Хиназолиновые соединения или их фармацевтически приемлемые соли и фармацевтическая композиция

Хиназолиновые соединения или их фармацевтически приемлемые соли и фармацевтическая композиция

Реферат

 

Хиназолиновые соединения формулы I, где R¹ - низший алкил или аминогруппа; R² - водород, низший алкил, гидрокси, низший алкокси; R³ - водород, Z - кислород; R⁴ - О, S, СН₂,С=С, СНОН, ОН-, C(Ph)-; R⁵ - остаток формулы, указанный в п.1 формулы изобретения, или их фармацевтически приемлемые соли, проявляют антипролиферативную активность, такую как противоопухолевую активность. 2 с. и 17 з. п. ф-лы, 2 табл.

Настоящее изобретение предлагает некоторые хиназолиновые соединения, которые проявляют антипролиферативную активность, такую как противоопухолевая активность, способы получения этих соединений, фармацевтические композиции, содержащие эти соединения, и применение этих соединений для ингибирования роста и пролиферации клеток высших организмов и микроорганизмов, таких как бактерии, дрожжи и грибы. Предпочтительные соединения настоящего изобретения способны ингибировать ферментативную тимидилатсинтазу. Эффект от ингибирования ферментативной тимидилатсинтазы включает действие, рассмотренное выше.

Большой класс антипролиферативных агентов включает соединения антиметаболитов. Особым подклассом антиметаболитов, известных как антифолаты или антифолы, являются антагонистами витамина, фолиевой кислоты. Обычно антифолаты очень напоминают структуру фолиевой кислоты и включают характерную часть фолиевой кислоты, п-бензоилглутамат. Глутаматная часть фолиевой кислоты несет при физиологических pH двойной отрицательный заряд. Поэтому это соединение и его аналоги имеют активную энергетическую транспортную систему для прохождения клеточной мембраны и проявления метаболического эффекта. С другой стороны, соединение без глутаматной группы может пассивно диффундировать в клетку.

Действительной мишенью для антифолата является ферментативная тимидилатсинтаза. Тимидилатсинтаза катализирует C-метилирование 2'-деоксиуридилата ("dUMP") до получения 2'-деокситимидилата ("dTMP"). Эта одно-углеродная реакция переноса является решающей для деления клетки. Таким образом, синтезирован ряд фолатных налогов и изучена их способность ингибировать ферментативную тимидилатсинтазу. Прототипный, специфичный, трудно-связывающий ингибитор тимидилатсинтазы, 10-пропаргил-5,8-дидеазафолиевая кислота (T.R. Jones et al., "a Potent antitumor Quinazoline Inhibitor of Thymidylate Synthetase: Synthesis Biological Properties and Therapeutic Results in Mice", Eur. J. Cancer 17 : 11 (1981)), показывает эффективность против рака яичников, печени и грудных желез, однако обладает тревожной токсичностью для печени и почек (A.H. Calvert et al., "a Phase I Evaluation N 10 - Propargyl - 5,8-Dideazofolic Acid CB 3717", J. Clin. Oncol. 4 : 1245 (1986)). С помощью выявления двух свойств в этом классе молекул (растворимость и способность к внутриклеточному образованию полиглутаматов) выделен лучший агналог второй генерации (ICI D1694).

Недавно разработаны несколько липофильных ингибироторов тимидилатсинтазы. (Смотри, например, E.M. Berman et al., Substituted Quinazolinones as Anticancer Agents". пат. США N 4857530, T.R. Jones et al., "Antiproliferative Cyclic Compounds", Copending заявка США N 07/432338, которая является продолжением заявки 07/251765 от сентября 30, 1988, M.D. Varney et al. , "Antiproliferative Substituted Naphthalene Compounds", заявка США N 07/583970 от 17 сентября 1990; S.H. Reich et al., "Antiproliferative Substituted Fricyclic Compounds", заявка США N 07/587666 от 25 сентября 1990; Z.R. Hughes et al., "Anti-fumour Agents", заявка европейского патента N 373891 от 12 сентября 1989. T.R. Jones et al., "Antifolate Quinozolines", заявка США N 07/812274 от 20 декабря 1991).

Настоящее изобретение предлагает новые [иназолиновые соединения, проявляющие антипролиферативную активность, такую как противоопухолевая. Эти соединения эффективно ингибируют рост и пролиферацию клеток высших организмов и микроорганизмов, таких как бактерии, дрожжи и грибы. Изобретение предлагает способы получения этих соединений, фармацевтические составы, содержащие эти соединения и применение этих соединений. Предпочтительные хиназолиновые соединения согласно настоящему изобретению пригодны для ингибирования ферментативной тимидилатсинтазы. Эффект от ингибирования ферментативной тимидилатсинтазы включает действие, рассмотренное выше.

Настоящее изобретение касается хиназолиновых соединений формулы I где R¹ означает водород, галоген, алкил, -OH, -O-алкил, -O- (арил или гетероарил), -S-алкил, -S- (арил или гетероарил), -NH₂, -NH-алкил, -N-(алкил)₂, -NHCHO, -NHOH, -NHO-алкил, -NHNH₂, замещенный -NHNH₂, -NHC(= NH)NH₂, -NHC(= NH)алкил, фторалкил, циклоалкил, алкенил, алкинил, арил или гетероцикл, R² и R³, которые могут быть одинаковыми или различными, представляют собой водород, галоген, алкил, циклоалкил, -OH, -O-алкил, -S-алкил, -NH₂, -NH-алкил, -N-(алкил)₂, -NHCHO, -NO₂, -NHOH, -NHO-алкил, -NHNH₂, замещенный -NHNH₂, -CH, -CO₂H, -CO₂-алкил, CONH₂, -CONH-алкил, -CON (алкил)₂, -CSNH₂, -CSNH-алкил, -CSN(алкил)₂, -C(=NH)NH₂, -NHC(=NH)NH₂, -NHC(=NH)алкил, -SO-алкил, -SO₂-алкил, фторалкил, -O-фторалкил, -S-фторалкил, -NHCO(алкил), -NHCO(фторалкил), -SO-фторалкил, -SO₂-фторалкил, -SH, -SO₃H, -SO₂NH₂, -SO₂NH(алкил), -SO₂N(алкил)₂, алкенил, алкинил, арил или гетероцикл.

Z означает O или S, R⁴ представляет собой O, S, SO, SO₂, NH, N-алкил, CH₂, CH-алкил, CH-(арил или гетероарил), CHOH, CHO-алкил, CHO-(арил или гетероарил), C(алкил)₂, C(арил или гетероарил)₂, C(алкил) (арил или гетероарил), CHS-алкил, CHS- (арил или гетероарил), C(OH)(алкил), C(OH) (арил или гетероарил), C(OH)(циклоалкил), N(OH), N-циклоалкил, N(арил или гетероарил), C(циклоалкил)₂, С(арил или гетероарил)(циклоалкил), С(алкил)(алкенил), С(алкил)(алкинил), С(алкенил)₂, С(алкинил)₂, С(алкинил)(арил или гетероарил), С(алкинил)(алкенил), С(алкенил)(арил или гетероарил), С(циклоалкил)(алкенил), С(циклоалкил)(алкинил), C(алкил) (арил или гетероарил), CH(циклоалкил), CH(алкенил), CH(алкинил), С(алкил)(циклоалкил), С(алкил)(O-алкил), С(алкенил)(O-алкил), С(алкинил)(O-алкил), С(алкил)(O-циклоалкил), С(алкенил)(O-циклоалкил), С(алкинил)(O-циклоалкил), C(арил или гетероарил)(O-алкил), C(арил или гетероарил)(O-циклоалкил), C(алкинил)(S-алкил), C(алкинил)(S-циклоалкил), C(алкенил)(S-алкил), C(алкенил)(S-циклоалкил), C(алкил)(S-алкил), C(алкил)(S-циклоалкил), C(арил или гетероарил)(S-алкил), C(арил или гетероарил)(S-циклоалкил), N(NH₂), N[NH(алкил)], N[N(алкил)₂], N[NH(циклоалкил)], N[N((алкил)циклоалкил)], CH(NH₂), CH[NH(алкил)] , CH[NH(циклоалкил)], CH[N(алкил)₂], CH[N(алкил)(циклоалкил)], CH[N(циклоалкил)₂], C(алкил)(NH₂), C(алкил)[NH(алкил)], C(алкил)[N(циклоалкил)₂] , C(алкил)[NH(циклоалкил)] , C(алкил)[N(алкил)₂], C(алкил)/[N(алкил)(циалоалкил)], C(арил или гетероарил)(NH₂), C(арил или гетероарил)[NH(алкил)], C(арил или гетероарил)[NH(циклоалкил)], C(арил или гетероарил)[N(алкил)₂], C(арил или гетероарил)[N(циклоалкил)₂], или C(арил или гетероарил)[N(алкил)(циклоалкил)], и R⁵ является замещенной или незамещенной арил или гетероарил группой.

Используемый здесь термин "способное ингибировать ферментативную тимидилатсинтазу" или другие подобные означает соединение, имеющее константу ингибирования тимидилатсинтазы ("TSki") менее или равной приблизительно 10^-4 М. Предпочтительные соединения согласно настоящему изобретению имеют TSki величину в ряду менее приблизительно 10^-5 М, более предпочтительно менее приблизительно 10^-6 М, особенно предпочтительно менее приблизительно 10^-7 М.

Тимидилатсинтаза является просто образцом активности хиназолиновых соединений настоящего изобретения. Действительно, некоторые соединения могут показывать антифолатную активность, кроме или даже в дополнение к ингибированию тимидилатсинтазы. Кроме того, некоторые соединения могут показывать антипролиферативную активность, обусловленную полностью другим местом действия, чем ингибирование метаболического пути фолиевой кислоты.

Некоторые хиназолиновые соединения согласно настоящему изобретению могут обладать одним или более асимметрическими атомами углерода и поэтому могут существовать в рацемической или оптически активной формах. Таким образом настоящее изобретение имеет в виду включение рацемических форм хиназолиновых соединения этого изобретения, так же как и любых оптически активных форм их, которые обладают антиопухолевой активностью.

Используемый здесь термин "алкил" включает прямые или разветвленные алкильные группы. Аналогичное соглашение применяют и к другим основным терминам, таким как "алкенил", "алкинил" и другие подобные. Кроме того, используемые здесь термины "алкил", "алкенил", "алкинил" и другие подобные включают замещенные и незамещенные группы.

Термин "алкил" означает группу, содержащую от одного до восьми, предпочтительно от одного до шести, атомов углерода. Например "алкил" может означать метил, этил, н-пропил, изопропил, бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, пентил, изопентил, трет-пентил, гексил, изогексил и другие подобные. Подходящие замещенные алкилы включают, но не ограничиваются этим, фторметил, дифторметил, трифторметил, 2-фторэтил, 3-фторпропил, гидроксиметил, 2-гидроксиэтил, 3-гидроксипропил и другие подобные.

Термин "алкенил" означает группы, содержащие от двух до восьми, предпочтительно от двух до шести, атомов углерода. Например, "алкенил" может означать проп-2-енил, бут-2-енил, бут-3-енил, 2-метилпроп-2-енил, гекс-2-енил, гекс-5-енил, 2,3-диметилбут-2-енил и другие подобные. Термин "алкинил", который также означает группы, содержащие от двух до восьми, предпочтительно от двух до шести, атомов углерода, включает, но не ограничивается этим, проп-2-инил, бут-2-инил, бут-3-инил, пент-2-инил, 3-метилпент-4-инил, гекс-2-инил, гекс-5-инил и другие подобные.

Используемый здесь термин "циклоалкил" означает группы, содержащие от трех до семи, предпочтительно от трех до шести, атомов углерода. Пригодные циклоалкилы включают, но не ограничиваются этим, циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил и другие подобные. Термин "гетероцикл", который означает группы, содержащие один или более гетероатомов и предпочтительно от трех до семи атомов всего, включает, но не ограничивается этим, оксетан, тетрагидрофуранил, тетрагидропиранил, азиридин, азетидин, пирролидин, пиперидин, морфолин, пиперазин и другие подобные.

Заместитель "галоген" согласно настоящему изобретению может быть фтором, хлором, бромом или иодом.

Термин "арил" и "гетероарил", используемый здесь, означает и моноциклические, и полициклические группы, которые могут быть или замещенные, или незамещенные. Например, употребительные арил группы включают фенил, 1,2,3,4-тетрагидро-нафтил, нафтил, фенантрил, антрил, фенантро и другие подобные. Примерами обычных гетероарил колец являются 5-членные моноциклические группы, такие как тиенил, пирролил, имидазолил, пиразолил, фурил, изотиазолил, фуразанил, изоксазолил, тиазолил и другие подобные, 6-членные моноциклические группы, такие как пиридил, пиразинил, пиримидинил, пиридазинил, триазинил и другие подобные, и полициклические группы, такие как бензо[в]тиенил, нафто[2,3-b]тиенил, тиантренил, изобензофуранил, хроменил, ксантенил, феноксатиенил, индолизинил, изоиндолил, индолил, индазолил, пуринил, изохинолил, хинолил, фталазинил, нафтиридинил, хиноксалинил, хиназолинил, бензотиазол, бензимидазол, тетрагидрохинолин, циннолинил, птеридинил, карбазолил, бета-карболинил, фенантридинил, акридинил, перимидинил, фенантролинил, феназинил, изотиазолил, фенотиазинил, феноксазинил и другие подобные.

Как обсуждено выше, заместитель R¹ формулы I может означать водород, галоген, алкил, -OH, -O-алкил, -O-(арил или гетороарил), -S-алкил, -S-(арил или гетероарил), -NH₂, -NH-алкил, -N-(алкил)₂, -NHCHO, -NHOH, -NHO-алкил, -NHNH₂, замещенный -NHNH₂, -NHC(=NH)NH₂, -NHC(=NH)алкил, фторалкил, циклоалкил, алкенил, алкинил, арил или гетероцикл. Заместитель R¹ является предпочтительно метилом или амино группой.

Заместители R² и R³ формулы I согласно настоящему изобретению, которые могут быть одинаковыми или различными, могут представлять собой водород, галоген, алкил, циклоалкил, -OH, -O-алкил, -S-алкил, -NH₂, -NH-алкил, -N-(алкил)₂, -NHCHO, -NO₂, -NHOH, -NHO-алкил, -NHNH₂, замещенный -NHNH₂, -CN, -CO₂H, -CO₂-алкил, -CONH₂, -CONH(алкил), - CON(алкил)₂, -CSNH₂, -CSNH-алкил, -CSN(алкил)₂, -C(= NH)NH₂, -NHC(= NH)NH₂, -NHC(= NH)алкил, -SO-алкил, -SO₂-алкил, фторалкил, -O-фторалкил, -S-фторалкил, -NHCO(алкил), -NHCO(фторалкил), -SO-фторалкил, -SO₂-фторалкил, -SH, -SO₃H, -SO₂NH₂, -SO₂NH(алкил), -SO₂N(алкил)₂, алкенил, алкинил, арил или гетероцикл.

Заместитель R² предпочтительно является водородом или метилом, этилом, гидрокси, метокси, хлором или трифторметилом.

Более предпочтительно R² означает водород или метил, хлор или трифторметил группу. Заместитель R³ предпочтительно является водородом.

Заместитель Z формулы I согласно изобретению является или кислородом, или серой. В предпочтительном воплощении заместитель означает кислород.

Заместитель R⁴ формулы I согласно настоящему изобретению может означать кислород, серу, SO, SO₂, NH, N-алкил, CH₂, CH-алкил, CH-(арил или гетероарил), CHOH, CHO-алкил, CHO-(арил или гетероарил), C(алкил)₂, C(арил или гетероарил)₂, C(алкил) (арил или гетероарил), CHS-алкил, CHS-арил, C(OH)(алкил), C(OH) (арил или гетероарил), C(OH)(циклоалкил), N(OH), N-циклоалкил, N(циклоалкил)SO₂ , N(арил или гетероарил), C(циклоалкил)₂, C(арил или гетероарил)(циклоарил), C(алкил)(алкенил), C(алкил)(алкинил), C(алкенил)₂, C(алкинил)(арил или гетероарил), C(алкинил)(алкенил), C(алкенил)(арил или гетероарил), C(циклоалкил)(алкенил), C(циклоалкил)(алкинил), C(алкил)(арил или гетероарил), CH(циклоалкил), CH(алкенил), CH(алкинил), C(алкил)(циклоалкил), C(алкил)(O-алкил), C(алкенил)(O-алкил), C(алкинил)(O-алкил), C(алкил)(O-циклоалкил), C(алкенил)(O-циклоалкил), C(алкинил)(O-циклоалкил), C(арил или гетероарил)(O-алкил), C(арил или гетероарил)(O-циклоалкил), C(алкинил)(S-алкил), C(алкинил)(S-циклоалкил), C(алкенил)(S-алкил), C(алкенил)(S-циклоалкил), C(алкил)(S-алкил), C(алкил)(S-циклоалкил), C(арил или гетероарил)(S-алкил), C(арил или гетероарил)(S-циклоалкил), N(NH₂), N([NH(алкил)/, N/N(алкил)₂], N[NH(циклоалкил)] , N[N(алкил)(циклоалкил)] , CH(NH₂), CH[NH(алкил)] , CH[NH(циклоалкил)], CH[N(алкил)₂], CH[N(алкил)(циклоалкил)], CH[N(циклоалкил)₂], C(алкил)(NH₂), C(алкил)[NH(алкил)], C(алкил)[N(циклоалкил)₂] , C(алкил)NH(циклоалкил)] , C(алкил)[N(алкил)₂], C(алкил)[N(алкил)(циклоалкил)] , C(арил или гетероарил)(NH₂), C(арил или гетероарил)(NH(алкил), C(арил или гетероарил)[NH(циклоалкил)], C(арил или гетероарил)[N(алкил₂] , C(арил или гетероарил)[N(циклоалкил)₂], или C(арил или гетероарил)[N(алкил)(циклоалкил)].

Заместитель R⁴ является предпочтительно кислородом, серой или метиленом, C= O, NH, NCH₃, CH(OH) или C(OH)(фенил) группой. Более предпочтительно заместитель R⁴ означает серу.

Заместитель R⁵ формулы I может быть любым из большого ряда арильных или гетероарильных соединений, включая, но не ограничиваясь этим, арильные или гетероарильные кольца, обсуждаемые ранее. Заместитель R⁵ может быть незамещенным или замещенным. Подходящие заместители R⁵ включают широкое разнообразие электронодонорных и электроноакцепторных заместителей. Используемый здесь термин "электроноакцепторный" включает, но не ограничивается этим, группы, такие как -NO₂, -CF₃, -CN, карбокси, галоген, -SO₂R⁶, где R⁶ означает алкил, арил или гетероарил группу, определенные выше, или R⁶ является -NR₇R₈ группой, где R₇ и R₈ представляют собой алкил группы, и другие подобные. Термин "электронодонорный" включает, но не ограничивается этим, группы, такие как -NH₂, -NH-(алкил), -NHOH, -NHNH₂, -O-(алкил), -S-(алкил), -NR⁷R⁸, где R⁷ и R⁸ означает алкил группы, и другие подобные.

Типичные заместителями R⁵ являются галоген, гидрокси, алкокси, алкил, гидроксиалкил, фторалкил, амино, -NH-(алкил), -N-(алкил)₂, -CO-аминокислота, -CH, -NO₂, -CF₃, карбалкокси, карбамил, карбонил, карбокси, карбониламинокислоты, -SO₂NHCO, SO₂-аминокислота, сульфониламинокислоты, сульфамил, сульфанилил, сульфгидрил, сульфино, сульфинил, сульфо, сульфонамидо, сульфонил, (алкил)тио, замещенный или незамещенный фенилсульфонил, фенилмеркапто, фосфазо, фосфинико, фосфино, фосфо, фосфоно, фосфоро, фосфорозо, меркаптоарил и другие подобные.

Особенно предпочтительные структуры для R⁵ включают: Предпочтительный класс соединений согласно настоящему изобретению включает соединения формулы I, где R³ является водородом. Особенно предпочтительными соединениями этого класса являются соединения, где Z означает кислород.

Другой предпочтительный класс соединений настоящего изобретения включает соединения формулы I, в которых R³ является водородом и R¹ является или метилом, или амино группой. Особенно предпочтительными соединениями этого класса являются такие соединения, где Z является кислородом.

Другим предпочтительным классом настоящего изобретения являются такие соединения формулы I, где R³ означает водород и R² означает водород или метил, этил, гидрокси или метокси группу. Более предпочтительно, R² является водородом или метил группой. Особенно предпочтительными соединениями этого класса являются соединения, где Z является кислородом.

Другим предпочтительным классом соединений настоящего изобретения являются такие соединения формулы I, где R³ означает водород и R⁴ означает кислород, серу или метилен, C= O, CH(OH) или C(OH) (фенил) группу. Более предпочтительно, когда R⁴ является серой. Особенно предпочтительными соединениями этого класса являются соединения, где Z является кислородом.

Другим предпочтительным классом соединений настоящего изобретения являются соединения формулы I, где R³ является водородом и R⁵ является одной из следующих структур: Особенно предпочтительны соединения этого класса, у которых Z является кислородом.

Другим предпочтительным классом соединений настоящего изобретения являются соединения формулы I, где R³ означает водород, R¹ означает или метил, или амино группу, R² является водородом или метилом, этилом, гидрокси или метокси группой, R⁴ означает кислород, серу или метилен, C=O, CH(OH) или C(OH) (фенил) группу и R⁵ является одной из следующих структур: Особенно предпочтительными соединениями этого класса являются соединения, где Z является кислородом.

Согласно предпочтительному воплощению настоящего изобретения R³ означает водород, R¹ является или метилом, или амино группой, R² означает водород или метил группу, R⁴ представляет серу и R⁵ является одним из колец, рассмотренных в предшествующих пунктах. Особенно предпочтительными соединениями этого класса являются соединения, где Z означает кислород.

Особенно предпочтительные соединения настоящего изобретения проиллюстрированы в табл. 1.

Особенно предпочтительны соединения 14A, 24A и 25A.

Другой аспект настоящего изобретения касается способов получения хиназолиновых соединений формулы I с антипролиферативной активностью.

Один из способов настоящего изобретения для получения хиназолиновых соединений формулы I включает реакцию замещения для соединения формулы где Z и R¹ - R³ имеют те же значения, что определены предварительно, и L является удаляемой группой, с соответствующим соединением для замены удаляемой группы на требуемый -R⁴-R⁵-заместитель для случая (i) или на соответствующий R⁵-заместитель в случае (ii). Способ проводят при широко варьирующихся условиях, но обычно этот процесс выполняют в присутствии соответствующего основания, растворителя и катализатора при температуре, изменяющейся от приблизительно 70^oC до приблизительно 165^oC, предпочтительно от приблизительно 80^oC до приблизительно 140^oC, особенно предпочтительно при от приблизительно 90^oC до приблизительно 100^oC.

Удаляемые группы, пригодные для использования в этом способе, так же как и для использования в других способах настоящего изобретения, включают атомы галогена, такие как Br, Cl, F и I.

Предпочтительный способ получения хиназолиновых соединений формулы I, обладающих антипролиферативной активностью, где Z и R¹ - R⁵ имеют ранее определенные значения, включает стадии: (1) реакция соединения формулы где L является удаляемой группой, например атомом галогена, таким как Br, Cl, F и I и R² имеет ранее определенные значения, с гидрохлоридом гидроксиламина и хлоральгидратом с образованием изонитрозоацетанилида формулы (2) обработка изонитрозоацетанилида стадии (1) серной кислотой, затем льдом и очистка этанолом с получением изатинового соединения формулы (3) реакция изатинового соединения, полученного на стадии (2), с водной щелочной перекисью, такой как водный раствор NaOH и H₂O₂ до образования соединения о-аминобензойной кислоты формулы (4) реакция соединения O-аминобензойной кислоты, полученного на стадии (3), с уксусным ангидридом до образования ацетилантранильного соединения формулы (5) реакция ацетилантранильного соединения, полученного на стадии (4), с безводным аммиаком, с последующей обработкой NaOH, затем соляной кислотой до образования хиназолина формулы (6) реакция замещения для хиназолинового соединения, полученного на стадии (5), обеспечивающая замену удаляемой группы L одним из требуемых R⁴-R⁵-заместителей, описанных предварительно, и таким образом получение соединения формулы I.

Стадию (1) могут выполнять при широко изменяющихся условиях, но обычно она проводится в присутствии воды, хлоральгидрата, соляной кислоты, сульфата натрия и гидрохлорида гидроксиламина при температуре, изменяющейся от приблизительно 0^oC до приблизительно 100^oC, предпочтительно от приблизительно 20^oC до приблизительно 100^oC и более предпочтительно при приблизительно 100^oC.

Стадия (2) может выполняться при широко изменяющихся условиях, но обычно она проводится в присутствии концентрированной H₂SO₄ при температуре, изменяющейся от приблизительно 50^oC до приблизительно 100^oC, предпочтительно от приблизительно 65^oC до приблизительно 100^oC и более предпочтительно при приблизительно 80^oC.

Стадия (3) может проводиться при широко изменяющихся условиях, но обычно она выполняется в присутствии воды, гидроокиси натрия и перекиси водорода при температуре от приблизительно 0^oC до приблизительно 80^oC, предпочтительно от приблизительно 20^oC до приблизительно 80^oC и более предпочтительно при приблизительно 80^oC.

Стадия (4) может проводиться при широко изменяющихся условиях, но обычно она выполняется в присутствии уксусного ангидрида при температуре, изменяющейся от приблизительно 70^oC до приблизительно 140^oC, предпочтительно от приблизительно 100^oC до приблизительно 140^oC и более предпочтительно при приблизительно 140^oC.

Стадия (5) может проводиться при широко изменяющихся условиях, но обычно она выполняется в присутствии аммиака при температуре, изменяющейся от приблизительно -33^oC до приблизительно 20^oC, предпочтительно при приблизительно 20^oC.

Стадия (6) может выполняться при широко изменяющихся условиях, но обычно проводится она в присутствии соответствующего основания, растворителя и катализатора при температуре, изменяющейся от приблизительно 70^oC до приблизительно 165^oC, предпочтительно от приблизительно 80^oC до приблизительно 140^oC и более предпочтительно при от приблизительно 90^oC до приблизительно 100^oC.

Модификация шести стадий процесса, обсужденного выше, включает альтернативные стадии: (5a) обработка ацетилантранилового соединения, полученного на стадии (4), MeOH с последующей обработкой соляной кислотой до получения соединения формулы (5a') обработка о-аминобензойной кислоты, полученной на стадии (3), фосгеном или трифосгеном до образования соединения формулы которое далее обрабатывают метанолом, (5b) реакция продукта стадии (5a) или (5a') с гидрохлоридом хлорформамидина до получения хиназолинового соединения формулы затем образовавшееся хиназолиновое соединение по реакции замещения, приведенной в методике стадии (6), описанной ранее, превращают в соединение формулы I.

Стадию (5a) могут выполнять при широко изменяющихся условиях, но обычно проводят (i) в присутствии метанола при температуре, изменяющейся от приблизительно 0^oC до приблизительно 100^oC, предпочтительно от приблизительно 20^oC до приблизительно 70^oC и наиболее предпочтительно при приблизительно 70^oC и затем (ii) в присутствии концентрированной соляной кислоты при температуре, изменяющейся от приблизительно 70^oC до приблизительно 100^oC, более предпочтительно при приблизительно 100^oC.

Стадию (5a') могут проводить при широко изменяющихся условиях, но обычно выполняют (i) в присутствии трифосгена при температуре от приблизительно 0^oC до приблизительно 20^oC, и затем (ii) в присутствии метанола при температуре от приблизительно 0^oC до 70^oC, более предпочтительно при температуре от приблизительно 0^oC до приблизительно 20^oC и наиболее предпочтительно при приблизительно 20^oC.

Стадия (5b) может проводиться при широко изменяющихся условиях, но обычно ее выполняют в присутствии диглима и гидрохлорида хлорформамидина при температуре от приблизительно 100^oC до приблизительно 175^oC, предпочтительно от приблизительно 160^oC до 175^oC и особенно предпочтительно при приблизительно 170^oC.

В особенно предпочтительном воплощении шестистадийного способа, приведенного выше, стадию (6) выполняют реакцией продукта или стадии (5), или стадии (5b) с анионом 4-тиопиридина в присутствии гидрида натрия, бромида меди (2) и окиси меди (1). Предпочтительный способ получения анионов 4-тиопиридинов для использования в этом изобретении включает реакцию 4-меркаптопиридина с NaH в безводном N,N-диметилацетамиде. Процесс получения 4-тиопиридинов могут проводить при широко варьирующихся условиях, но обычно выполняют в присутствии гидрида натрия и диметилформамида при температуре от приблизительно -20^oC до приблизительно 20^oC, предпочтительно от приблизительно 0^oC до приблизительно 20^oC, более предпочтительно при приблизительно 20^oC.

Другой особенно предпочтительный способ настоящего изобретения для получения хиназолиновых соединений формулы I включает стадии: (1) реакции соединения формулы где R⁹ - заместитель является водородом, -CH₃, -OCH₃, -СF₃, N(CH₃)₂ и другими подобными, с бензилмеркаптаном до образования соединения формулы где заместитель R¹⁰ означает водород или -OCH₃, (2) восстановление продукта стадии (1), (3) снятие защиты у продукта стадии (2), и (4) реакция продукта стадии (3) с соединением формулы где Z и R¹ - R³ имеют определенные ранее значения, L - удаляемая группа до получения соединения формулы Стадию (1) этого способа могут проводить при широко изменяющихся условиях, но обычно выполняют в присутствии соответствующего основания и растворителя при температуре от приблизительно 0^oC до приблизительно 80^oC, предпочтительно от приблизительно 0^oC до 20^oC.

Стадию (2), стадию восстановления, могут выполнять при широко изменяющихся условиях, но обычно проводят в присутствии PCl₃ и CHCl₃ при температуре от приблизительно 0^oC до приблизительно 80^oC, предпочтительно от приблизительно 20^oC до приблизительно 80^oC и более предпочтительно при приблизительно 20^oC.

Стадию (3), стадию снятия защиты, могут проводить при широко изменяющихся условиях, но обычно выполняют в присутствии соответствующего растворителя и металла или соли металла при температуре от приблизительно -78^oC до приблизительно 20^oC, предпочтительно от приблизительно -78^oC до приблизительно 0^oC и более предпочтительно от приблизительно -33^oC до приблизительно 0^oC.

Стадию (4) могут проводить при широко изменяющихся условиях, но обычно выполняют в присутствии диметилацетамида, гидрида натрия, бромида меди (I) и окиси меди (I) при температуре от приблизительно 70^oC до приблизительно 165^oC, предпочтительно от приблизительно 90^oC до приблизительно 100^oC и особенно предпочтительно при приблизительно 90^oC.

Другой способ в сравнении с четырехстадийным способом, приведенным выше, включает стадии: (1) восстановление соединения формулы с образованием соединения формулы (2) реакция продукта стадии (1) с ксантогенатом до получения соединения формулы (3) гидролиз продукта стадии (2) и последующая реакция с соединением формулы где Z и R¹-R³ имеют определенные ранее значения и L является удаляемой группой, в присутствии N,N-диметилацетамида, бромида меди (I) и окиси меди (I) до получения соединения формулы Стадию (1), стадию восстановления, могут проводить при широко изменяющихся условиях, но обычно выполняют в присутствии водорода (газа), соответствующего растворителя и каталитического количества палладия, предпочтительно при комнатной температуре приблизительно 20^oC. Конечно, в некоторых случаях могут быть использованы повышенные температуры для ускорения реакции.

Стадию (2) могут проводить при широко изменяющихся условиях, но обычно выполняют в присутствии водной кислоты и Na₂NO₂ с последующей обработкой ксантогенатом калия при температуре от приблизительно -40^oC до приблизительно 20^oC, предпочтительно от приблизительно 0^oC до приблизительно 5^oC и более предпочтительно при приблизительно 0^oC.

Гидролиз стадии (3) могут выполнять при широко изменяющихся условиях, но предпочтительно проводят с NaOH/CH₃OH при температуре от приблизительно 0^oC до приблизительно 20^oC. Следующую после гидролиза реакцию стадии (3) также проводят при широко изменяющихся условиях, но обычно выполняют в присутствии соответствующего основания, растворителя и катализатора при температуре от приблизительно 70^oC до приблизительно 165^oC, предпочтительно от приблизительно 90^oC до приблизительно 100^oC и более предпочтительно при приблизительно 90^oC.

Другой предпочтительный способ получения хиназолинового соединения формулы I, где Z и R¹ - R⁵ имеют определенные ранее значения, включает стадии: (1) реакция соединения формулы где R¹ - R³ имеют ранее определенные значения, с соединением, пригодным для введения защитной группы P, до образования соединения формулы (2) превращение продукта стадии (1) до соединения формулы где L является удаляемой группой, (3) реакция замещения хиназолинового соединения стадии (2) с образованием соединения формулы где R⁵ имеет значения, определенные ранее, и (4) снятие защиты у продукта стадии (3).

Стадию (1) описанного ранее процесса могут проводить при широко изменяющихся условиях, но обычно выполняют в присутствии соответствующих алкил или ацил галогенида, основания и растворителя при температуре от приблизительно 0^oC до приблизительно 20^oC, предпочтительно при приблизительно 20^oC.

Хотя для описанного выше процесса может быть использовано в качестве защитной группы P разнообразие заместителей, защитная группа P предпочтительно означает CH₂OCH₂CH₂Si(CH₃)₃, CH₂OCH₃, CH₂OC(O) ^tBu или CO ^tBu группы.

Согласно предпочтительному воплощению P является CH₂OCH₂CH₂ Si(CH₃)₃.

Стадия (2), стадия превращения, может проводиться при широко изменяющихся условиях для того, чтобы обеспечить широкое разнообразие удаляемых групп, но предпочтительно выполняется в присутствии N-бромсукцинимида, брома, N-хлорсукцинимида или N-иодсукцинимида при температуре от приблизительно 20^oC до приблизительно 100^oC, предпочтительно от приблизительно 50^oC до приблизительно 100^oC и более предпочтительно при приблизительно 80^oC. В предпочтительном воплощении процесс выполняют в присутствии N-бромсукцинимида, CCl₄ и света.

Стадию (3) могут проводить при широко изменяющихся условиях, но обычно выполняют в присутствии соответствующих нуклеофила, основания и растворителя при температуре от приблизительно 0^oC до приблизительно 50^oC, предпочтительно от приблизительно 20^oC до приблизительно 100^oC и более предпочтительно при приблизительно 20^oC.

А предпочтительном воплощении этого процесса стадию (3) выполняют реакцией продукта стадии (2) с NaOEt (этилат натрия) и 2-нитропропаном с последующей обработкой фенилмагнием до образования соединения формулы По другому воплощению стадию (3) проводят реакцией продукта стадии (2) с 5-хлориндолом.

Стадию (4) которая может выполняться при широко изменяющихся условиях, обычно проводят в присутствии соответствующего кислого или щелочного фторида при температуре от приблизительно 0^oC до приблизительно 100^oC, предпочтительно от приблизительно 20^oC до приблизительно 100^oC и более предпочтительно при приблизительно 20^oC.

Материалы и условия на стадии (4) по снятию защитной группы зависят от разнообразных факторов. Конечно, одним из факторов является заместитель, используемый в качестве защитной группы P. Например, если P является CH₂OCH₂CH₂ Si (CH₃)₃ группой, то стадия (4) предпочтительно выполняется реакцией продукта стадии (3) с тетрабутиламмонийфторидом.

В модификации способа, описанного выше, до стадии (4) снятия защитной группы продукт стадии (3) окисляют до образования соединения формулы затем вслед за стадией (4) снятия защитной группы продукт стадии (4) реагирует с фениллитием до образования соединения формулы Как показано выше может быть необходимо использовать защитные группы или до, или после, или в течение процесса получения соединения настоящего изобретения.

Подходящей защитной группой азота кольца, например входящего в гетероциклический остаток, является, например, пивалоилоксиметил группа, которая может удаляться гидролизом с основанием, таким как гидроокись натрия, трет-бутилоксикарбонил группа, которая может удаляться гидролизом с кислотой, такой как соляная или трифторуксусная кислота, или с основанием, таким как тетра-н-бутиламмонийфторид (TBAF") или гидроокись лития; метоксметил группа, которая может удаляться соляной кислотой и п-толуолсульфокислотой, или 2-(триметилсилил) этоксиметил группа, которая может удаляться TBAF или кислотой, такой как соляная кислота.

Подходящей защитной группой для гидроксил группы является, например, этерифицирующая группа, такая как ацетил или бензоил группа, которая может быть удалена гидролизом с основанием, таким как гидроокись натрия. Альтернативно, если присутствуют в исходном материале другие группы, не содержащие алкенильной или алкинильной группы, то защитная группа может быть, например альфа-арилалкильной группой, такой как бензильная группа, которая может удаляться гидрированием в присутствии катализатора, такого как палладий на углероде или никель Ренея. Дополнительной защитной группой для гидроксильной группы является группа, такая как трет-бутилдифенилсилил (-Si -трет- Bu - Ph₂), которая может удаляться обработкой TBAF.

Подходящей защитной группой для меркаптогруппы является, например, этерифицирующая группа, такая как ацетил группа, которая удаляется гидролизом с основанием, таким как гидроокись натрия.

Пригодной защитной группой для амино груп