Производные хиноксалина, способ их получения и фармацевтический состав

Производные хиноксалина, способ их получения и фармацевтический состав

Реферат

 

Производные хиноксалина общей формулы I, где A - азот или СН; R¹, R² - алкил, галоид или СF₃; R⁴ - Н, циклоалкил или алкил, возможно замещенный гидрокси, алкокси, фенилом, пиридинилом, морфолинилом, бензимидазолилом, пиразолилом, озоксазолом или фталимидилом, С_2-6алкенилом, C_2-6алкинилом, С_2-6алканоилом, карбокси, аминоалкоксикарбонилом, алкиламино, диалкиламино, NHSO₂CF₃, CONR⁵R⁶, O(CH₂)_nNR⁵R⁶, NHCO-NR⁵R⁶; R⁵, R⁶ - Н, алкил или вместе с атомом азота образуют пирролидино- или морфолиногруппу; n = 2, 3 или 4, и их фармацевтически приемлемые соли, обладают анксиолитической, противосудорожной аналгезирующей или нейрозащитной активностью. 4 с. и 11 з.п. ф-лы, 4 табл.

Изобретение относится к производным хиноксалина, используемым в терапии.

L-Глутаминовая кислота является возбуждающим аминокислотным нейромедиатором, чья физиологическая роль в головном мозге связана с взаимодействием с четырьмя рецепторами, три из которых позднее были названы селективными агонистами: NMDA (N-метил-D-аспартат), AMPA (2-амино-3-гидрокси-5- метил-4-изоксазолпропионовая кислота) и каинат. Четвертый рецептор называют метаботропическим рецептором. В дополнение к участку для связывания глутаминовой кислоты NMDA-рецептор обладает характеризующимися высоким сродством участками для присоединения диссоциативных анестезирующих средств (например, кетамина), полиаминов (например, спермина), глицина и некоторых ионов металлов (например, Mg²⁺), Zn²⁺. Поскольку для NMDA-рецептора абсолютным требованием для возникновения возбуждения служит связывание глицина, то глициновые антагонисты могут действовать как функциональные NMDA-антагонисты.

Например, в области церебрального инфаркта, гипоксия вызывает высвобождение ненормально высоких концентраций глутаминовой кислоты, что приводит к повышенному раздражению NMDA-рецептора, приводящего к дегенерации и гибели нейронов. Таким образом, NMDA-рецепторные антагонисты, которые, как было показано, блокируют нейротоксичные воздействия глутаминовой кислоты in vitro и in vivo , могут быть полезны в лечении и/или профилактике патологических состояний, при которых представляется значительной активация NMDA-рецепторов. Примеры таких состояний включают нейродегенеративные расстройства, включающие старческое слабоумие и болезнь Альцгеймера, и заболевания головного и спинного мозга, являющиеся результатом таких случаев, как удар, преходящее нарушение мозгового кровообращения, связанная с оперативным вмешательством ишемия и травма головы. Они могут также быть полезны при состояниях, в которых ослаблена периферическая нервная функция, таких как ретинальная дегенерация и дегенерация желтого пятна.

Кроме того, показано, что NMDA-антагонисты обладают противосудорожной и анксиолитической активностью и поэтому могут быть использованы в терапии эпилепсии и тревоги. Они могут быть также полезны для снятия боли.

NMDA-антагонисты могут также снижать воздействие синдрома отмены алкоголя у животных с физической зависимостью (К.A. Grant et al. J. Pnarm. Exp. Ther. (1992), 260, 1017) и таким образом NMDA- антагонисты могут быть полезны в лечении хронического алкоголизма.

Описаны различные производные 1,2,3,4-тетрагидрохинолин-2,4-диона как NMDA (глициновый участок)-антагонисты (см. EP-A-0459561 и EP-A-0481676), тогда как WO-A-91/13878 и JP-A-3220124 описывают 1,4-дигидроксихиноксалин-2,3-дионы в качестве антагонистов глутаминовой кислоты.

WO-A-94/00124 описывает 1,4-дигидро-хиноксалин- 2,3-дионы (включая 6,7-дихлор-5-нитро-1,4-дигидрохиноксалин-2,3- дион), обладающие высоким сродством к глициновому участку связывания и используемые для лечения ударов и родственных нарушений.

Согласно данному изобретению предлагается соединение формулы 1 где A - N или CH; R¹ и R² независимо C_1-4-алкил, галоид или CF₃; R³ - C_1-4алкил (необязательно замещенный C_3-7циклоалкилом или арилом), C_3-7циклоалкил, CF₃ или арил; R⁴ - H, C_3-7циклоалкил или C_1-6алкил [необязательно замещенный ОН, C_1-4алкокси, арилом (необязательно замещенным до 3 заместителей, которые независимо выбирают из C_1-4алкила, C _1-4алкокси, галоида и CF₃), гетероциклом (необязательно замещенным до 3 заместителей, которые независимо выбирают из C_1-4алкила, C_1-4алкокси, ОН, галоида, CF₃ и оксо, и необязательно бензоконденсированным), C_2-6алкенилом, C_2-6алкинилом, C_2-6алканоилом, CO₂H, C_1-4алкоксикарбонилом, NH₂, C_1-4алкиламино, ди(C_1-4алкил)амино, NHSO₂CF₃, CONR⁵R⁶, NHCONR⁵R⁶ или O(CH₂)_nNR⁵R⁶]; R⁵ и R⁶ независимо - H или C_1-4алкил, или вместе в атомом азота, к которому они присоединены, могут представлять пирролидино-, пиперидино- или морфолиногруппу; и n = 2, 3 или 4, или его фармацевтически приемлемая соль (называемые здесь "соединения по изобретению").

Фармацевтически приемлемые соли включают соли основных или кислотных групп, которые могут быть представлены (например, натриевые соли карбоновых кислот и хлористоводородные соли амино-групп).

Предпочтительно, A обозначает H.

"Галоид" обозначает фтор, хлор, бром или йод. Предпочтительными группами являются фтор, хлор или бром.

Предпочтительными группами, которые независимо обозначают R¹ и R², являются галоид и C_1-4алкил. Например, они оба могут обозначать хлор или один может обозначать хлор, а другой может представлять метил или этил.

"Арил" обозначает ароматический углеводород, такой как нафтил или, более желательно, фенил.

Предпочтительно, R³ обозначает C_1-4алкил, более предпочтительно, метил.

"Гетероцикл" обозначает ароматический или неароматический гетероцикл, содержащий один или более гетероатомов, которые выбирают из O, S и N. Он может быть соединен с C_1-6-алкильной группой посредством азота или, более предпочтительно, атомом углерода. В качестве гетероциклических групп могут быть упомянуты пиридинил, имидазолил, пиримидинил, пиразолил, триазолил, пиразинил, тетразолил, фурил, тиенил, изоксазолил и тиазолил. Гетероциклические группы, содержащие конденсированный бензольный цикл, включают бензимидазолил.

Предпочтительно, R⁴ обозначает C_1-6алкил, замещенный OH или CO₂H, более предпочтительно, он обозначает CH₂CH₂OH или CH₂CO₂H.

Соответствующие алкильная, алкокси-, алкинильная и алканоильная группы могут быть линейными или разветвленными.

Соединения формулы 1, в которых атом O или N в R⁴ связан с A посредством отдельного углеродного атома, могут быть недостаточно стабильны для того, чтобы использовать их в качестве лекарственных средств. Некоторые такие нестабильные соединения не являются составной частью изобретения.

В некоторых случаях соединения по данному изобретению могут существовать в виде таутомеров и все эти таутомеры входят в рамки объема изобретения и приложенных пунктов, независимо от того, раздельно или нет. В дополнение, соединения содержащие асимметрические центры, могут существовать как энантиомеры и дистереоизомеры и изобретение включает отдельные индивидуальные изомеры, равно как и смеси изомеров.

В частности, может быть ограничено вращение между A и 1,4-дигидро-2,3-диоксохиноксалиновым циклом и таким образом может возникать атропизомеризм. Предпочтительно, когда A обозначает N, R⁴ в формуле I располагается над плоскостью листа, a SO₂R³ располагается за плоскостью листа, как показано ниже в формуле IA: Например, когда R¹ - C1, имеем (R) - стереохимическое отнесение этой связи, и (S)-, когда R¹ - метил.

Оптические изомеры (включая атропизомеры) могут быть разделены обычными способами, такими как фракционированная кристаллизация диастереомерных производных [см., например, пример 80(b)].

Кроме того, изобретение касается способа получения соединения по изобретению, включающий удаление защитных групп соединения формулы II где A и R^1-4 такие, как определено выше; P¹ и P² являются защитными группами для гидроксильных групп, связанных с ароматическими циклами, и где желательно или необходимо превращение полученного соединения в фармацевтически приемлемую соль или наоборот. Защитные группы, которые могут обозначать P¹ и P², включают бензил и C_1-6алкил, в частности метил. Эти защитные группы могут быть удалены использованием обычных способов снятия защиты (см. "Protective Groups in Organic Syntnesis" by T.W. Greene and P.G.M.Wuts, Jonn Wiley and Sons Inc, 1991). Например, когда они обозначают метил, они могут быть удалены кислотным гидролизом с использованием разбавленной водной соляной кислоты (например, 2 молярн.). Реакцию обычно проводят нагреванием соединения формулы II, предпочтительно до температуры кипения с обратным холодильником, в смеси разбавленной водной соляной кислоты и подходящего органического растворителя, такого как диоксан или ацетон, скажем, в течение 2 - 48 часов до завершения реакции. Соединение по изобретению может быть выделено и очищено общепринятыми способами.

Соединения формулы II, как определено выше, составляют дальнейший аспект данного изобретения.

Соединения формулы II, в которых R⁴ отличается от водорода, могут быть получены взаимодействием соответствующего соединения формулы II, в котором R⁴ обозначает H, с соответствующим галогенидом формулы R^4aX, где X - Cl, Br или I, и R^4a имеет те же значения, что определены для R⁴ как указано выше, за тем исключением, что он не может обозначать H, в присутствии основания, такого как трет-бутилат калия. Обычно основание добавляют к раствору соединения формулы II, (где R⁴ обозначает H) в подходящем органическом растворителе, таком как диметилформамид. После перемешивания в течение нескольких минут добавляют галогенид R⁴X и смесь перемешивают в течение нескольких часов приблизительно при комнатной температуре [см., например, пример 7(a)]. Желаемое промежуточное соединение может быть затем выделено и очищено общепринятыми способами.

Кроме того, соединения формулы II могут быть получены из других соединений формулы II использованием общепринятых способов. Например, соединения, в которых A - CH, и R⁴ - аллил, могут быть превращены в соединения, в которых R⁴ - 2-гидроксиэтил, путем озонолиза с последующим восстановлением. Соединения формулы II, в которых A - CH, а R⁴ - аллил, могут также быть получены из соответствующих соединений формулы II, в которых R⁴ - H, взаимодействием с диаллилкарбонатом (например, см. пример 93).

В качестве альтернативы приведенному выше способу алкилирования, когда A обозначает N, может быть использована реакция Mitsunobu. Она включает взаимодействие спирта формулы R^4aOH (где R^4a - как определено выше) с диэтилазодикарбоксилатом, трифенилфосфином и соединением формулы II, в котором R⁴ - H. Реакцию обычно проводят в подходящем органическом растворителе, например тетрагидрофуране, приблизительно при комнатной температуре при перемешивании, скажем, в течение 6 - 12 часов [см., например, пример 49(a)].

Соединения формулы II, где R⁴ обозначает C₁-C₆ алкильную группу замещенную, гидроксильной, могут также быть получены по способам, или аналогично препаративным примерам 8 - 10, которые включают образование алканоилалкильного производного, которое либо восстанавливают, например, диизобутилалюминийгидридом, либо подвергают взаимодействию с алкилмагнийгалогенидом.

Соединения формулы II, где R⁴ - водород и A - N, могут быть получены сульфонилированием соответствующего хиноксалина формулы III, где R¹, R², P¹ и P² такие, как определено выше, с использованием соответствующего сульфонилхлорида R³SO₂Cl или ангидрида формулы (R³SO₂)₂O, где R³ такой, как определено выше, в подходящем органическом растворителе, например, дихлорметане или тетрагидрофуране, в присутствии кислотного акцептора, такого как пиридин (см., например, препаративный пример 5) три-триэтиламин. С некоторыми исходными веществами при использовании большого избытка сульфонилхлорида или ангидрида, может протекать дисульфонилирование или частичное ди-сульфонилирование. В этом случае, один из R³SO₂ - заместителей может быть удален взаимодействием ди-сульфонилированного продукта с водной гидроокисью натрия (см., например, препаративный пример 3). Соединения формулы III могут быть получены общепринятыми способами, такими как способы, иллюстрируемые препаративными примерами 1 и 2.

Соединения формулы II, где R⁴ - водород и A - CH, могут быть получены взаимодействием соединения формулы IV, где R¹, R², P¹ и P² - как описано выше, с меркаптидом NaSR³, в котором R³ - как определен выше, с последующим окислением с использованием надкислоты, такой как 3-хлорнадбензойная кислота (см., например, препаративный пример 29). Соединения формулы IV могут быть получены общепринятыми способами (см., например, препаративный пример 28).

В синтезах соединений по изобретению может быть необходимо или желательно защитить чувствительные функциональные группы и затем снять с них защиту. Способы проведения таких операций известны специалистам в соответствующей области синтеза и описаны в "Protective Groups in Organic Synthesis" упомянутых выше.

Соединения по данному изобретению полезны, поскольку они обладают фармакологической активностью в отношении животных (включая человека). В частности, соединения полезны в лечении или профилактике нейродегенеративных расстройств (включая старческое слабоумие, болезнь Альцгеймера и заболевания головного и спинного мозга, являющиеся результатом таких случаев, как удар, преходящее нарушение мозгового кровообращения, связанная с оперативным вмешательством имешия и травма головы; и ретинальную дегенерацию и дегенерацию желтого пятна), судорог, боли и тревоги. В частности, интерес представляет лечение ударов.

Кроме того, согласно другому аспекту изобретения, дается анксиолитический, противосудорожный, аналгезирующий или нейрозащитный способ лечения, включающий введение соединения по изобретению пациенту, нуждающемуся в таком лечении. Также приводится применение соединений по изобретению в виде фармацевтических препаратов и применение соединений по изобретению в производстве анксиолитического, противосудорожного, аналгезирующего или нейрозащитного лекарственного средства.

Биологическую активность соединений по изобретению можно продемонстрировать следующими приведенными ниже примерами: (a). Способность связывания по глициновому участку NMDA-рецептора.

Она может быть измерена испытанием способности соединения вытеснять радиолиганд с селективных глициновых участков из мембран головного мозга крыс, как описано в Brit. J. Pharm. (1991), 104, 74. В используемом варианте этого способа тщательно промытый мембранным белок инкубируют с [³H]-L-689,560 в течение 90 минут, используя трисацетатный буфер (pH 7,4). Вытеснение радиолиганда при использовании интервала концентраций испытуемого соединения, используют для получения IC₅₀ значений (концентрация 50% ингибирования).

(b). Способность связывания AMPA-рецептором.

Может быть измерена испытанием способности соединений к вытеснению радиолиганда [³H] -AMPA из мембран головного мозга крыс. Мембранный гомогенат инкубируют с радиолигандом (10 нМ) в присутствии или в отсутствие соединений при различных концентрациях при 4^oC в течение 45 мин. Свободную и связанную радиоактивную метку разделяют быстрой фильтрацией и радиоактивность измеряют с помощью жидкостного сцинтилляционного счетчика.

(c). Функциональный NMDA-антагонизм in vitro.

Демонстрируется способность соединений ингибировать деполяризацию в кортикальных крысиных срезах, индуцированную NMDA, аналогично способу, описанному в J. Med. Chem. (1990), 33, 789 и Brit J. Pharm. (1985), 84, 381. В данном варианте способа, оценивают реакцию на стандартную концентрацию NMDA в присутствии интервала концентраций испытуемого соединения, и полученные результаты используют для получения значений IC₅₀ (концентрация 50% ингибирования).

(d). NMDA-Антагонизм in vivo.

Можно продемонстрировать по способности соединения ингибировать NMDA-индуцируемую беспорядочную беготню мышей, варьируя способ, описанный в Brit. J. Pharm " Proceedings Supplement (1992), 107 58P. В этой модели группы мышей обрабатывают испытуемыми соединениями при различных дозах перед введением NMDA (60 мг/кг, внутривенно). Регистрируют латентный период наступления беспорядочной беготни и наличие или отсутствие такого поведения используют для оценки ED₅₀. Анализ единицы вероятности используют для определения дозы, при которой 50% мышей не обнаруживают способности к беспорядочной беготне спустя 10 минут после NMDA-введения.

(e). Блокирование кортикальной разрастающейся депрессии.

Активность соединения in vivo можно также продемонстрировать измерением его способности блокировать распространение электроинициируемой кортикальной разрастающейся депрессии у анестезированных крыс. Итак, самцов крыс анестезируют и вводят два стеклянных микроэлектрода в правую теменную зону коры головного мозга на глубину 0,5-1 мм для регистрации активности головного мозга. Кроме того, на твердой мозговой оболочке перед микроэлектродами помещают биполярный стимулирующий электрод. Затем твердую мозговую оболочку подвергают электростимуляции с 10-минутными интервалами, и с помощью микроэлектродов регистрируют волны разрастающейся депрессии, усиленные и воспроизведенные с помощью ленточного самописца. Испытуемые соединения растворяют в воде в виде их натриевых солей или хлористоводородных солей (где возможно) и вводят путем внутривенной инъекции при различных дозах, чтобы определить минимальную дозу, блокирующую распространение разрастающейся депрессии.

Соединения по изобретению можно вводить пациенту, нуждающемуся в лечении, разнообразными общепринятыми способами введения, включающими пероральное и внутривенное введение. Соединения обладают способностью адсорбироваться в желудочно-кишечном тракте и благодаря этому возможно также введение путем составов замедленного выделения.

В основном терапевтически эффективная пероральная доза находится приблизительно в интервале от 0,1 до 100 мг/кг веса тела, требующего обработки пациента, а внутривенная доза находится приблизительно в интервале 0,01 - 10 мг/кг веса тела обрабатываемого пациента, предпочтительно 0,1-5 мг/кг. При необходимости соединения могут также быть введены путем внутривенного вливания, при дозе, находящейся приблизительно в интервале от 0,01-1 мг/кг/час. На практике врач определяет фактическую дозу, наиболее подходящую для конкретного пациента, и она будет варьироваться с возрастом, весом и реакцией отдельного пациента. Конечно, вышеуказанные дозы являются типичными средними величинами, но возможны отдельные случаи, когда требуются более высокие или низкие интервалы доз, и они входят в рамки объема изобретения и приложенных пунктов.

Хотя соединения по изобретению можно вводить отдельно, обычно их вводят в смеси с фармацевтическим носителем, который выбирают в зависимости от предполагаемого способа введения и стандартной фармацевтической практики. Например, пероральное введение можно осуществлять в форме таблеток, содержащих такие эксципиенты, как крахмал или лактоза, в капсулах, либо в чистом виде, либо в смеси с эксципиентами, или в форме эликсиров или суспензий, содержащих отдушки или красители. Соединения можно вводить парентерально в виде инъекции, например внутривенно, внутримышечно или подкожно. Для парентерального введения их лучше использовать в форме стерильного водного раствора соответствующей соли соединения, и раствор может содержать другие вещества, такие как соли, для придания им изотоничности относительно крови.

Таким образом, приводится также фармацевтический состав, включающий соединение по изобретению в смеси с фармацевтически приемлемым адъювантом, разбавителем или носителем.

Соединения по данному изобретению обладают теми преимуществами, что они являются более сильными по действию, более растворимыми, более селективными [например, являются мощными антагонистами NMDA-(глициновый участок) - рецептора, но обладают слабым сродством, либо не обладают сродством к AMPA-рецептору] , менее токсичны или проявляют другие более желательные свойства, чем соединения, известные из уровня техники.

Изобретение иллюстрируется приведенными далее примерами. Промежуточные соединения могут быть получены, как описано в следующих ниже препаративных примерах.

Температуры плавления определяют, используя прибор Buchi'a, в стеклянных капиллярах и не корректируют. Спектроскопические данные получают на приборах. Perkin Elmer 983 (UK), Fisons Triо 1000 (масс-спектрометр, термонапыление, использующее в качестве носителя ацетат аммония в водном метаноле ), и Bruker AC 300 и Varian Uniti 300-ЯМР (оба 300 МГц), и они соответствуют приписываемым структурам. Колоночную хроматографию выполняют на Kieselgel 60, (230-400 меш) от E.Merck Darmstadt. Для тонкослойной хроматографии (ТСХ) используют Kieselgel 60 F₂₅₄ - пластины от E.Merck, и соединения обнаруживают УФ-светом или раствором хлорплатиновой кислоты/йодида натрия. В случаях, когда соединения анализируют в виде гидратов, на протонном ЯМР-спектре очевидно присутствие воды в усиленном, благодаря воде, пике. Чистоту соединений тщательно оценивают, используя аналитическую ТСХ и протонный ЯМР (300 МГц), метод протонного ЯМР используют для расчета количества растворителя в сольватированных образцах. В многостадийных последовательных превращениях чистоту и структуру промежуточных соединений подтверждают спектроскопически путем протонного ЯМР. Сдвиги протонного ЯМР приведены в миллионных долях в низшей области спектра по отношению к тетраметилсилану.

В примерах и препаративных примерах использованы некоторые хорошо известные специалистам в соответствующей области обозначения, например Me (метил), Et (этил). Ac (ацетил), h (час), m (применительно к силикагелю - меш.) В приведенных далее спектрах ЯМР приняты следующие обозначения: м - мультиплет, с - синглет, кв - квартет, т - триплет, ушир. - уширенный сигнал, д - дублет, дд - двойной дублет, дт - двойной триплет Пример 1. N-(1,4-Дигидро-6,7-дихлор-2,3-диоксохиноксалин-5-ил)-этансульфонамид.

Смесь N-(6,7-дихлор-диметоксихиноксалин-5-ил)-этан- сульфонамида (препаративный пример 4) (100 мг, 0,273 ммоль), 2 М соляной кислоты (2 мл) и диоксана (4 мл) нагревают до температуры кипения с обратным холодильником в течение 2,5 часов, охлаждают и концентрируют при пониженном давлении. Твердый остаток суспендируют в воде, отфильтровывают и промывают водой и диэтиловым эфиром, получая указанное в заглавии соединение (90 мг, 98%) в виде твердого белого продукта, т. пл. 297^oC (разл.).

Анализ%: Найдено: C 33,97; H 2,97; N 11,68; для C₁₀H₉Cl₂N₃O₄SH₂O рассчитано; C 33,72; H 3,11; N 11,79%.

Примеры 2-6. Следующие примеры, приведенные в таблице 1, выполнены по способу примера 1 с использованием соответствующего 2,3- диметоксихиноксалинового производного (препаративные примеры 3,5-7 и 12).

Пример 7. N-(1,4-Дигидро-6,7-дихлор-2,3- диоксохиноксалин-5-ил)-N-(метил)этансульфонамид a). трет-Бутилат калия (67,5 мг, 1,1 ммоль) добавляют к перемешиваемому раствору N-(6,7-дихлор-2,3-диметоксихиноксалин-5- ил)этансульфонамида (препаративный пример 4) (200 мг, 0,55 ммоль) в сухом диметилформамиде (3 мл) в атмосфере азота при 20^oC. Через 5 минут добавляют метилйодид (38 мкл, 1,1 ммоль) и смесь перемешивают при 20^oC 2 часа. Смесь концентрируют при пониженном давлении, распределяют между этилацетатом и водой и объединенные органические экстракты промывают разбавленной водной гидроокисью натрия. Раствор сушат (MgSO₄) и концентрируют при пониженном давлении. Остаток чистят флэш хроматографией (элюирование дихлорметаном), получая N- (6,7-дихлор-2,3-диметоксихиноксалин-5-ил)-N- (метил)этансульфонамид (150 мг, 79%).

¹H-ЯМР (300 МГц, CDCl₃): =1,51 (3H, т, J 7 Гц), 3,35 (3H, с), 3,37 (2H, кв., J 7 Гц); 4,14 (3H, с), 4,20 (3H, с), 7,92 (1H, с), m/z (термонапыление) 380 (MH⁺).

b). Смесь N-(6,7-дихлор-2,3-диметоксихиноксалин-5-ил)-N- (метил)-этансульфонамида (150 мг, 0,39 ммоль), 2 М соляной кислоты (4 мл) и диоксана (8 мл) нагревают до температуры кипения с обратным холодильником в течение 16 часов, охлаждают и концентрируют при пониженном давлении. Оставшийся твердый продукт суспендируют в воде, отфильтровывают и промывают водой и диэтиловым эфиром, получая указанное в заглавии соединение (140 мг, 99%) в виде белого твердого продукта, т. пл. > 300^oC.

Анализ%: Найдено: C 37,69; H 3,09; N 11,84. Для C₁₁H₁₁Cl₂N₃O₄S рассчитано: C 35,51; H 3,15; N 11,93%.

Примеры 8 - 48. Соединения следующих примеров, приведенных в таблице 2, получают по способу примера 7, используют соответствующее 2,3-диметоксихиноксалиновое производное (препаративные примеры 3, 4, 6, 7, 11 - 14) и соответствующий алкил галогенид [например, метилйодид, этилйодид, н-бутилбромид, 3- (N,N-диметиламино)пропилхлорид, бензилхлорид, фенетилбромид, 2- пропилбромид, 2-метоксиэтилбромид, аллилбромид, циклопентилбромид, 2-(морфолин)этилхлорид, 4-пиколилхлорид, 2-гидроксиэтилбромид, н-пропилбромид, 2-пиколилхлорид, 3- гидроксипропилбромид, хлорацетон, пропаргилбромид и 2-(бромметил)-6- метоксипиридин (соединение препаративного примера 22)].

Примечания к таблице 2: a) ¹H-ЯМР (300 МГц, ДМСО-d₆): 3,39 (3H, с), 4,74 (1H, д, J 14 Гц), 4,82 (1H, д, J 14 Гц), 7,20 (4H, м), 7,30 (2H, м), 10,24 (1H, ушир.с), 12,13 (1H, ушир. с).

b) Получено по способу примера 7 (b) использованием N-(6, 7-дихлор-2,3-диметоксихиноксалин-5-ил)-N-[(6-мeтoкcи- пиридин-2- ил)метил] метансульфонамида (препаративный пример 22). В ходе гидролиза диметоксихиноксалина, метоксипиридин превращают в 2- пиридон.

c) ¹H-ЯМР (300 МГц, ДМСО-d₆) = 0,95 (3H, т, J 8 Гц), 1,18 (3H, т, J 8 Гц), 2,70 (2H, кв, J 8 Гц), 3,20 (3H, с), 3,71 (2H, м), 7,05 (1H, с), 10,75 (1H, ушир. с), 12,09 (1H, ушир.с) m/z (термонапыление) 357 (MNH₄⁺), _max (KBr) 3300, 2950, 1720, 1330 и 1150 см^-1.

d) ¹H-ЯМР (300 МГц, ДМСО-d₆) = 0,80 (3H, т, J 8 Гц), 1,30 (2H, м), 2,19 (3H, с), 2,22 (3H, с), 3,19 (3H, невидим), 3,49 (2H, м), 6,98 (1H, с) 9.95 (1H, ушир.с), 11,83 (1H, ушир.с).

m/z (термонапыление) 326 (MH⁺), 343 (MNH₄⁺), _max (KBr) 3380, 3220, 1720, 1680 и 1150 см^-1.

e) ¹H-ЯМР (300 МГц, ДМСО-d₆) = 2,19 (3H, с), 2,21 (3H, с), 3,16 (3H, с), 6,95 (1H, с), 10,67 (1H, ушир.c). 11,82 (1H, ушир.с).

m/z (термонапыление 298 (MH⁺), 315 (MNH₄⁺, _max (KBr) 3225, 1700, 1325, 1140 и 750 см^-1.

f) ¹H-ЯМР (300 МГц, ДМСО-d₆) = 1,00 (3H, т, J 8 Гц), 2,35 (3H, с), 3,58 (3H, с), 3,72 (2H, м), 7,12 (1H, с.), 10,40 (1H, ушир.с), 12,01 (1H, ушир.с).

m/z (термонапыление) 349 (MNH₄⁺) _max (KBr) 3450, 3260, 2950, 1700, 1380, 1330, 1150 и 520 см^-1.

g) ¹H-ЯМР (300 МГц, ДМСО-d₆): = 2,31 (3H, с), 3,20 (3H, c), 3,34 (2H, м), 4,02 (2H, м), 7,10 (1H, с), 10,80 (1H, ушир.с), 12,10 (1H, ушир. с).

m/z (термонапыление ) 365 (MNH₄⁺) h) ¹H-ЯМР (300 МГц, ДМСО-d₆) = 1,00 (3H, т, J 7 Гц), 2,30 (3H, с), 3,23 (3H, с), 3,65 (2H, кв. J 7 Гц), 7,24 (1H, с), 10,40 (1H, ушир.с), 11,93 (1H, ушир.с) m/z (термонапыление) 349 (MNH₄⁺), i) ¹H-ЯМР (300 МГц, ДМСО-d₆) = 2,30 (3H, с), 3,19 (3H, невидим), 3,34 (2H, м), 3,74 (1H, м), 4,05 (1H, м), 5,98 (1H, ушир.с), 7,23 (1H, с), 10.92 (1H, ушир.с), 11,91 (1H, ушир.с).

m/z (термонапыление) 348 (MH⁺), 365 (MNH₄⁺).

j) ¹H-ЯМР (300 МГц, ДМСО-d₆) = 1,05 (3H, т, J 8 Гц), 2,18 (3H, с), 2,22 (3H, с), 3,90 (2H, м), 7,10 (1H, c), 10,82 (1H, ушир.с), 11,94 (1H, ушир.с).

m/z (термонапыление 383 (MNH₄⁺).

k). ¹H-ЯМР (300 МГц, ДМСО-d₆) = 2,18 (3H, с), 2,22 (3H, с), 3,35 (1H, м), 3,50 (1H, м), 3,70 (1H, м), 4,16 (1H, м), 6,10 (1H, ушир.с). 7,05 (1H, с), 10,85 (1H, ушир.с), 11,95 (1H, ушир.с), m/z (термонапыление) 382 (MH⁺), 399 (MNH₄⁺).

Или же иначе, соединение примера 17 может быть получено следующим образом: (RS)-N-(1,4-Дигидро-6,7-дихлор-2,3-диоксо-хиноксалин-5-ил)-N- (2-гидроксиэтил) метансульфонамид a) Смесь карбоната калия (25,81 г, 0,187 моль), 2-бромэтанола (13,26 мл, 0,187 моль) и N-(6,7-дихлор-2,3-диметоксихиноксалин-5-ил) метансульфонамида (препаративный пример 3) (55,0 г, 0,156 моль) в ацетоне (2,5 л), нагревают до температуры кипения с обратным холодильником в течение 20 час, охлаждают и удаляют ацетон при пониженном давлении. Остаток распределяют между дихлорметаном и 1 М гидроокисью натрия. Затем органический слой сушат (MgSO₄), концентрируют при пониженном давлении и остаток чистят трехкратной перекристаллизацией из метанола, что дает (RS)-N-(6,7-дихлор-2, 3-диметоксихиноксалин-5-ил)-N-(2- гидроксиэтил)метансульфонамид (43,7 г, 70%) в виде белого твердого вещества, т. пл. 240-242^oC.

Анализ %: Найдено: C 39,35; H 3,78; N 10,55. Рассчитано для C₁₃H₁₅N₃O₅Cl₂: C 39,41; H 3,82; N 10,61%.

b) Смесь (RS)-N-(6,7-дихлор-2,3-диметоксихиноксалин-5-ил)-N-(2- гидроксиэтил)метансульфонамида (11,41 г, 0,029 моль) и 2 М хлористоводородной (300 мл) кислоты нагревают до температуры кипения с обратным холодильником в течение 18 1/2 часа, затем охлаждают на ледяной бане. Твердый продукт отфильтровывают и промывают водой, что дает указанное в заглавии соединение (9,65 г, 91%) в виде белого твердого вещества. Т.пл. 272 - 274^oC.

Анализ %: Найдено: C 35,82; H 3,04; H 11,37; Рассчитано для C₁₁H₁₁N₃O₅Cl₂S: C 35,88; H 3,01; N 11,41%.

Пример 49. N-(1,4-Диулор-6,7-дихлор-2,3- диоксохиноксалин-5-ил)-N-(3-пиридилметил) метансульфонамида, гидрохлорид a) Диэтилазодикарбоксилат (90 мкл, 0,57 ммоль) добавляют к перемешиваемому раствору N-(6,7-дихлор-2,3-диметоксихиноксалин-5- ил)метансульфонамида (200 мг, 0,57 ммоль - см. препаративный пример 3), 3-(гидроксиметил) пиридина (55 мкл, 0,57 ммоль) и трифенилфосфина (149 мг, 0,57 ммоль) в сухом тетрагидрофуране (12 мл) в атмосфере азота при 23^oC. Через 8 часов растворитель удаляют при пониженном давлении и остаток чистят флэш хроматографией (градиентное элюирование диэтиловым эфиром/метанолом), получая N-(6,7-дихлор-2, 3- диметоксихиноксалин-5-ил)-N-(3-пиридилметил)метансульфонамид (145 мг, 57%) в виде белого твердого продукта, т. пл. 217^oC (разл.).

¹H-ЯМР (300 МГц, CDCl₃): = 3,18 (3H, с), 4,10 (3H, с), 4,14 (3H, с), 4,95 (2H, с), 7,17 (1H, дд. J 4 и 6 Гц), 7,68 (1H, дт, J 2 и 6 Гц), 7,90 (1H, с), 8,41 (1H, д, J 2 Гц), 8,48 (1H, дд, J 2 и 4 Гц).

m/z (термонапыление) 443 (MH⁺).

b) Смесь N-(6,7-дихлор-2,3-диметоксихиноксалин-5-ил)-N-(3- пиридилметил)-метансульфонамида (130 мг, 0,293 ммоль), 2 М соляной кислоты (2 мл) и диоксана (4 мл) нагревают до температуры кипения с обратным холодильником в течение 2,5 часов, охлаждают и концентрируют при пониженном давлении. Остаток суспендируют в воде (1 мл), отфильтровывают и промывают водой и диэтиловым эфиром, получая указанное в заглавии соединение (120 мг, 98%) в виде белого твердого вещества. Т. пл. 234 - 235^oC (разл).

Анализ %: Найдено: C 39,67; H 3,06; N 12,20; S, 7,05. Для C₁₅H₁₂Cl₂N₄O₄SHCl рассчитано: C 39,88; H 2,90; N 12,40; S 7,10%.

Примеры 50-65. Соединения следующих примеров, приведенных в таблице 3, получают по способу примера 49, используя соответствующее 2,3-диметоксихиноксалиновое производное (препаративные примеры 3 и 4) и соответствующий спирт (выпускаемый промышленно и/или полученный по способам препаративных примеров 15 - 19. Тритилзащитную группу в препаративных примерах 15 - 19 удаляют одновременно на конечной стадии кислотного гидролиза).

Примечания к таблице 3.

a) ¹H-ЯМР (300 МГц, ДМСО-d₆, уширенные сигналы благодаря таутомерному взаимному превращению) 2,10 (3H, с), 3,22 (3H, ушир. с), 4,80 (2H, ушир.с), 7,38 (1H, с), 8,65 (1H, ушир.с), 12,23 (1H, ушир.с), 14,0 (1H, ушир.с).

b) Как упомянуто выше для реакции Mitsunobu гетероциклы являются тритилзащищенными, как описано в препаративных примерах 15 - 19. Тритилзащитные группы удаляют одновременно с гидролизом диметоксихиноксалина, и побочный продукт, содержащий тритил, удаляют, растирая с ацетоном.

с) ¹H-ЯМР (300 МГц, ДМСO-d₆) = 3,22 (3H, с), 4,73 (1H, д, J 15 Гц), 4,89 (1H, д, J 15 Гц), 7,23 (1H, с), 7,47 (2H, с), 10,68 (1H, ушир.с), 12,10 (1H, ушир.с).

Пример 66. (RS), (RS)-N-(1,4-Дигидро-6,7-дихлор- 2,3-диоксохиноксалин-5-ил)-N-(2-гидроксипропил)метансульфонамид Указанное соединение получают из (RS)-N-(6,7-дихлор- 2,3-диметоксихиноксалин-5-ил)-N-(2-гидроксипропил)метансульфонамида (препаративный пример 9) по способу примера 1: выход 81%, белый твердый продукт (смесь диастереоизомеров), т. пл. 291-292^oC (из воды).

Анализ %: Найдено: C 37,77; H 3,15; N 10,63.

Рассчитано для C₁₂H₁₃Cl₂N₃O₅S: C 37,71; H 3,43; N 10,99%.

Пример 67. (N-(1,4-Дигидро-6,7-дихлор-2,3- диоксохиноксалин-5-ил)-N-(2-гидрокси-2-метилпропил)метансульфонамид Указанное соединение получают из N-(6,7-дихлор-2,3- диметоксихиноксалин-5-ил)-N-(2-гидрокси-2-метилпропил)метансульфонамида (препаративный пример 10) по способу примера 1: выход 83%, белый продукт, т. пл. 252-253^oC (разл.).

Анализ %: Найдено: C 39,32; H 3,71; N 10,55, Рассчитано для C₁₃H₁₅Cl₂N₃O₅S 39,40; H 3,81; N 10,60%.

Пример 68. N-(1,4-Дигидро-6-хлор-7-трифторметил-2,3- диоксохиноксалин-5-ил)-N-этилметансульфонамид a) Смесь N-(3-амино-6-хлор-7-трифторметил-2-метокси-хиноксалин- 5-ил)метансульфонамида (препаративный пример 20, 73 мг, 0,2 ммоль) и безводного карбоната калия (33 мг, 0,24 ммоль) в ацетоне перемешивают при нагревании до температуры кипения с обратным холодильником в течение 20 мин. Добавляют йодэтан (32 мкл, 0,4 ммоль) и смесь нагревают дополнительно 2 часа. Добавляют дополнительное количество йодэтана (32 мкл, 0,4 ммоль) и нагревание продолжают еще 4 часа. Смесь концентрируют при пониженном давлении и остаток распределяют между водой и этилацетатом. Органический раствор сушат (MgSO₄), концентрируют при пониженном давлении и остаток чистят флэш хроматогарфией (градиентное элюирование дихлорметан/метанолом), получая N-(3-амино-6-хлор-7- трифторметил-2-метоксихиноксалин-5-ил)-N-этилметансульфонамид (75 мг, 96%) в виде белого твердого продукта.

¹H-ЯМР (300 МГц, CDCl₃) / = 1,16 (3H, т, J 7 Гц, (3,20 (3H, с), 3,86 (2H, м), 4,16 (3H, с), 5,50 (2H, ушир.с), 8,06 (1H, с).

m/z (термонапыление) 399 (MH⁺).

b) Смесь N-(3-амино-6-хлор-7-трифторметил-2-метоксихиноксалин-5-ил)-N-этил-метансульфонамида (стадия (a) приведенная выше, 70 мг, 0,18 ммоль), 2 М соляной кислоты (3 мл) и диоксана (6 мл) нагревают до температуры кипения с обратным холодильником в течение 2 час, охлаждают и концентрируют при пониженном давлении. Остаток суспендируют в воде, фильтруют и твердый продукт промывают водой. После сушки указанное в заглавии соединение (33 мг, 48%) получают в виде белого твердого продукта, т. пл. > 300^oC.

Анализ %: Найдено: C 37,61; H 2,73; N 10,80.

Рассчитано для C₁₂H₁₁ClF₃N₃O₄S: C 37,36; H 2,87; N 10,89%.

Пример 69. N-(1,4-Дигидро-6-хлор-7-трифторметил-2,3- диоксохиноксалин-5-ил)-N-(2-гидроксиэтил)метансульфонамид Указанное в заглавии соединение получают по способу примера 68, заменяя йодэтан на 2-бромэтанол. Указанное в заглавии соединение получают в виде белого твердого продукта (40 мг, 44% - выход для двух стадий), т. пл. 292-294^oC.

Анализ %: Найдено: C 36,17; H 2,73; H 10,26.

Рассчитано для C₁₂H₁₁ClF₃N₃O₅S : C 35,88; H 2,76; N 10,46%.

Пример 70. (RS)-N-(Карбоксиметил)-N-(1,4-дигидро-6,7- дихлор-2,3-диоксохиноксалин-5-ил)метансульфонамид Смесь N-(6,7-дихлор-2,3-диметоксихиноксалин-5-ил)-N- (метоксикарбонилметил)метансульфонамида (препаративный пример 21, 3,17 г, 7,48 ммоль), 2 М соляной кислоты (80 мл) и диоксана (80 мл) нагревают до температуры кипения с обратным холодильником в течение 18 час, охлаждают и концентрируют при пониженном давлении, получая желтый твердый продукт (2,85 г, 100%), т. пл. 271^oC (разл).

Анализ %: Найдено: C 33,98; H 2,64; N 10,50.

Рассчитано для C₁₁H₉Cl₂N₃O₆S