, которые могут быть алкилированы до соединений, подобных 18, различными алкилирующими агентами. Условиями в этом случае являются ДМФА как растворитель и Na₂CO₃ как основание и кипячение с обратным холодильником в течение 5 минут. Основной гидролиз 18 2 N раствором гидроокиси натрия в метаноле при кипячении с обратным холодильником дает продукт 19.

Схема III описывает альтернативный способ получения промежуточных производных замещенного фенилаланина (4, 14).

Пример на схеме III описывает последовательность реакций, начиная от п-нитрофеноксибензальдегида 10. Соединение 10 получают ацилированием 1 п-фторнитробензолом в ДМФА при кипячении с обратным холодильником в течение 10 минут с порошкообразным K₂CO₃ в качестве акцептора протона. Остальная последовательность включает стандартные методы получения производных фенилаланина (4, 14) через способ получения ацетамидомалоната.

Типичное активное соединение в опытах по связыванию для обнаружения антагонистов ангиотензина типа 2 (AT₂) в матке кролика представляет соединение 6, приведенное ниже. Опыты по связыванию АТ₂ представляют модификацию процедуры, предложенной D. T.Dudley et al. Mol.Pharmacol.38: 370 (1990). Связывающая способность соединения 6 равна IC₅₀ 2,8 нМ.

Связывающая активность других соединений этого изобретения представлена в таблице.

Как видно из таблицы, пример 20 (соединение 6) обладает высокой связывающей эффективностью для АТ₂ рецепторного сайта. Так как соединение было неактивным в опытах по связыванию АТ₁ при концентрации 10^-5 моль/л, оно является высоко селективным для АТ₂ сайта.

Основываясь на приведенных выше данных, следует ожидать, что соединения настоящего изобретения будут пригодными при лечении рестеноза, атеросклероза и нарушений, включающих избыточную AVP секрецию, CNS нарушений, некоторых женских репродуктивных нарушений и некоторых нарушений познавательных функций.

Для приготовления фармацевтических композиций из соединений, описанных этим изобретением, инертные фармацевтически приемлемые носители могут быть либо твердыми, либо жидкими. Приготовление твердой формы включают порошки, таблетки, диспергированные гранулы, капсулы, крахмальные облатки и суппозитории. Твердый носитель может быть одним или более веществами, которые могут также выступать в качестве разбавителей, ароматизирующих агентов, солюбилизаторов, смазок, суспендирующих агентов, связывающих или таблетированных расщепляющих агентов. Он также может быть инкапсулирующими веществами. В порошках носитель является тонкоизмельченным твердым веществом, которое перемешивается с тонкоизмельченным активным соединением. В таблетке активное соединение смешивают с носителем, обладающим необходимыми связующими свойствами, в соответствующих пропорциях и прессуют желаемой формы и размера. Порошки и таблетки предпочтительно содержат от 5 до 10 и до около 70% активного ингредиента. Соответствующие твердые носители представл