Производные 1,5-бензодиазепина, способ их получения и содержащий их фармацевтический состав

Производные 1,5-бензодиазепина, способ их получения и содержащий их фармацевтический состав

Реферат

 

Производные 1,5-бензодиазепина формулы I, где Х=Н, R¹ - радикал формулы II или NR⁴R⁵; R² - индол, бензофуран, тиофен, бензотиофен, индолин, хинолин или 4-оксобензопиран; фенил, возможно замещенный галогеном, карбокси, амино или диметиламино, лобо NHR¹¹, R¹¹ - 7-индазолил; R³- Н, C_1-6-алкил, С_3-6-циклоалкил или фенил (значения других радикалов см. в п.1 формулы изобретения), а также их физиологически приемлемые соли и сольваты проявляют агонистическую активность по отношению к рецепторам ХЦК-А, что позволяет указанным соединениям регулировать функционирование гормонов гастрина и холецисткинина (ХЦК) у млекопитающих. 3 с. и 8 з.п. ф-лы, 9 табл.

Настоящее изобретение касается новых производных 1,5-бензодиазепина, способов их получения, фармацевтических составов, включающих в себя указанные производные, а также их использования в медицине. Конкретнее, настоящее изобретение касается соединений, проявляющих агонистичную активность по отношению к рецепторам ХЦК-А, что позволяет указанным соединениям регулировать функционирование гормонов гастрина и холецистокинина (ХЦК) у млекопитающих.

Холецистокинины (ХЦК) и гастрин являются структурно близкими пептидами, присутствующими в ткани желудка и кишечника, а также в центральной нервной системе. К числу холецистокининов относятся ХЦК-33 (нейропептид, состоящий в своей естественной форме из 33 аминокислот), его карбокси-терминальный октапептид (который тоже представляет собой естественно встречающийся нейропептид, обозначаемый ХЦК-8), а также 39- и 12-аминокислотные формы. Гастрин встречается в 34-, 17- и 14-аминокислотных формах, причем его минимальная активная последовательность соответствует C-терминальному тетрапептиду Trp-Met-Asp-Phe-NH₂ (ХЦК-4), являющемуся общим структурным элементом как для ХЦК, так и для гастрина.

ХЦК и гастрин представляют собой желудочно-кишечные гормоны и нейропередатчики в нейронной и периферической системах, выполняющие свойственные им биологические функции путем связывания с определенными рецепторами, локализованными в различных участках тела. Существует по меньшей мере два подтипа рецепторов холецистокинина, обозначаемые ХЦК-А и ХЦК-Б, причем оба указанных подтипа встречаются как в периферической, так и в центральной нервной системе.

Рецепторы ХЦК-А, обычно обозначаемые как рецепторы "периферического типа", в первую очередь обнаруживаются в поджелудочной железе, желчном пузыре, подвздошной кишке, пилорическом сфинктре, а также на афферентных тяжах блуждающего нерва. А-тип рецепторов ХЦК встречается также в определенных районах головного мозга и служит для обеспечения некоторых эффектов ЦНС. Ввиду того, что избирательные агонисты ХЦК-8 и А-типа ХЦК могут подавлять принятие пищи у некоторых видов животных, возник определенный интерес к разработке новых веществ, являющихся избирательными агонистами А-типа рецепторов ХЦК и способными служить в качестве аноректических агентов.

Рецепторы ХЦК-Б или гастрина обнаруживаются в периферических нейронах, гладкой мускулатуре желудочно-кишечной системы, а также в слизистой оболочке желудочно-кишечного тракта, особенно - в париетальных клетках, ECL-клетках, Д-клетках и главных клетках. Кроме того, рецепторы ХЦК-Б преобладают в головном мозге и вовлечены в регуляцию беспокойства, возбуждения и действия нейролептических агентов.

Описана группа производных 3-ациламино 1-алкил-5-фенил 1,5-бензодиазепина, проявляющих свойства антагонистов холецистокинина и способных обращать или блокировать действие, оказываемое соответствующими эндогенными гормонами по отношению к их рецепторам (US 4988692).

Описаны производные пептида, проявляющие агонистичную по отношению к ХЦК-А активность. Указанные соединения были предложены для использования в качестве регуляторов аппетита, а также для лечения и/или предупреждения желудочно-кишечных заболеваний, либо заболеваний центральной нервной системы у животных и, в особенности, у человека (US 4490304, WO 90/06937,WO 91/19733).

В настоящем изобретении описана новая группа 3-амино 1,5-бензодиазепиновых соединений, проявляющих агонистичную активность по отношению к рецепторам ХЦК-А, что позволяет указанным соединениям регулировать функционирование гормонов гастрина и холецистокинина (ХЦК) у млекопитающих. Некоторые из указанных соединений проявляют также антагонистичную активность по отношению к рецепторам ХЦК-Б.

Таким образом, настоящее изобретение предусматривает соединения, отвечающие общей формуле (I), а также физиологически приемлемые соли и сольваты указанных соединений, где X представляет собой атом водорода, трифторметил, алкил, C_1-4-алкилтио, -О(C_1-4-алкил), либо атом галогена; R¹ обозначает либо радикал, соответствующий формуле (II), либо остаток NR⁴R⁵; R² представляет собой либо (1) гетероцикл, присоединенный по своему положению 2 и выбранный из группы, включающей в себя пиррол, тетрагидропиррол, индол, бензофуран, тиофен, бензотиофен, индолин, хинолин или 4-оксобензопиран, причем указанный пиррол, тетрагидропиррол, индол или индолин могут быть замещены по атому азота, входящему с состав соответствующего кольца, группой R⁸ (см. ниже), а указанный индол, индолин, хинолин, бензофуран, бензотиофен или 4-оксобензопиран может быть замещен по своему бензольному кольцу группой R⁹ (см. ниже); либо (2) фенил, возможно одно- или двузамещенный группами, независимо выбранными из числа следующих: атом галогена, гидрокси, циано, карбокси, -O(C_1-4-алкил), -O(CH₂C₆H₅), -COO(C_1-4-алкил), амино, диметиламино, -NHR¹⁰, 1-пирролидинил или тетразолил; либо (3) пиридин или пиридинил, одно- или двузамещенный группами, независимо выбранными из числа следующих: атом галогена, метил, гидрокси, нитро, циано, карбокси, -O(C_1-4-алкил), -O(CH₂C₆H₅), -COO(C_1-4-алкил), амино или диметиламино; либо (4) NR¹¹, где R¹¹ соответствует приведенному ниже обозначению или является 7-индазолилом, содержащим в положении N-1 группу R¹⁰; R³ представляет собой атом водорода, C_1-6-алкил, C_3-6-циклоалкил, фенил или фенил, одно- или двузамещенный независимыми атомами галогена; R⁴ обозначает C_3-6-алкил, C_3-6-циклоалкил, C_3-6-алкенил, фенил,-(CH₂)_pCN или -(CH₂)_pCOO(C_1-4-алкил); а R⁵ независимо представляет собой C_3-6-алкил, C_3-6-циклоалкил, C_3-6-aлкенил, бензил, фенил или фенил, одно- или двузамещенный группами, независимо выбранными из числа следующих: C_1-3-алкил, циано, гидрокси, диметиламино, -O(C_1-4-алкил), -O(CH₂C₆H₅), -NH(C_1-4-aлкил), -COO(C_1-4-алкил), -N(C_1-4-алкил)₂, пирролидино, морфолино или атом галогена; либо R⁴обозначает C_1-2-алкил, а R⁵ является фенилом, замещенным по своему положению 2 или 4 атомом хлора, метилом, метокси или метоксикарбонилом; R₆ соответствует атому водорода или метилу; R⁷ представляет собой атом водорода, гидрокси, атом фтора, диметиламино, -O(C_1-4-алкил) или -O(CH₂C₆H₅); R⁸ является группой -(CH₂)_cCOOH; R⁹ обозначает метил, атом хлора, нитро, гидрокси, метокси или NHR¹⁰; R¹⁰ представляет собой атом водорода, ацетил, C_1-4-алкил, -SO₃H, -SO₂CH₃, -SO₂CF₃ или -SO₂C₆H₅, C_1-4-алкоксикарбонил; R¹¹ либо соответствует фенилу или фенилу, одно- или двузамещенному группами, независимо выбранными из числа следующих: атом фтора, трифторметокси, C_1-4-алкилтио, -(CH₂)_CCOOH, -(CH₂)_CCOO(C_1-4-алкил), -(CH₂)_CSH₃, -(CH₂)_CSOCH₃, -(CH₂)_CSO₂CH₃, -(CH₂)_CCONH₂, -SCH₂COOH, -CONH(SO₂CH₃) -CONH(SO₂CF₃), -(CH₂)_CN(C_1-4-алкил)₂, -(CH₂)_CNH(SO₂CF₃), -(CH₂)_CN(SO₂CF₃)- (C_1-4-алкил), -(CH₂)_CSO₂NHCO(C_1-4-алкил), -(CH₂)_CSO₂N(C_1-4-алкил)CO- (C_1-4-алкил), -(CH₂)_CCONHSO₂(C_1-4-алкил), -(CH₂)_CCON- (C_1-4-алкил)SO₂(C_1-4-алкил), -(CH₂)_COR¹², -(CH₂)_CNHR¹⁰ или фенил, однозамещенный -(CH₂)_C(тетразолилом), -(CH₂)_C(карбоксамидотетразолилом) или -(CH₂)_C(пирролидинилом); либо обозначает пиридин или пиридинил, одно- или двузамещенный группами, независимо выбранными из числа следующих: атом галогена, метил, гидрокси, нитро, циано, карбокси, -O(C_1-4-алкил), амино, диметиламино, -NHR¹⁰; R¹² представляет собой атом водорода, C_1-6-алкил, C_3-6-циклоалкил, -CH₂C₆H₅, -CH₂COOH, -CH₂CONH₂, -CH₂CONH(C_1-4-алкил), -CH₂CON(C_1-4-алкил)₂ или группу z равно 1 или 2; n равно 1 или 2; p равно целому числу от 1 до 4; b равно целому числу от 0 до 3; а c равно 0 или 1.

в том случае, если радикал R¹ представляет собой группу, отвечающую формуле (II), к числу указанных групп принадлежат такие, в которых R⁶ является атомом водорода или, более предпочтительно, - метилом, R⁷ обозначает атом водорода, гидроксил или атом фтора, а n = 1.

В том случае, если R¹ представляет собой радикал NR⁴R⁵, к числу приемлемых указанных радикалов относятся такие, в которых R⁴ является C_3-6-алкилом, таким как пропил или изопропил, циклогексил или фенил, а R⁵ обозначает C_3-6-алкил, бензил или фенил, возможно замещенный по пара-положению гидрокси, диметиламино метокси, атомом фтора, пирролидино или морфолино-группами. Среди указанных радикалов R¹ наиболее приемлемыми являются такие, в которых R⁴ представляет собой пропил и, в особенности, изопропил, а R⁵ обозначает фенил, возможно замещенный по пара-положению группами, выбранными из числа следующих: гидрокси, метокси, диметиламино, атом фтора или морфолино-группа.

К числу наиболее приемлемых радикалов R¹ относятся такие, в которых R¹ соответствует формуле (II), где R⁶ представляет собой метил, n = 1, а R⁷ обозначает атом водорода, гидрокси, атом фтора или метокси; либо R¹ является радикалом NR⁴R⁵, где R⁴ представляет собой пропил или изопропил, а R⁵ обозначает фенил, возможно замещенный по пара-положению группами, выбранными из числа следующих: гидрокси, метокси, атом фтора, диметиламино, пирролидино или морфолино-группа.

В том случае, если R² принадлежит к числу следующих групп: индол, индолин, бензофуран, бензотиофен, хинолин или 4-оксобензопиран, возможный заместитель R⁹ обычно является группой, выбранной из числа следующих: атом водорода, метил, метокси, гидрокси, нитро или амино, а также, при необходимости, возможный заместитель при атоме азота (R⁸) представляет собой остаток -CH₂CO₂H.

В том случае, если R² обозначает возможно замещенную фенильную группу, указанная группа соответствует фенилу, возможно замещенному одной, либо двумя одинаковыми или разными группами, выбранными из числа следующих: атом хлора, атом фтора, амино, гидрокси-группа или карбоксил.

В том случае, если R² является группой NHR¹¹, остаток R¹¹ обычно представляет собой: фенил (возможно замещенный атомом фтора, гидрокси, амино, диметиламино, трифторметилсульфониламино, C_1-4-алкоксикарбонилом, карбокси, 1Н-тетразол-5-илом, ацетиламино или остатком OR¹², где R¹² обозначает атом водорода, метил, бензил, а также группы CH₂CO₂H, CH₂ONH₂, CH₂CONHCH₃, CH₂CON(CH₃)₂, либо 7-индазолильную группу, в которой заместитель при N-1 (R¹⁰) является атомом водорода.

В том случае, если R¹¹ представляет собой однозамещенную фенильную группу, соответствующий заместитель обычно находится в мета-положении.

К числу особо приемлемых радикалов R² относятся индол, бензофуран, тиофен, бензотиофен, индолин, хинолин, 4-оксобензопиран, возможно замещенная фенильная группа или остаток NHR¹¹. Обычно радикал R² выбирают из числа следующих групп: индол, индолин или бензофуран, возможно замещенная фенильная группа или группа NHR¹¹. В наиболее приемлемых случаях радикал R² представляет собой индол, возможно замещенный фенил, либо остаток NHR¹¹.

В том случае, если R³ обозначает C_1-6-алкил, примерами приемлемых групп служат метил, этил, пропил, изопропил, бутил, т-бутил или изоамил.

В том случае, если R³ соответствует C_3-6-циклoaлкилу, примерами приемлемых групп являются циклопропил, циклопентил или циклогексил.

В том случае, если R³ представляет собой фенил, однозамещенный или независимым образом двузамещенный атомами галогена, к числу приемлемых групп относятся такие, в которых соответствующий галогеновый заместитель является атомом фтора, например, 2-фторфенил или 4-фторфенил.

Примерами особо приемлемых групп R³ служат атом водорода, метил, циклогексил, 2-фторфенил или фенил, в наиболее приемлемом случае - фенил.

К числу особо приемлемых соединений, предусмотренных настоящим изобретением, принадлежат такие, в которых R¹ обозначает: группу, описываемую формулой (II), где R⁶ соответствует метилу, n = 1, а R⁷ представляет собой атом водорода, атом фтора, гидрокси или метокси-группу, либо в более приемлемом случае остаток NR⁴R⁵, где R⁴ является пропилом или изопропилом, а R⁵ обозначает фенил, возможно замещенный по пара-положению группами, выбранными из числа следующих: гидрокси, метокси, атом фтора, диметиламино или морфолино-группу; R² представляет собой фенил (возможно независимым образом одно- или двузамещенный группами, выбранными из числа следующих: атом хлора, атом фтора, гидрокси-группа, амин или карбокси), остаток NHR¹¹, где R¹¹ обозначает фенил (возможно замещенный амино, диметиламино, трифторметилсульфониламино, карбоксигруппой, 1Н-тетразол-5-илом, ацетиламино или группой OR¹², где R¹² является атомом водорода, метилом, бензилом, либо остатком CH₂CO₂H, CH₂CONH₂, CH₂CONHCH₃, CH₂CON(CH₃)₂, причем указанный заместитель предпочтительно находится в мета-положении); либо индол, в котором соответствующий атом азота возможно замещен остатком CH₂CO₂H, а соответствующее бензольное кольцо возможно замещено атомом хлора, метилом, метокси, нитро, гидрокси или амино-группой; R³ представляет собой атом водорода, метил, циклогексил, 2-фторфенил или фенил, либо, в более предпочтительном случае, 2-фторфенил или фенил; X соответствует атому фтора; а z = 1; либо в более предпочтительном случае X обозначает атом водорода.

Среди соединений, предусмотренных настоящим изобретением, особо интересный класс соединений, проявляющих высокое и избирательное сродство к рецепторам ХЦК-А, а также исключительную эффективность, получается, когда радикал R² представляет собой индольную группу. Предпочтительная группа соединений указанного класса включает в себя соединения, в которых вышеупомянутая индольная группа замещена по соответствующему атому азота остатком CH₂CO₂H, либо, в более предпочтительном случае, рассматриваемый атом азота остается незамещенным, а бензольное кольцо указанного индольного радикала замещено группой, выбранной из числа следующих: атом хлора, метил, метокси, нитро, гидрокси или амино-группа.

Наиболее предпочтительным соединением, предусмотренным настоящим изобретением, является (1-[изопропил-(4-метоксифенил) карбамоилметил]-2,4-диоксо-5-фенил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо [b] [1,4] диазепин-3-ил}-амид 1H-индол-2-карбоновой кислоты, а также его энантиомеры.

В настоящем описании под термином "алкил" обычно подразумевают алифатические изомеры как линейных, так и разветвленных цепей соответствующего алкила. Например, понятие "C_1-6-алкил" охватывает метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, трет-бутил, н-пентил и т.д.

Под термином "циклоалкил" в настоящем описании понимают алициклические изомеры соответствующего алкила. Например, понятие "C_3-6-циклоалкил" предусматривает такие группы, как циклопропил, циклопентил и циклогексил.

Термин "атом галогена" обозначает атом фтора, хлора, брома или иода.

Понятие "тетразол", используемое в качестве обозначения группы или части группы, подразумевает (1Н)-тетразол-5-ильный остаток и его таутомеры.

Специалистам в данной области понятно, что в соединениях, отвечающих формуле (I), имеются стереоцентры. В соответствии с этим, настоящее изобретение охватывает все возможные стереоизомеры и геометрические изомеры, описываемые формулой (I), а также включает в себя не только рацемические соединения, но и оптически активные изомеры. В том случае, если соединение, отвечающее формуле (I), желают получить в форме чистого энантиомера, его можно выделить либо с помощью разделения конечного продукта, либо путем стереоспецифического синтеза, используя в качестве исходного вещества чистый изомер или любое приемлемое промежуточное соединение. Разделение конечного продукта, промежуточного соединения или исходного вещества можно осуществлять с помощью любого известного приемлемого способа (Eliei E.L. Etereo chem. Carb Comp, 1962, Wilen S.H., Tables Resolv. Agents). Кроме того, в тех случаях, если возможны таутомеры соединений, отвечающих формуле (I), настоящее изобретение охватывает все таутомерные формы указанных соединений.

Специалистам в данной области следует также отметить, что соединения, предусмотренные настоящим изобретением, могут быть использованы также в форме их фармацевтически приемлемых солей или сольватов. К числу физиологически приемлемых солей соединений, предусмотренных формулой (I), относятся традиционные соли, образуемые фармацевтически приемлемыми неорганическими или органическими кислотами, а также четвертичные соли аммония, получаемые в результате добавления кислоты. Более конкретными примерами приемлемых солей служат соли соляной, бромистоводородной, серной, фосфорной, азотной, перхлорной, фумаровой, уксусной, пропионовой, янтарной, гликолиевой, муравьиной, молочной, яблочной, винной, лимонной, памовой, малоновой, гидроксималеиновой, фенилуксусной, глутаминовой, бензойной, салициловой, фумаровой, толуолсульфоновой, метансульфоновой, нафталин-2-сульфоновой, бензолсульфоновой и т. п. кислот. Другие, не являющиеся фармацевтически приемлемыми кислоты, такие как щавелевая, могут быть использованы при получении солей промежуточных соединений в ходе синтеза предусмотренных настоящим изобретением соединений, а также их фармацевтически приемлемых солей. Используемое далее понятие "соединение, предусмотренное настоящим изобретением", охватывает как соединения, отвечающие формуле (I), так и их фармацевтически приемлемые соли и сольваты.

Предусмотренные настоящим изобретением соединения проявляют агонистичную активность по отношению к ХЦК-А и могут рассматриваться в качестве полных или частичных агонистов холецистокинина, поскольку указанные соединения связываются с рецепторами ХЦК-А и либо полностью, либо частично стимулируют сокращение желчного пузыря и/или снижают потребление пищи в понимании этого термина применительно к животным.

В качестве агонистов рецепторов ХЦК-А соединения, предусмотренные настоящим изобретением, являются удобными противовозбудительными агентами, пригодными для использования при лечении ожирения, а также близких заболеваний, таких как диабет или гипертензия. Кроме того, описанные в настоящем изобретении соединения предполагают новый подход для вызова чувства насыщения, используемый при регуляции аппетита и корректировке приема пищи у млекопитающих, в особенности - у человека, предназначенный для регуляции аппетита, лечения ожирения и продолжительного снижения веса.

В дополнение к этому, некоторые соединения, предусмотренные настоящим изобретением, также могут проявлять некоторую антагонистичную активность по отношению к определенным сайт-специфическим рецепторам ХЦК-Б и гастрина, что продемонстрировано по их способности подавлять вызванное ХЦК-4 сокращение изолированного продольного мускульно-миентерического сплетения подвздошной кишки морских свинок, а также вызванное пентагастрином выделение кислоты изолированной слизистой желудка крыс (J.pharmac, 1992, 106: 275-282, ibid, 1985, 86: 677-684).

Степень сродства предусмотренных настоящих изобретением соединений по отношению к рецепторам ХЦК-А и ХЦК-Б можно определить с помощью известных традиционных способов (J.pharm. Exp. Ther 1992, 261:1056-1063).

Способность предусмотренных настоящим изобретением соединений подавлять выделение желудочного сока, в частности вызванное пентагастрином выделение кислоты, можно определять у находящихся в сознании крыс с желудочными фистулами (J.Physiol, 1977, 267:191-194).

Конкретно, настоящее изобретение предусматривает соединение, отвечающее формуле (I), либо фармацевтически приемлемую соль или сольват указанного соединения для использования в терапии, в частности - в медицине.

Еще один аспект настоящего изобретения предусматривает использование соединения, отвечающего формуле (I), либо фармацевтически приемлемой соли или сольвата указанного соединения при производстве медикамента, предназначенного для лечения заболеваний, при которых модификация действия ХЦК и/или гастрина имеет благоприятный терапевтический эффект.

Еще один аспект настоящего изобретения предусматривает способ лечения млекопитающих, включая человека, особенно лечения заболеваний, при которых модификация действия ХЦК и/или гастрина имеет благоприятный терапевтический эффект, причем указанный способ предполагает применение больному терапевтически активного количества соединения, отвечающего формуле (I), либо фармацевтически приемлемой соли или сольвата указанного соединения.

Специалистам в данной области следует отметить, что в настоящем описании понятие "лечение" охватывает профилактику, а также лечение развившихся заболеваний или симптомов. Кроме того, следует обратить внимание на то, что необходимое для лечения количество предусмотренного настоящим изобретением соединения должно варьировать в зависимости от заболевания, а также от возраста и состояния пациента, и должно определяться исключительно лечащим врачом или ветеринаром. Вместе с тем, дозы, применяемые при лечении взрослого человека, обычно должны находиться в пределах 0,02 - 5000 мг в день, в том числе 1 - 1500 мг в день. Желаемая доза может применяться традиционным образом в виде одной дозы или нескольких доз, вводимых через определенные промежутки времени, например в виде двух, трех, четырех или большего числа субдоз в день.

Несмотря на то, что предусмотренные настоящим изобретением соединения можно терапевтически применять в химически чистом виде, предпочтительно использовать указанный активный ингредиент в форме фармацевтического состава. В соответствии с этим, настоящее изобретение предусматривает также фармацевтический состав, включающий в себя соединение, отвечающее формуле (I), либо фармацевтически приемлемую соль указанного соединения, вместе с одним или большим числом фармацевтически приемлемых носителей, а также, возможно, другими терапевтическими и/или профилактическими ингредиентами. Указанные носители должны быть "приемлемы" в смысле их совместимости с другими ингредиентами соответствующего состава, а также безвредности по отношению к их реципиенту.

К числу составов, предусмотренных настоящим изобретением, принадлежат такие составы, которые специально предназначены для перорального, трансбуккального, парэнтерального, имплантационного или ректального введение, вместе с тем, предпочтительным является пероральное введение. При трансбуккальном введении указанный состав может иметь форму таблеток полученных традиционным образом. Таблетки и капсулы, предназначенные для перорального введения, могут включать в себя традиционные эксципиенты, такие как связывающие агенты (например, сироп, гуммиарабик, желатин, сорбитол, трагакант, крахмальный клей или поливинилпирролидон), наполнители (например, лактозу, сахар, микрокристаллическую целлюлозу, кукурузный крахмал, фосфат кальция или сорбитол), способствующие скольжению агенты (например, стеарат магния, стеариновая кислота, тальк, полиэтилен гликоль или окись кремния), дезинтегрирующие агенты (например, картофельный крахмал или крахмальный гликоллат натрия) или смачивающие агенты, такие как лаурил сульфат натрия. Указанные таблетки могут быть покрыты оболочкой в соответствии с хорошо известными способами.

В альтернативном случае предусмотренные настоящим изобретением соединения могут быть включены в жидкие составы, предназначенные для перорального введения, такие как, например, водные или масляные суспензии, растворы, эмульсии, сиропы или эликсиры. Кроме того, составы, включающие в себя указанные соединения, могут представлять собой сухой продукт, предназначенный для смешивания с водой или другими приемлемыми носителями перед употреблением. Указанные жидкие препараты могут содержать традиционные добавки, такие как агенты, способствующие образованию суспензий (в том числе, сорбитольный сироп, метил целлюлоза, глюкозо/сахарный сироп, желатин, гидроксиэтилцеллюлоза, карбоксиметилцеллюлоза, алюминий стеаратный гель или гидрогенированные пищевые жиры); агенты, способствующие образованию эмульсий (в том числе лецитин, моно-олеат сорбитана или гуммиарабик); не водные носители, которые могут включать в себя пищевые масла (в том числе миндальное масло, фракционированное кокосовое масло, масляные эфиры, пропилен гликоль или этиловый спирт); а также консерванты (в том числе метил или пропил п-гидроксибензоаты или сорбиновая кислота). Указанные препараты могут быть составлены также в виде суппозиториев, т.е. могут содержать традиционные основы суппозиториев, такие как масло какао или другие глицериды.

Кроме того, составы, предусмотренные настоящим изобретением, могут быть предназначены для парэнтерального введения с помощью инъекции или продолжительного вливания. Составы, предназначенные для инъекций, могут иметь форму суспензий, растворов или эмульсий в масляных или водных носителях, а также могут включать в себя дополнительные агенты, такие как способствующие образованию суспензий, стабилизирующие и/или диспергирующие агенты. В альтернативном случае указанный активный ингредиент может представлять собой порошок, предназначенный для смешивания с приемлемым носителем (например, со стерильной, не содержащей пирогена водой) перед употреблением.

Предусмотренные настоящим изобретением составы могут быть созданы в форме препарата с задержанным действием. Указанные долгодействующие составы могут вводиться посредством имплантации (например, подкожно или внутримышечно), либо с помощью внутримышечной инъекции. В соответствии с этим, предусмотренные настоящим изобретением соединения могут быть присоединены к приемлемым полимерными или гидрофобными веществами (такими, как например эмульсия в приемлемом масле), ионообменными смолами, либо их слабо растворимыми производными, в том числе, например, слабо растворимыми солями.

Предусмотренные настоящим изобретением составы могут содержать от 0,1 до 99% соответствующего активного ингредиента, обычно - от 30 до 95% в случае таблеток и капсул, а также от 3 до 50% в случае жидких препаратов.

Соединения, отвечающие общей формуле (I), можно получить с помощью описанных ниже общих способов. Если это не оговорено особо, использованные в нижеследующем описании обозначения X и R¹-R¹² соответствуют таковым в случае соединений, предусмотренных формулой (I).

Соединения, отвечающие общей формуле (I), а также их соли могут быть получены с помощью описанных ниже общих способов. Если это не оговорено особо, использованные в нижеследующем описании обозначения X и R¹-R¹² соответствуют таковым в случае соединений, предусмотренных формулой (I).

В соответствии с первым общим способом А, соединения, отвечающие формуле (I), можно получить, приводя амин, описываемый формулой (III), где R¹, R², R³, X и z соответствуют обозначениям в формуле (I), во взаимодействие с соединением (IV), R¹¹Y в котором Y представляет собой группу -NCO, HNCOCl или NHCOR_a где R_a является нитрозамещеной феноксигруппой или 1-имидазольной группой.

Указанную реакцию обычно проводят в присутствии приемлемого растворителя, такого как галогенированный углеводород (например, дихлорметан), эфир (например, тетрагидрофуран) или нитрил (например, ацетонитрил), либо в присутствии смеси указанных растворителей при температуре в пределах от 0 до 80^oC.

Соединения, отвечающие формуле (IV), в которой Y обозначает группу -NCO, можно купить, либо получить, приводя амины, описываемые формулой H₂N-R¹¹, во взаимодействие с фосгеном или трифосгеном в приемлемом растворителе, таком как метиленхлорид. Соединения, отвечающие формуле (IV), где Y представляет собой группу NHCOCl, также можно получить, приводя амины, описываемые формулой H₂N-R¹¹, во взаимодействие с фосгеном или трифосгеном в приемлемом растворителе, таком как метиленхлорид. Соединения, отвечающие формуле (IV), в которой Y обозначает остаток NHCOR_a, а радикал R_a является 1-имидазольной группой, получают, обрабатывая амины, описываемые формулой H₂N-R¹¹, карбонил диимидазолом в приемлемом растворителе (дихлорметане, эфире, тетрагидрофуране) при температуре в пределах от 0 до 80^oC (обычно - при комнатной температуре). Соединения, отвечающие формуле (IV), где Y представляет собой остаток NHCOR_a, a радикал R_a является нитрозамещенной феноксигруппой, получают, обрабатывая амины H₂N-R¹¹ соответствующим хлороформатом R_aCOCl в присутствии основания (пиридина, триэтиламина) в приемлемом растворителе (дихлорметане) при температуре в пределах от 0 до 50^oC.

В соответствии с еще одним общим способом Б, соединения, предусмотренные формулой (I), можно получить, приводя промежуточное соединение, описываемое формулой (V), в которой Y представляет собой группу -NCO, HNCOCl или NHCOR_a, где R_a является нитрозамещеной феноксигруппой или 1-имидазольной группой, во взаимодействие с амином (VI), H₂N-R¹¹ возможно в присутствии основания, такого как третичный амин (например, триэтиламин).

Указанную реакцию обычно осуществляют в приемлемом растворителе, таком как галогенированный углеводород (например, дихлорметан), эфир (например, тетрагидрофуран) или амид (например, N, N-диметилформамид), возможно при температуре в пределах от комнатной до температуры дефлегмации соответствующего растворителя.

Соединения, отвечающие формуле (V), обычно получают in situ из амина (III).

В конкретном случае способа Б, если Y представляет собой остаток NHCOR_a, где R_a является 1-имидазольной группой, соответствующий имидазол (V) можно получить in situ, для чего соответствующий амин, предусмотренный формулой (VI), смешивают с соединением, отвечающим формуле (III) в вышеописанных условиях в присутствии карбонилдиимидазола.

В случае способа Б, если Y представляет собой остаток NHCOR_a, где R_a является нитрозамещенной феноксигруппой, указанную реакцию взаимодействия с первичным амином (VI) предпочтительно осуществляют в присутствии основания, такого как третичный амин, например триэтиламин.

В случае способа Б, если Y является изоцианатной группой -N=C=O, указанную реакцию взаимодействия с первичным амином (VI) предпочтительно осуществляют в присутствии апротонного растворителя, такого как галогенированый углеводород, например метилен хлорид. Указанный изоцианат обычно получают in situ перед добавлением первичного амина (VI).

Соединения, отвечающие формуле (V), в которой R_a представляет собой возможно замещенную феноксигруппу, могут быть получены из первичного амина (III) с помощью реакции с соответствующим нитрозамещенным фенил хлороформатом в присутствии основания, такого как пиридин. Указанную реакцию можно проводить в растворителе, таком как галогенированный углеводород (например дихлорметан) при температуре от 0 до 50^oC.

Соединения, предусмотренные формулой (V), в которой R_a обозначает 1-имидазольную группу, можно получить, приводя соединение, описываемое формулой (III) во взаимодействие с карбодиимидазолом в присутствии приемлемого растворителя, такого как галогенированный углеводород (например дихлорметан) или эфир (например тетрагидрофуран) при температуре от 0 до 80^oC (обычно - при комнатной температуре).

Соединения, отвечающие формуле (V), где радикал Y является изоцианатной группой -N= C=O или карбамоил хлоридом -NHCOCl, могут быть получены из первичного амина (III) с помощью реакции с фосгеном (COCl₂) или трифосгеном в приемлемом растворителе, таком как метилен хлорид.

В соответствии с еще одним общим способом В, соединения, предусмотренные формулой (I), также можно получить, приводя соединение, описываемое формулой (VII), во взаимодействие с ацетилбромидом или хлоридом, отвечающим формуле (VIII), R¹COCH₂hal (VIII) где hal обозначает атом хлора или брома.

Указанную реакцию обычно осуществляют, обрабатывая соединение, описываемое формулой (VII), сильным основанием, таким как гидрид натрия, в полярном апротонном растворителе, таком как N, N-диметилформамид, после чего приводят его во взаимодействие с вышеупомянутым ацетил галогенидом (VIII).

Указанный ацетил галогенид (VIII) получают в результате реакции между амином R¹-H и соответствующим галогенированным ацетил бромидом в дихлорметане при температуре 0^oC в присутствии приемлемого основания, такого как триэтиламин.

Амин R¹-H, где R¹ представляет собой группу R⁴R⁵, можно получить с помощью восстановительного алкилирования амина H₂N-R⁵ с приемлемым альдегидом или кетоном.

В соответствии с общим способом Г, соединения, предусмотренные общей формулой (I), также можно получить в результате реакции между промежуточным соединением, описываемым формулой (III), с кислотами, отвечающими формуле (IX), как это описано ниже.

HOOC-R² (IX) Указанную реакцию между промежуточными соединениями, описываемыми формулой (III), с кислотой, отвечающей формуле (IX), можно осуществить в присутствии приемлемого дегидратирующего агента, такого как дициклогексилкарбодиимид (ДЦК), 1-(3-диметиламинопропил)- 3-этилкарбодиимид гидрохлорид (ЭДХ) или бис(2-оксо-3-оксазолидинил)фосфин хлорид (БОФ).

В альтернативном случае соединения, предусмотренные общей формулой (I), можно получить в результате реакции между промежуточным соединением, описываемым формулой (III), с активированными производными кислот (IX), такими как хлорид кислоты или его ангидрид, включая смешанные ангидриды.

В число предпочтительных растворителей в случае общего способа Г входят N, N-диметилформамид или дихлорметан. Предпочтительная температура находится в пределах от 0 до 60^oC. К числу предпочтительных оснований в случае указанной реакции относятся триэтиламин или N,N-диметиламинопирид (ДАМП).

В соответствии с еще одним общим способом Д, предусмотренные настоящим изобретением соединения можно превращать в другие соединения, соответствующие настоящему изобретению. Так, например, соединения, отвечающие формуле (I), в которой R⁸ представляет собой группу (CH₂)_bCO₂H, можно получить в результате реакции между соединением, описываемым формулой (I), в которой R⁸ является атомом водорода, и соединением Br(CH₂)_bCOOR^*, где R^* обозначает C_1-4-алкил, в присутствии сильного основания, такого как гидрид натрия, после чего с помощью традиционных методов (т.е. кислотного или основного гидролиза) удаляют остаток, защищающий соответствующую карбоксильную группу.

Соединения, отвечающие формуле (III), могут быть получены в результате восстановления соединений, предусмотренных формулой (X), в которой W представляет собой остаток CH-N₃ или C=N-NHPh.

Соединения, описываемые