Производные 1-бензолсульфонил-1,3-дигидро-2н-бензимидазол-2- она, способ их получения, содержащая их фармацевтическая композиция

Производные 1-бензолсульфонил-1,3-дигидро-2н-бензимидазол-2- она, способ их получения, содержащая их фармацевтическая композиция

Реферат

 

Описываются новые производные 1-бензолсульфонил-1,3-дигидро- 2Н-бензимидазол-2-она формулы (I), где значения R₁-R₃, R₅, R₆ и m указаны в п.1 формулы, их способ получения и фармацевтическая композиция на их основе. Соединения формулы (I) обладают сродством к рецепторам вазопрессина и оцитоцина. Они пригодны для лечения заболеваний центральной и периферической нервной системы, сердечно-сосудистой системы, почечной и желудочной сфер и при расстройствах сексуального поведения человека и животного. 3 с. и 2 з.п. ф-лы, 4 табл.

Предметом настоящего изобретения являются производные 1-бензолсульфонил-1,3-дигидро-2Н-бензимидазол-2-она, способ их получения и содержащие их фармацевтические композиции.

В нескольких заявках на патент описан класс соединений с непептидной структурой, обладающих активностью в отношении рецепторов вазопрессина и/или оцитоцина.

Например, можно сослаться на европейские патентные заявки ЕР 382 185, ЕР 444 945, EP 514 667, EP 469 984 и EP 526 348; заявки ВОИС 91/05 549 и ВОИС 93/15 051, а также на заявки на патент Японии JP-04/321 669 и 03/127732.

Производные 1-бензолсульфонил-1,3-дигидро-2Н-бензимидазол-2- она согласно настоящему изобретению обладают сродством к рецепторам вазопрессина и оцитоцина.

Вазопрессин представляет собой гормон, известный своим антидиуретическим эффектом и влиянием на регулирование артериального давления. Он стимулирует несколько типов рецепторов: V₁, [V_1a, V_1b], V₂.

Эти рецепторы локализованы в печени, сосудах [коронарных, почечных, церебральных] , тромбоцитах, почке, матке, надпочечниках, центральной нервной системе, гипофизе. Оцитоцин имеет пептидную структуру, близкую к структуре вазопрессина.

Рецепторы оцитоцина находятся также в гладкой мышце матки; они также находятся в миоэпителиальных клетках молочной железы, в центральной нервной системе и в почке. Локализация различных рецепторов описана в следующей работе: S. JARS et al., Vasopressin and oxytocin receptors: an overview, в Progress in Endocrinology, H.IMURA и K.SHIZURNE изд., Experta Medica, Amsterdam 1988, 1183- 1188; так же, как в следующих статьях: Presse Medicale, 1987, 16 /10/, 481-485; J.Lab.Clin. Med., 1989, 114 /6/, 617-632; и в Pharmacol. Rev. , 1991, 43 /1/, 73-108.

Вазопрессин также проявляет сердечно-сосудистые, гепатические, антидиуретические, агрегирующие действия и воздействует на центральную и периферическую нервную систему и на сферу матки. Оцитоцин принимает участие в родах, лактации и сексуальном поведении.

Соединения согласно настоящему изобретению позволяют либо имитировать эффект гормона [роль агонистов], либо ингибировать их [роль антагонистов], селективным образом. Антагонисты рецепторов вазопрессина могут участвовать в регулировании центрального и периферического кровообращения, в частности, коронарного, почечного и желудочного кровообращения, а также, принимать участие в водной регуляции и высвобождении адренокортикотрофического гормона /АКТГ/.

Агонисты вазопрессина предпочтительно могут заменять вазопрессин или его аналоги при лечении несахарного диабета; их также можно применять при лечении энуреза и в регуляции гемостаза: лечение гемофилии, синдрома Von Willebrand, в качестве антидотов агрегаций тромбоцитов; F.A.LASZLO, Pharmacol. Rev. 1991, 43, 73-108. Drug Investigation, 1990, 2 /дополнение 5/, 1-47.

Сами по себе гормоны: вазопрессин и оцитоцин, так же, как некоторые из их пептидных или непептидных аналогов, используются в терапии и проявляют свою эффективность.

Можно назвать несколько обзоров и многочисленные статьи из литературы: Vasopressin. P. GROSS и др., изд. John Libbey Eurotext, 1993, в особенности с. 243-257 и 549-562; F.A.LASZLO и F.A.LASZLO, Jr. Clinixal perspectives for vasopressin antagonists. Drug News Prospect, 1993, 6/8/; W.G. NORTH, J.CIin. Endocrinol. , 1991, 73, 1316-1320; JJ.LEGROS и др.. Prog. Neuro-Pharmacol. Biol. Psychiat., 1988, 12, 571- 586; K.EANDERSSON и др., Drugs Today, 1988, 24 /7/, 509-528; D.L.STUMP и др.. Drugs, 1990, 39, 38-53; S.CALTABIANO и др. . Drugs Future, 1988, 13, 25-30; Y.MURA и др., Ckin. Nephrol., 1993, 40, 60-61; FasebJ., 1994, 8/5/, A 587: 3398.

Таким образом, соединения согласно изобретению особенно пригодны для лечения заболеваний центральной и периферической нервной системы, сердечно-сосудистой системы, почечной сферы, желудочной сферы и при расстройствах сексуального поведения человека и животного.

Согласно одному из своих аспектов, предметом настоящего изобретения являются соединения формулы /I/ в которой R₁ и R₂, каждый независимо друг от друга обозначают водород; галоген; гидроксил; - галоген-/C₁-C₇/- алкоксил; /C₁-C₇/-алкил; трифторметил; /C₁-C₇/- алкоксил; полигалоген-/C₁-C₇/-алкоксил; - гидрокси-/C₂-C₇/-алкоксил; - метокси-/C₂-C₇/-алкоксил; -амино-/C₂-C₇/-алкоксил, в котором амино-группа свободная или замещена одним или двумя /C₁-C₇/-алкилами; /C₃-C₇/-циклоалкилокси-группу; /C₃-C₇/-циклоалкилметокси-группу; фенокси-группу; бензилокси-группу; /C₁-C₇/-алкилтио-группу; фенилтио-группу; нитро- группу; амино-группу, свободную или замещенную одним или двумя /C₁-C₇/-алкилами; циано-группу; /C₁-C₇/-алкилкарбонил; формил; бензоил; формилокси; /C₁-C₇/-алкилкарбонилокси-группу; бензоилокси-группу; /C₁-C₇/-алкилсульфонамидо-группу; фенилсульфонамидо-группу; бензилсульфонамидо-группу; /C₁-C₇/-алкилкарбониламино-группу; /C₁-C₇/-алкоксикарбониламино-группу; уреидо-группу, незамещенную или замещенную фенилом, бензилом или одним или двумя /C₁-C₇/-алкилами; тиоуреидо-группу, незамещенную или замещенную фенилом, бензилом или одним или двумя /C₁-C₇/-алкилами; -R₃ обозначает R₄; /C₁-C₈/-алкил; /C₁-C₈/-алкилен, замещенный радикалом R₄; /C₁-C₈/-алкилен, замещенный /C₁-C₄/-алкоксилом; инданил; гексагидроинданил; адамантил; норадамантил; норборнил; циклогексил, замещенный ди-/C₁-C₇/-алкиламином, карбоксилом, /C₁-C₄/-алкоксикарбонилом, гидроксилом, тетрагидропиран-2-илом, /C₁-C₄/-алкокси-/C₁-C₄/-алкоксилом или фенил-/C₁-C₂/-алкокси-/C₁-C₄/-алкоксилом; -R₄ обозначает группу -NR₁₆R₁₇; /C₇-C₇/-цикло-алкил, незамещенный или замещенный одно- или двукратно /C₁-C₄/-алкилом или /C₁-C₄/-алкоксилом; группу Ar; фурил; тиснил; пирролил; тиазолил; тетразолил; пиридил; пиридил-N- оксид; пиримидинил; пиразолил; пиразинил; тетрагидропиран-4-ил; азетидин-3- ил, замещенный в положении 1 радикалом R₁₈; пиперид-4-ил, замещенный в положении 1 радикалом R₁₈ или дизамещенный в положении 1 одним или двумя /C₁-C₇/-алкилами и/или одним или двумя бензилами; пирролидинил; пергидроазепинил; морфолинил; -R₅ и R₆, каждый, независимо друг от друга, обозначают водород; галоген; /C₁-C₇/-алкил; трифторметил; циано-группу; нитро-группу; гидроксиламино-группу; карбоксил; гуанидино-группу; незамещенную или замещенную в положении 1 с помощью /C₁-C₇/-алкила и/или в положении 3 одним или двумя /C₁-C₇/-алкилами, фенилом или бензилом и/или в положении 2 циано-группой; группу-OR₇; группу-SR₇; /C₁-C₇/-алкилкарбонил; формил; бензоил; /C₁-C₇/-алкоксикарбонил; феноксикарбонил; бензилоксикарбонил; группу -CONR₁₉R₂₀; группу- CSNR₁₁R₂₇; группу -SO₂-NR₂₁R₂₂; /C₁-C₇/-алкилсульфонамидо-группу; бензилсульфонамидо-группу; группу- NHSO₂-Ar; группу-NR₈R₉; группу- CO- NH- CR₁₀R₂₃-COR₁₂; группу-CH₂NR₈R₉; -R₇ обозначает водород; /C₁- C₇/- алкил; фенил; бензил; /C₃-C₇/-циклоалкил; /C₂-C₇/-алкенил; - галоген-/C₂-C₇/-алкил; полигалоген-/C₁-C₇/-алкил; - гидрокси-/C₂-C₇/-алкил; /C₁-C₇/-алкилкарбонил; формил; бензоил; - карбокси-/C₁-C₇/-алкил; - /C₁-C₇/-алкоксикарбонил-/C₁-C₇/-алкил; - бензилоксикарбонил-/C₁-C₇/-алкил; - амино-/C₂-C₇/-алкил, в котором амино-группа свободная или замещенная одним или двумя /C₁-C₇/-алкилами или находится в форме иона аммония; - карбамоил-/C₁-C₇/-алкил, в котором карбамоил свободный или замещенный одним или двумя /C₁-C₇/-алкилами; -R₈ и R₉, каждый, независимо друг от друга, обозначают водород; /C₁-C₇/-алкил; группу -CH₂-Ar; более того, R₉ может обозначать группу Ar; /C₃-C₈/-алкенил; /C₁-C₇/-алкилкарбонил; формил; /C₁-C₇/-алкилтиокарбонил; /C₃-C₇/-циклоалкилкарбонил; /C₃-C₇/-циклоалкилтиокарбонил; - амино-/C₂-C₇/-алкилкарбонил, в котором амино-группа свободная или замещенная одним или двумя /C₁-C₇/-алкилами; - гидрокси-/C₁-C₇/- алкилкарбонил; - бензилокси-/C₁-C₇/-алкилкарбонил; пиридилкарбонил; метилпиридилкарбонил; тиенилкарбонил; группу -CO-Ar; группу -CO-CH₂-Ar; /C₁-C₇/-алкоксикарбонил; феноксикарбонил; фенокситиокарбонил; бензилоксикарбонил; группу -CO-CR₁₀-R₂₃-NR₁₁R₂₇; группу - CR₁₀R₂₃COR₁₂; группу -/CH₂/_tCOR₁₂; группу -CO/CH₂/_u COR₁₂; группу -CONR₁₄R₂₄; группу -CSNR₁₄R₂₄; гетероциклический радикал, выбираемый в группе, включающей пиразолил, имидазолил, триазолил, тетразолил, пиридил, пиридазинил, пиримидинил, тиазолил; -или R₈ и R₉ вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют гидантоин, N-метилгидантоин, или гетероциклический радикал, выбираемый в группе, включающей морфолин-4-ил, пиррол-1-ил 3- пирролин-1-ил, пирролидин-1-ил, изоиндолин-2-ил, в котором бензольное ядро незамещено или замещено галогеном, /C₁-C₇/-алкилом, трифторметилом или метокси-группой; -R₁₀ и R₂₃, каждый, независимо друг от друга, обозначают водород; /C₁-C₇/-алкил; бензил; -или R₁₀ и R₂₃ вместе с атомом углерода, с которым они связаны, образуют /C₃-C₇/-циклоалкил; -R₁₁ и R₂₇, каждый, независимо друг от друга, обозначают водород или /C₁-C₇/-алкил; -R₁₂ обозначает гидроксил; /C₁-C₇/-алкоксил; амино-группу, свободную или замещенную одним или двумя /C₁-C₇/-алкилами; -R₁₄ и R₂₄, каждый, независимо друг от друга, обозначают водород; /C₁-C₇/-алкил; более того, R₂₄ может обозначать /C₁-C₇/-алкил, замещенный радикалом R₁₅; группу Ar; /C₃-C₇/-циклоалкил; адамантил; -или R₁₄ и R₂₄ вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют гетероцикл, выбираемый в группе, включающей морфолин, тиоморфолин, пиперазин, азетидин, пирролидин, пиперидин или пергидроазепин, причем вышеуказанный гетероцикл незамещен или замещен одной или несколькими метильными группами, фенилом, амино-группой, свободной или содержащей защитную группу; -R₁₅ обозначает группу Ar; пиридил; гидроксил; /C₁-C₇/- алкоксил; группу-NR₁₁R₂₇; карбоксил; /C₁-C₇/-алкоксикарбонил; -R₁₆ и R₁₇ каждый, независимо друг от друга, обозначают водород или /C₁-C₇/-алкил; -или R₁₆ и R₁₇ вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют гетероцикл, выбираемый среди морфолина, тиоморфолина, азетидина, пирролидина, пиперидина, пиперазина, замещенного в положении 4 радикалом R₁₈, или пергидроазепина; -R₁₈ обозначает водород; /C₁-C₇/-алкил; фенил; бензил; /C₁-C₇/-алкилкарбонил; формил; бензоил; /C₁-C₇/-алкоксикарбонил; феноксикарбонил; карбамоил, свободный или замещенный одним или двумя /C₁-C₇/-алкилами; -R₁₉ и R₂₀, каждый, независимо друг от друга, обозначают водород или /C₁-C₈/-алкил; более того, R₂₀ может обозначать /C₃- C₇/-циклоалкил, незамещенный или замещенный /C₁-C₄/-алкилом; группу Ar; пиридил; метилпиридил; пиперид-4-ил, замещенный в положении 1 радикалом R₁₈; пиперид-1-ил; пирролидин-1-ил; морфолин-4-ил; тиазол-2-ил; инданил; адамантил; /C₁-C₇/-алкил, замещенный одним или несколькими атомами галогенов или с помощью R₂₆; -или R₁₉ и R₂₀ вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют гетероциклический радикал R₂₅; -R₂₁ и R₂₂, каждый, независимо друг от друга, обозначают водород или /C₁-C₇/-алкил; -или R₂₁ и R₂₂ вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют гетероциклический радикал R₂₅; -R₂₅ обозначает морфолин-4-ил; тиоморфолин-4-ил; азетидин-1- ил, незамещенный или замещенный в положении 3 группой -NR₁₁R₂₇ или /C₁-C₇/-алкилом, фенилом, бензилом или /C₁-C₇/-алкилкарбонилом; пергидроазепин-1-ил; пиперазин-1-ил, незамещенный или замещенный в положении 4 /C₁-C₇/-алкилом, фенилом, бензилом, /C₁-C₇/-алкилкарбонилом, /C₁-C₇/-алкоксикарбонилом или бензилоксикарбонилом; пиперид-1-ил, незамещенный или замещенный в положении 4 /C₁-C₇/-алкилом, фенилом, бензилом, /C₁-C₇/- алкилкарбонилом, группой -NR₁₁R₂₇; пирролидин-1-ил, незамещенный или замещенный /C₁-C₇/-алкилом, фенилом, бензилом, /C₁-C₇/-алкилкарбонилом, гидроксиметилом, карбоксилом, /C₁-C₇/-алкоксикарбонилом, карбамоилом, незамещенным или замещенным одним или двумя /C₁-C₇/-алкилами; -R₂₆ обозначает гидроксил; /C₁-C₇/-алкоксил; циано-группу; карбоксил; /C₁-C₇/-алкоксикарбонил; бензилоксикарбонил; группу -NR₁₁R₂₇; карбамоил, свободный или замещенный одним или двумя /C₁-C₇/-алкилами; пирролидин-1-ил-карбонил; пиперид-1-ил-карбонил; пергидроазепин-1-ил-карбонил; группу Ar; /C₃-C₇/-циклоалкил; адамантил; гетероциклический радикал, выбираемый в группе, включающей пиридил, метилпиридил, фуранил, тетрагидрофуранил, тиенил, метилтиенил, пирролидин-1-ил, пиперид-1-ил, пергидроазепин-1-ил; -Ar обозначает фенил, незамещенный или замещенный одно- или многократно заместителем, выбираемым в группе, включающей: атом галогена, /C₁-C₇/-алкил, трифторметил, гидроксил, /C₁-C₇/-алкоксил, карбоксил, /C₁-C₇/-алкоксикарбонил, /C₁-C₇/-алкилкарбонилокси-группу, нитро-группу, циано-группу, аминогруппу, /C₁-C₇/-алкиламино-группу, ди-/C₁-C₇/-алкиламино-группу, причем вышеуказанные заместители являются одинаковыми или разными; -t обозначает целое число, которое может изменяться в пределах 2-5; -u обозначает целое число, которое может изменяться в пределах 0-5; -m обозначает 1 или, когда R₆ обозначает галоген, /C₁-C₇/-алкил или /C₁-C₇/-алкоксил, m также может обозначать 2, 3 или 4, или /R₆/_m может обозначать m заместителей, имеющих различные значения, выбираемые среди галогена, /C₁-C₇/-алкила или /C₁-C₇/-алкоксила; также их соли.

Когда соединение согласно изобретению содержит асимметрический атом углерода или асимметрические атомы углерода, изобретение включает все оптические изомеры этого соединения.

Соли соединений формулы /I/ согласно настоящему изобретению включают соли с неорганическими или органическими кислотами, которые позволяют осуществить выделение или соответствующую кристаллизацию соединений формулы /I/, с такими, как пикриновая кислота, щавелевая кислота, или оптически активная кислота, например, как миндальная кислота или камфосульфокислота; и такими, которые образуют физиологически приемлемые соли, такие, как хлоргидрат, бромгидрат, сульфат, гидросульфат, дигидрофосфат, малеат, фумарат, 2-нафталинсульфонат.

Соли соединений формулы /I/ включают также соли с органическими или неорганическими основаниями, например, соли щелочных или щелочноземельных металлов, такие как соли натрия, калия, кальция, причем предпочтительны соли натрия и калия, или соли с амином, таким, как трометамол, или соли аргинина, лизина или любого физиологически приемлемого амина.

Согласно настоящему изобретению, под галогеном понимают атом, выбираемый среди фтора, хлора, брома или иода, предпочтительно среди фтора или хлора.

Согласно настоящему изобретению, под защитной группой для азота понимают такую группу, как: /C₁-C₇/-алкил, например, метил или трет-бутил; бензил; замещенный бензил; такой, как п-нитробензил, п-хлорбензил, п-метоксибензил; бензгидрил; тритил; бензоил; /C₁-C₄/-алкилкарбонил, например, ацетил; /C₁-C₄/-алкоксикарбонил, например, метоксикарбонил, этоксикарбонил или трет. -бутоксикарбонил; бензилоксикарбонил; Согласно настоящему изобретению, под C₁-C₇- или соответственно C₁-C₈- или C₁-C₄-алкилом понимают линейный или разветвленный C₁-C₇- или соответственно C₁-C₈- или C₁-C₄-алкил.

Под C₁-C₇- или соответственно C₁-C₄-алкоксилом понимают линейный или разветвленный C₁-C₇- или соответственно C₁-C₄-алкоксил.

Условно, в нижеследующем описании и в формуле изобретения, гетероцикл 1,3-дигидро-2Н-бензимидазол-2-он пронумерован следующим образом для соединений согласно изобретению: Предпочтительно, предметом настоящего изобретения являются соединения формулы /Ia/: в которой: - R_I обозначает /C₁-C₄/-алкоксил, атом хлора или фтора; - R_V обозначает водород или метокси-группу; - R_VI обозначает /C₁-C₇/-алкилкарбоксамидо-группу; группу -NHCO-Ar; группу - CONR₁₉R₂₀; группу NR₈CONR₁₄R₂₄; /C₁-C₇/-алкоксил; амино-группу, свободную или замещенную одним или двумя /C₁-C₇/-алкилами; - заместители R₃, Ar, R₈, R₁₉, R₂₀, R₁₄, R₂₄ имеют указанное выше значение для соединений формулы /I/; и их соли.

Особенно предпочтительные соединения формулы /Ib/: в которой: - R'_I обозначает этокси-группу или хлор; - R_III обозначает циклогексил или группу Ar; - R_V обозначает водород или метокси-группу; R'_VI обозначает группу -CONR₁₉R₂₀ или группу NR₈CONR₁₄R₂₄; - заместители Ar, R₁₉, R₂₀, R₈, R₁₄, R₂₄ имеют указанное выше значение для соединений формулы /I/; так же, как их соли;.

В описании и в примерах используют следующие сокращения: ДХМ = дихлорметан; эфир = диэтиловый эфир; изо-эфир = диизопропиловый эфир; MeOH = метанол; EtOH = этанол; Me, OMe = метил, метокси; Et, OEt = этил, этокси; iPr, nPr = изопропил, н-пропил; nBu, i-Ви, tBu = н-бутил, изобутил, трет.-бутил; Ph = фенил; BZ = бензил; Ас - ацетил; AcOEt = этилацетат; AcOH = уксусная кислота; HCl = соляная кислота; ДМФ = диметилформамид; ТГФ = тетрагидрофуран; ДМCO = диметилсульфоксид; ДИПЭА = диизопропилэтиламин; NaOH = гидроксид натрия; NaHCO₃ = гидрокарбонат натрия; Na₂SO₄ = сульфат натрия; ВОФ = бензотриазол-1-ил-окси-трис/диметиламино/фосфоний- гексафторфосфат; реактив Лавессона: 2,4-бис-/4-метоксифенил/-1,3- дитиа-2,4-дифосфетан-2,4-дисульфид; Т.пл. = температура плавления; Hg: ртуть; ТСХ = тонкослойная хроматография; ВЭЖХ = высокоэффективная жидкостная хроматография; солянокислая вода = примерно 1 н, разбавленная соляная кислота; Т.кип. = температура кипения; ЯМР = ядерный магнитный резонанс; с. = синглет; т. = триплет; к. = квадруплет; м. = массив; ТК = комнатная температура.

Предметом настоящего изобретения является также способ получения соединений согласно изобретению и их солей, отличающийся тем, что: 1/. бензолсульфонилгалогенид формулы /III/: в которой R'₅ и R'₆ обозначают, соответственно, либо R₅ и R₆ такие, как указанные выше для формулы /I/, либо обозначают группы- предшественники R₅ и R₆, вводят во взаимодействие с соединением формулы /II/: в которой R'₁, R'₂ и R'₃ обозначают, соответственно, либо R₁, R₂ и R₃, указанные для формулы /I/, либо группы-предшественники R₁, R₂ и R₃; и, 2/ либо, когда R'₁ = R₁; R'₂ = R₂; R'₃ = R₃; R'₅ = R₅ и R'₆ = R₆, выделяют таким образом полученное соединение формулы /I/; 3/ либо, когда любая из групп R'₁, R'₂, R'₃, R'₅ и/или R'₆ обозначает соответственно группу-предшественник R₁, R₂, R₃, R₅ и/или R₆, полученное соединение, ниже называемое соединение /I/, подвергают последующей обработке с целью получения соединения формулы /I/ путем превращения любой из групп, R'₁, R'₂, R'₃, R'₅ и/или R'₆, соответственно, в R₁, R₂, R₃, R₅ и/или R₆; 4/ в случае необходимости, полученное в стадии 2/ или в стадии 3/ соединение превращают в одну из его солей.

Превращение заместителя R'₁, R'₂, R'₃, R'₅ и/или R'₆, соответственно, в R₁, R₂, R₃, R₅ и/или R₆ может быть осуществлено либо из соединения формулы /I'/, либо из одного из промежуточных соединений, пригодных для получения соединения формулы /I/.

Реакцию стадии 1 осуществляют в безводном растворителе, таком, как ДМФ или ТГФ, в присутствии гидрида металла, такого, как, например, гидрид натрия, или в присутствии алкоголята, например, трет.-бутилат калия.

Производные бензимидазол-2-онов формулы /II/ известны или могут быть получены согласно различным известным способам.

N-Замещенные производные бензимидазол-2-онов формулы /II/, которые пригодны в качестве исходных продуктов для получения соединений согласно изобретению, можно получать согласно способам, описанным в патентах Великобритании 2 127 408 и 1 575 386, патентах Японии 62-249 982, 53-009 770, 51-131 875; патентах Бельгии 77 0 911, 859 415 и 830 403; европейских патентных заявках 477 819, 454 330 и 526 434.

Точно также в следующих публикациях описывают N-замещенные производные бензимидазол-2-онов: Monatsh. Chem. 1985, 116 /5/, 639- 644; Eur.J.Med. Chem.- Chim. Ther., 1983,18 /6/, 495-500.

N-Замещенные производные бензимидазол-2-онов также можно получать способами, такими, как способы, описанные в следующих публикациях: Pharmazie, 1979, 34 /9/, 576; Pol. J. Chem. 1979, 53 /9/, 1883-1887; J.Heterocycl. Chem. 1970, 7 /4/, 807-813; Eur.J.Med. Chem.-Chim. Ther., 1981, 16 /4/, 321-326.

Согласно предпочтительному варианту реализации, бензимидазолоны могут быть получены способом, описанным в Eur.J.Med. Chem., 1981, 16 /4/, 321-326, следующим образом: Путем взаимодействия в спиртовом растворе, возможно в присутствии основания, такого, как триэтиламин, при комнатной температуре или при температуре кипения с обратным холодильником, первичного амина формулы /IV/: H₂N-R'₃ /IV/, с замещенными орто- динитро- или орто-хлор-нитробензолами формулы /V/: в который R'₁ отличен от нитро-группы, получают N-замещенные 2-нитро-анилины формулы /VI/: Соединения формулы /VI/ также могут быть получены путем нагревания соединений формул /IV/ и /V/ в 2-этоксиэтаноле [J.Chem. Soc. 1960 314-318] или в этиленгликоле, в присутствие ацетата натрия, или в 1,2,3,4-тетраметилбензоле или в Декалине. Соединения формулы /VI/, в которых R'₁ обозначает /C₁-C₇/-алкокси-группу, /C₃-C₇/-циклоалкилокси-группу, /C₃-C₇/-циклоалкилметоксигруппу, фенокси-группу, бензилоксигруппу или - метокси-/C₂-C₇/-алкокси-группу, получают путем взаимодействия соединения /VI/, в котором R'₁ = Cl, с алкоголятом натрия согласно способу, описанному в J.Org.Chem., 1963, 28, 3117, или с алкоголятом натрия в присутствии катализатора переноса фазы, такого, как трис-[2-/2-метоксиэтокси/-этил]-амин {TDA-I}.

Соединения формулы /VI/, в которых R'₃ представляет собой /C₁-C₈/-алкиленовую группу, замещенную /C₁-C₄/-алкоксилом, могут быть получены путем взаимодействия соединения формулы /VI/, в котором заместитель R'₃ обозначает /C₁-C₈/-алкил, замещенный гидроксилом, с галоген-/C₁-C₄/-алкилом в присутствии гидрида металла, такого, как например, гидрид натрия, в безводном растворителе, таком, как ДМФ или ТГФ.

Соединения формулы /VI/ восстанавливают в N-замещенные ортофенилендиамины формулы /VII/: Восстановление может быть каталитическим, используя например, палладий-на-угле или никель Ренея,/ или химическим, используя железо, цинк или олово в кислых условиях [J. Chem. Soc., 1960, 314].

Соединения формулы /VII/ подвергают взаимодействию с этилхлорформиатом или метилхлорфомиатом в растворителе, таком, как хлороформ или дихлорметан, возможно в присутствии основания, такого, как триэтиламин, или в смеси ДМФ/вода, в присутствии карбоната калия, с получением соединения формул /VIII/ и/или /VIII'/: в которых Alk обозначает этил или метил.

Соединения формул /VIII/ и/или /VIII'/ циклизуют в бензимидазол-2-он формулы /IX/ путем нагревания с этилатом натрия: Соединения формулы /IX/ также могут быть получены путем взаимодействия соединения формулы /VII/ с мочевиной согласно способу, описанному в J.Chem. Soc. , 1960, 314, или с 1,1'- карбонилдиимидазолом согласно способу, описанному в европейском патенте 92391.

Соединения формулы /II/, содержащие несколько заместителей R'₁, R'₂ в своей бензольной части, используются в качестве предшественников для получения соединений формулы /II/, содержащих другие заместители R'₁, R'₂.

Например, соединения формулы /II/, в которых R'₁ и/или R'₂ = H, могут быть нитрованы с помощью классических реакций. Они также могут быть ацилированы путем воздействия хлорангидрида кислоты формулы RCOCl, в которой R обозначает /C₁-C₇/-алкил или фенил, в присутствии кислоты Льюиса, такой, как хлорид алюминия, для получения соединения формулы /II/, в котором R'₁ и/или R'₂ = COR.

Из соединения формулы /II/, в котором R'₁ обозначает нитро- группу и R'₂ обозначает водород, путем каталитического гидрирования или за счет химического восстановления, получают соединение формулы /II/, в котором R'₁ обозначает амино-группу.

В особом случае, где R'₃ обозначает азетидин-3-ил, пиперид-4- ил, пиперазин-1-ил или /C₁-C₇/-алкиленовую группу, замещенную азетидин-3-илом, пиперид-4-илом, пиперазин-1-илом, в котором атом азота замещен радикалом R₁₈ = /C₁-C₇/-алкилкарбонил, формил, бензоил, /C₁-C₇/-алкоксикарбонил, феноксикарбонил или карбамоил, незамещенный или замещенный одним или двумя /C₁-C₇/-алкилами, замещение по атому азота может быть реализовано либо на соединении бензимидазол-2-она /II/, либо на целевом соединении /I/, исходя из соединения, в котором атом азота незамещен /R₁₈ = H/.

Если атом азота замещен радикалом R₁₈ = /C₁-C₇/-алкилкарбонил, формил, или бензоил, то щавелевую кислоту в присутствии уксусной кислоты или соответственно хлорангидрид кислоты или ангидрид кислоты вводят во взаимодействие с соединением формулы /II/ или соединением формулы /I/, в котором атом азота гетероциклического радикала, такого, как указанный выше, незамещенный /R₁₈ = H/.

Когда атом азота замещен радикалом R₁₈, который обозначает /C₁-C₇/-алкоксикарбонил или феноксикарбонил, соответствующий хлорформиат вводят во взаимодействие с соединением формулы /II/ или соединением формулы /I/, в котором R₁₈ = H.

Путем воздействия аммиака на соединение формулы /II/ или соединение формулы /I/, в котором R₁₈ = феноксикарбонил, получают соединение формулы /II/ или соединение формулы /I/, в котором R₁₈ обозначает карбамоил; путем воздействия на такое соединение моно- или диалкиламином с 1-7 C-атомами, получают соединение формулы /II/ или соединение формулы /I/, в котором R₁₈ обозначает N-/C₁-C₇/-алкилкарбамоил или N,N-ди-/C₁-C₇/-алкилкарбамоил.

Также можно получать соединение формулы /II/ или соединение формулы /I/, в котором R₁₈ = N-алкилкарбамоил, путем воздействия алкилизоцианата на соединение формулы /II/ или соединение формулы /I/, в котором R₁₈ = H.

Соединения формулы /IV/ известны или могут быть получены известными способами. Например, различно замещенные циклогексиоамины получают согласно J.Org. Chem., 1962, 27, 3568-3572.

Бензолсульфонилгалогениды формулы /III/ получают известными способами. Так, например, 4-диметиламинобензол-сульфонилхлорид получают согласно C.N. Sukenik и др., J.Amer. Chem. Soc., 1977, 99, 851-858.

Обычно бензолсульфонилгалогениды формулы /III/, в которых заместитель R'₆ обозначает диметиламино-группу, известны или получаются известными способами; п-бензилокси-бензолсульфонилхлорид получают согласно европейской патентной заявке 229 566.

Алкоксибензолсульфонилхлорид получают из алкокси- бензолсульфоната натрия, который сам получают путем воздействия алкилгалогенида на гидроксибензолсульфонат натрия.

2,4-Диметоксибензолсульфонилхлорид получают согласно J.Fm.Chem. Soc., 1952, 74, 2008.

Галогеналкоксибензолсульфонилхлориды можно получать согласно патенту США 2 540 057.

Бензолсульфонилгалогениды формулы /III'/: в которой: - Alk обозначает /C₁-C₇/-алкил; - Y обозначает кислород или серу; - R''₆ обозначает /C₁-C₇/-алкил; /C₃-C₇/-циклоалкил; /C₂-C₇/-алкенил; - галоген-/C₂-C₇/-алкил; полигалоген-/C₁-C₇/-алкил; бензил; /C₁-C₇/-алкилкарбонил; формил; бензоил; - карбокси-/C₁-C₇/-алкил, этерифицированный до сложного эфира с помощью C₁-C₇-алкила или бензила; получают согласно D.Hofmann и др., в Liebigs Ann.Chem., 1982, 282- 297.

Оперируют с бензольными соединениями, содержащими заместители YR''₆ и OAlk в положении 1,3, путем воздействия триметилсилилхлорсульфоната в растворителе, таком, как ДХМ, при комнатной температуре.

Затем применяют метод R. Passerini и др., в Gazz. Chim. Ital., 1960, 90, 1277-1289, и после этого нейтрализуют, например, с помощью карбоната щелочного металла, а затем вводят во взаимодействие с галогенидом, таким, как POCl₃, для получения целевого бензолсульфонилгалогенида.

Бензолсульфонилгалогениды формулы /III/, в которых заместитель R'₆ обозначает алкоксикарбонил, феноксикарбонил, бензилоксикарбонил, алкилтио-группу, фенилтио-группу, бензилтио-группу или группу SR₇, причем R₇ имеет указанное для формулы /I/ значение, получают согласно Col. Czechaslov. Chem. Commun. , 1984, 49, 1184, исходя из замещенного той же группой R'₆ производного анилина, причем вышеуказанное производное анилина само получают из соответствующего нитропроизводного.

Производные нитробензойной кислоты известны; путем соответствующей реакции этерификации этой кислоты получают соответствующие сложные алкильные или фенильные эфиры.

Бензолдисульфонилдигалогениды [формула III, R'₆ = SO₂Гал] известны или получаются известными способами. Например, 2,4- диметоксибензол-1,5-дисульфонил-дихлорид описан R.J.W.Cremlyn в J.Chem. Soc. С, 1969, 1341-1345.

Галогеналкоксибензолсульфонилхлориды [формула III, R' = w-галогеналкоксил] используются для получения соединений согласно изобретению,в которых заместитель R₆ представляет собой w-аминоалкоксил, незамещенный или замещенный одним или двумя алкилами, согласно следующей схеме: -О-Alk'-Гал + NHAA' ---> -O-Alk'-NAA', в которой Alk' обозначает /C₂-C₇/-алкил и А и А', каждый, независимо друг от друга, обозначают водород или /C₁-C₇/-алкил.

Бензолсульфонилгалогениды формулы /III/, в которых R'₆ в положении 4 обозначает замещенный с помощью R₂₁ и R₂₂ сульфамоил [R'₆ = -SO₂NR₂₁R₂₂] и R'₅ в положении 2 обозначает C₁-C₇-алкоксил, могут быть получены согласно следующему способу: 3-алкокси-4-нитробензолсульфонилгалогениды получают воздействием хлорсульфокислоты на 2-алкоксинитробензольные соединения и таким образом полученный сульфонилхлорид вводят во взаимодействие с соединениями NHR₂₁R₂₂.

Соответствующие бензолсульфонилгалогениды получают согласно Czechoslov. Chem. Commun. , 1984, 49, 1184, исходя из производных анилина, замещенных такой же группой, причем вышеуказанные производные анилина сами получаются из соответствующих нитропроизводных.

Бензолсульфонилгалогенид формулы /III/, в котором R'₆ в положении 4 обозначает N',N'-диэтилуреидо-группу [R'₆ = - NHCON/этил/2], может быть получен путем воздействия хлорсульфоновой кислоты на N',N'-диэтил-N-фенилмочевину, которая сама получается за счет взаимодействия анилина с диэтилкарбамоилхлоридом.

4-/Морфолин-4-ил/-бензолсульфонилхлорид получают согласно R.J.Cremlyn и сотр., в Phosphor. Sulfur. Silicon., 1992,73 /1-4/, 107-120.

Для некоторых значений заместителей R₁, R₂, R₃, R₅ и/или R₆, соединения согласно изобретению формулы /I/ могут быть получены из предшественника формулы /I'/, замещенного группой R'₁, R'₂, R'₃, R'₅ и/или R'₆, называемой группой-предшественником R₁, R₂, R₃, R₅ и/или R₆, используя известные специалисту методы.

В нижеследующем описании показано получение соединений формулы /I/, содержащих заместители R₁ и/или R₆; те же самые методы применяются для получения соединений, в которых заместители R₂ и/или R₅ имеют значения, указанные для R₁ и/или R₆.

Соединения формулы /I/, в которых R₁ и/или R₆ обозначают гидроксил, могут быть получены путем каталитического гидрирования, например, в присутствии паллладия-на-угле, соединения формулы /I'/, в котором R'₁ и/или R'₆ обозначает бензилокси-группу.

Эти соединения также могут быть получены из аналогичных соединений формулы /I'/, в которых R'₁ и/или R'₆ обозначает амино-группу, используя способ, описанный в J.Org. Chem., 1977,42,2053.

Соединения формулы /I/, в которых R₁ и/или R₆ обозначает /C₁-C₇/-алкоксил, могут быть получены непосредственно способом согласно изобретению, исходя из соответственно замещенных соединений формул /III/ и /II/.

Из соединений формулы /I'/, в которых R'₁ и/или R'₆ обозначает гидроксил, также можно получать соединения формулы /I/, в которых R₁ и/или R₆ обозначает /C₁-C₇/-алкоксил, путем воздействия /C₁-C₇/-алкил-галогенида в присутствии основания, такого, как гидрид металла или карбонат щелочного или щелочноземельного металла, такой как К₂CO₃ или CS₂CO₃, в растворителе, таком, как ТГФ или ДМФ.

Точно так же получают соединения формулы /I/, в которых R₁ и/или R₆ обозначает w-аминоалкилокси-группу, путем воздействия w-хлоралкиламина на соединения, в которых R'₁ и/или R'₆ = OH; точно так же получают соединения, в которых R₁ и/или R₆ обозначает - гидроксиалкоксил, путем воздействия хлоралкилового спирта; в особом случае получения соединения формулы /I/, в котором R₁ и/или R₆ = O/CH₂/₂OH, также можно этиленкарбонат вводить во взаимодействие с соединением формулы /I'/, в котором R'₁ и/или R'₆ = OH.

Соединения формулы /I/, в которых R₁ и/или R₆ обозначает формилокси или соответственно /C₁-C₇/-алкилкарбонилокси-группу или бензоилокси-группу, получают путем взаимодействия щавелевой кислоты в дициклогексилкарбодиимиде (Hung и др., J.Chem. Res. (S), 1991, 292-293) или соответственно галоидангидрида или ангидрида кислоты с соединением формулы /I'/, в котором R'₁ и/или R'₆ обозначает гидроксил.

Соединения формулы /I/, в которых R₆ обозначает группу OR₇, где R₇ обозначает - карбамоил-/C₁-C₇/-алкил, свободный или замещенный одним или двумя алкилами с 1-7 C-атомами, могут быть получены из соединения формулы /I'/, в котором R'₆ обозначает группу OR''₆, где R''₆ обозначает - карбокси-/C₁-C₇/-алкил, этерифицированный /C₁-C₇/-алкилом.

Это получение осуществляют классическим, известным специалисту образом, путем воздействия надлежащим образом выбранного амина.

Для получения соединений формулы /I/, в которых R₁ и/или R₆ обозначает /C₁-C₇/-моноалкиламино-группу, соединение формулы /I/, в котором R'₁ и/или R'₆ обозначает амино-группу, вводят во взаимодей