Производное бисоксадиазолидиндиона, фармацевтическая композиция

Производное бисоксадиазолидиндиона, фармацевтическая композиция

Реферат

 

Описывается новое производное бисоксадиазолидиндиона, представленное общей формулой /I/, или его фармацевтически приемлемая соль, которое пригодно в качестве повышающего инсулиновую восприимчивость лекарственного средства, и его фармацевтическая композиция. Значения В¹, В², L в формуле /I/ указаны в 1 пункте формулы изобретения. Описывается также фармацевтическая композиция на основе соединения формулы /I/, проявляющая гипогликемическую активность. 2 с. и 7 з.п.ф-лы, 1 табл.

Изобретение относится к новому производному бисоксадиазолидина и его фармацевтически приемлемым солям, которые пригодны в качестве лекарственных средств, в частности в качестве гипогликемического лекарственного средства (лекарственного средства, повышающего инсулиновую восприимчивость), и содержащей его фармацевтической композиции.

Сульфонилкарбамидные соединения и бигуанидные соединения в настоящее время применяют клинически в качестве синтетических гипогликемических лекарственных средств для лечения диабета. Бигуанидные соединения, однако, применяют редко, потому что они индуцируют молочный ацидоз и их применение поэтому ограничено. С другой стороны, сульфонилкарбамидные соединения проявляют безопасное гипогликемическое действие и почти не генерируют побочные действия, но необходимо проявлять осторожность при их применении, поскольку они иногда вызывают гипогликемию.

В последние годы повышающие инсулиновую восприимчивость лекарственные средства, способные проявлять гипогликемическое действие путем повышения инсулиновой восприимчивости в периферических тканях, привлекают внимание в качестве преемников вышеупомянутых синтетических гипогликемических лекарственных средств.

Соединения, обладающие повышающим инсулиновую восприимчивость действием, были синтезированы, как описано, например в Международной патентной публикации, N публикации 92/03425 (1992).

При таких обстоятельствах авторы настоящего изобретения ранее установили, что производное бисокса- или - тиазолидина обладают превосходным повышающим инсулиновую восприимчивость действием, и подали заявку на изобретение [сравни Международную патентную публикацию, N публикации 93/03021 (1993)].

Авторы настоящего изобретения проводили интенсивное изучение на веществах, обладающих повышающим инсулиновую восприимчивость действием, и нашли, что производное бисоксадиазолидина, представленное следующей общей формулой (I), обладает превосходным повышающим инсулиновую восприимчивость действием, что привело к достижению настоящего изобретения.

То есть в соответствии с настоящим изобретением предложено производное бисоксадиазолидина, представленное общей формулой (I) символы в формуле имеют следующие значения: - одинаковые или отличаются друг от друга и каждый представляет собой фениленовую группу, которая может быть замещена, L - (1) атом кислорода, (2) группу, представленную формулой (3) группу, представленную формулой -S(O)_n-, (4) группу, представленную формулой -CO-, (5) группу, представленную формулой (6) алкиленовую группу или алкениленовую группу, которая может соответственно прерываться (содержать в цепи) атом кислорода и/или атом серы и которая может соответственно быть замещена, или (7) группу, представленную формулой R¹ - атом водорода или низшая алкильная группа, n - 0,1 или 2, R² - атом водорода или низшая алкильная группа, L¹ и L² - одинаковые или отличаются друг от друга и каждый представляет: (1) атом кислорода, (2) группу, представленную формулой (R¹ имеет указанные выше значения), (3) группу, представленную формулой -S(O)_n- (n имеет указанные выше значения), (4) группу, представленную формулой -CO-, (5) группу, представленную формулой (R² имеет указанные выше значения), или (6) алкиленовую группу, алкениленовую группу или пиридиндиильную группу, которая может соответственно прерываться атомом кислорода и/или атомом серы и которая может соответственно быть замещена, и - циклоалкандиильная группа, ариленовая группа или пиридиндиильная группа, которая может соответственно быть замещена, или фармацевтически приемлемая соль его.

Соединение настоящего изобретения является новым соединением, которое по структуре совершенно отличается от любых известных соединений, обладающих повышающим инсулиновую восприимчивость действием, поскольку оно имеет необычное химическое строение как бис-форма, у которой (1,3,4-оксадиазолидин-3,5-дион-2-ил) метильные группы присоединены к обоим концам соединяющей группы Далее соединение настоящего изобретения описывается подробно.

Если не оговорено особо, термин "низший", применяемый в определении общих формул, обозначает нормальную или разветвленную углеродную цепь, имеющую 1-6 атомов углерода.

Вследствие этого иллюстративные примеры "низшей алкильной группы" включают метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, пентил, изопентил, неопентил, трет-пентил, 1-метилбутил, 2-метилбутил, 1,2-диметилпропил, гексил, изогексил, 1-метилпентил, 2-метилпентил, 3-метилпентил, 1,1-диметилбутил, 1,2-диметилбутил, 1,3-диметилбутил, 2,2-диметилбутил, 2,3-диметилбутил, 3,3-диметилбутил, 1-этилбутил, 2-этилбутил, 1,1,2-триметилпропил, 1,2,2-триметилпропил, 1-этил-1-метилпропил, 1-этил-2-метилпропил и тому подобный алкил.

Термин "алкиленовая группа или алкениленовая группа, которая может соответственно прерываться атомом кислорода и/или атомом серы и которая может соответственно быть замещена, " обозначает все из незамещенных алкиленовых групп, незамещенных алкениленовых групп, замещенных алкиленовых групп, замещенных алкениленовых групп, незамещенных алкиленовых групп, прерванных (в цепи) атомом кислорода и/или атомом серы, незамещенных алкениленовых групп, прерванных (в цепи) атомом кислорода и/или атомом серы, замещенных алкиленовых групп, прерванных (в цепи) атомом кислорода и/или атомом серы, и замещенных алкениленовых групп, прерванных (в цепи) атомом кислорода и/или атомом серы, и термин "прерванный атомом кислорода и/или атомом серы" обозначает не только группы, у которых атом кислорода и/или атом серы присутствует между алкиленовыми или алкениленовыми цепями, например -L³-X¹-L⁴-, -L³-X¹-L⁴-L⁵ - и подобными (в этих формулах X¹ и X² могут быть одинаковыми или могут отличаться друг от друга и каждый обозначает атом кислорода или атом серы и L³, L⁴ и L⁵ могут быть одинаковыми или могут отличаться друг от друга и каждый из них обозначает алкиленовую группу или алкениленовую группу), но также группы, у которых атом кислорода и/или атом серы непосредственно соединен с ядром формулы например -X¹-L³-, -L³-X¹-, -X¹-L³-X²-L⁴-, -L³-X¹-L⁴-X²-, -X¹-L³-X²-L²-X³- и подобной группы (в этих формулах X¹, X², L³ и L⁴ имеют указанные выше значения и X³ может иметь одинаковое или отличающееся от X¹ и X² значение и обозначает атом кислорода или атом серы).

Эти алкиленовые и алкениленовые группы предпочтительно являются группами с нормальной цепью, имеющими от 1 (2 в случае алкениленовых групп) до 12 атомов углерода, или группами с разветвленной цепью, замещенными низшей алкильной группой. Иллюстративные примеры таких алкиленовых групп включают метилен, этилен, метилметилен, триметилен, 1-метилэтилен, тетраметилен, 1-метилтриметилен, 2 - метилтриметилен, 3-метилтриметилен, 1-этилэтилен, 2-этилэтилен, пропилметилен, изопропилметилен, пентаметилен, 1-, 2-, 3- или 4-метилтетраметилен, 1-, 2- или 3- этилтриметилен, 1,1-, 1,2, 1,3-, 2,2-, 2,3- или 3,3-диметилтриметилен, гексаметилен, 1-, 2-, 3-, 4- или 5-метилпентаметилен, 1-, 2-, 3- или 4-этилтетраметилен, 1,1-, 1,2, 1,3-, 1,4-, 2,2-, 2,3-, 2,4-, 3,3-, 4,4-диметилтетраметилен, гептаметилен, 1-, 2-, 3-, 4-, 5- или 6-метилгексаметилен, октаметилен, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- или 7-метилгептаметилен, нонаметилен, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- или 8-метилоктаметилен, декаметилен, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, 8- или 9-метилнонаметилен, ундекаметилен, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, 8-, 9- или 10-метилдекаметилен, додекаметилен, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, 8-, 9-, 10- или 11-метилундекаметилен и тому подобное. Иллюстративные примеры алкениленовых групп включают винилен, пропенилен, 2-пропенилен, 1-метилвинилен, 2-метилвинилен, бутенилен, 2-бутенилен, 3-бутенилен, 1,3-бутадиенилен, 1-метилпропенилен, 1-метил-2-пропенилен, пентенилен, 1-метилбутенилен, 1-метил-2-бутенилен, 1-метил-3-бутенилен, 1,1-диметил-2-пропенилен, гексенилен, 2-гексенилен, 3-гексенилен, 4-гексенилен, 5-гексенилен, 1,3-гексадиенилен, 1,3,5-гексатриенилен, 1-метил-2-пентенилен, 1-метил-3-пентенилен, 1,1-диметил-2-бутенилен, 1,1-диметил-3-бутенилен, гептенилен, 2-гептенилен, 3-гептенилен, 4-гептенилен, 5-гептенилен, 6-гептенилен, 1,1-диметил-2-пентенилен, 1,1-диметил-3-пентенилен, 1,1-диметил-4-пентенилен, 2-октенилен, 4-октенилен, 7-октенилен, 1,2,5,7-октатетраенилен, 1,1-диметил-2-гексенилен, 1,1-диметил-3-гексенилен, 1,1-диметил-5-гексенилен, 2-ноненилен, 4-ноненилен, 5-ноненилен, 8-ноненилен, 1,1-диметил-2-гептенилен, 1,1-диметил-3-гептенилен, 1,1-диметил-4-гептенилен, 1,1-диметил-6-гептенилен, 2-деценилен, 5-деценилен, 9-деценилен, 1,1-диметил-2-октенилен, 1,1-диметил-4-октенилен, 1,1-диметил-7-октенилен, 2-ундеценилен, 5-ундеценилен, 6-ундеценилен, 10-ундеценилен, 1,1-диметил-2-ноненилен, 1,1-диметил-4-ноненилен, 1,1-диметил-5-ноненилен, 1,1-диметил-8-ноненилен, 2-додеценилен, 6-додеценилен, 11-додеценилен, 1,1-диметил-2-деценилен, 1,1-диметил-5-деценилен, 1,1-диметил-9-деценилен и тому подобное.

Предпочтительными заместителями, которые могут быть у этих алкиленовых и алкениленовых групп, являются атомы галогена, иллюстративные примеры таких атомов галогена включают фтор, бром, иод и тому подобные атомы. Такие группы могут содержать один или два заместителя.

Термин "циклоалкандиильная группа, ариленовая группа или пиридиндиильная группа, которая может соответственно быть замещена", представленная формулой обозначает все незамещенные циклоалкандиильные группы, незамещенные ариленовые группы, незамещенные пиридиндиильные группы, замещенные циклоалкандиильные группы, замещенные ариленовые группы и замещенные пиридиндиильные группы, причем предпочтительные примеры циклоалкандиильных групп включают группы, имеющие от 3 до 7 атомов углерода, например циклобутандиил, циклопентандиил, циклогександиил, циклогептандиил и тому подобное, и каждая из этих циклоалкандиильных групп может иметь 1 или 2 низшие алкильные группы в качестве их предпочтительных заместителей и такие низшие группы включают группы, описанные в указанных выше иллюстративных примерах низших алкильных групп.

Примеры ариленовых групп включают ароматические карбоциклические двухвалентные группы, например фенилен, нафталиндиил, антрацендиил, фенантрендиил и тому подобное.

Заместители, которые могут быть на ариленовых группах, пиридиндиильных группах или ариленовой группе в частности не ограничены, при условии, что их применяют в этой области химии в качестве заместителей ароматических углеродных колец и пиридиновых колец, их предпочтительные примеры включают атом галогена, низшую алкильную группу, низшую галогеналкильную группу, низшую алкоксигруппу, цианогруппу, нитрогруппу и тому подобное, а также аминогруппу или карбамоильную группу, которые могут соответственно быть замещены низшей алкильной группой.

Иллюстративными примерами "атома галогена" и "низшей алкильной группы" являются те, которые указаны выше, и термин "низшая галогеналкильная группа" обозначает группу, у которой возможный атом или атомы водорода указанной выше низшей алкильной группы замещены одним или несколькими атомами галогена. Когда в качестве примера атома галогена применяют атом фтора, иллюстративные примеры низшей галогеналкильной группы включают фторметил, дифторметил, трифторметил, 2,2,2-трифторэтил, пентафторэтил, 3,3,3-трифторпропил и тому подобное.

Иллюстративные примеры "низшей алкоксигруппы" включают метокси-, этокси-, пропокси-, изопропокси-, бутокси-, изобутокси-, втор-бутокси-, трет-бутокси-, пентилокси- (амилокси), изопентилокси-, трет-пентилокси-, неопентилокси-, 2-метилбутокси-, 1,2-диметилпропокси-, 1-этилпропокси-, гексилоксигруппу и тому подобное.

Термин "аминогруппа", которая может быть замещена низшей алкильной группой, " обозначает незамещенную аминогруппу и аминогруппы, моно- и дизамещенные указанными выше иллюстративными низшими алкильными группами, и иллюстративные примеры низшей алкилзамещенной аминогруппы включают моно (низший алкил) аминогруппы, например метиламино-, этиламино-, пропиламино-, изопропиламино-, бутиламино-, изобутиламино-, втор-бутиламино-, трет-бутиламинопентил (амил) амино-, изопентиламино-, неопентиламино-, трет-пентиламино-, гексиламиногруппу и тому подобную группу, и симметричные или несимметричные ди(низший алкил)аминогруппы, например диметиламино-, диэтиламино-, дипропиламино-, диизопропиламино-, дибутиламино-, диизобутиламино-, этилметиламино-, метилпропиламиногруппу и подобные группы.

Термин "карбамоильная группа, которая может быть замещена низшей алкильной группой", обозначает незамещенную карбамоильную группу и карбамоильные группы, моно- или дизамещенные указанными выше иллюстративными низшими алкильными группами, и иллюстративные примеры низшей алкилзамещенной карбамоильной группы включают моно (низший алкил) карбамоильные группы, например N-метилкарбамоил, N-этилкарбамоил, N-пропилкарбамоил, N-изопропилкарбамоил, N-втор-бутилкарбамоил, N-изобутилкарбамоил, N-втор-бутилкарбамоил, N-трет. -бутилкарбамоил, N-пентилкарбамоил, N-гексилкарбамоил и тому подобное, и симметричные или несимметричные ди(низший алкил) карбамоильные группы, например N, N-диметилкарбамоил, N,N-диэтилкарбамоил, N,N-дипропилкарбамоил, N, N-дибутилкарбамоил, N-этил-N-метилкарбамоил, N-метил-N-пропилкарбамоил и тому подобное.

Поскольку соединение (I) настоящего изобретения имеет кислотный протон на его оксадизолидиновых ядрах, оно может образовать соли с основаниями. Фармацевтически приемлемые соли соединения (I) включаются в настоящее изобретение. Примеры таких солей включают соли с неорганическими основаниями, например щелочными металлами (например, натрием и калием), щелочноземельными металлами (например, магнием и кальцием) и трехвалентными металлами (например, алюминием), и с органическими основаниями, например метиламином, этиламином, диметиламином, диэтиламином, триметиламином, триэтиламином, моноэтаноламином, диэтаноламином, триэтаноламином, циклогексиламином, лизином, орнитином и подобным основанием.

Поскольку соединение настоящего изобретения имеет оксадиазолидиндион, на основе его присутствия существуют таутомеры этого соединения. Кроме того, поскольку некоторые заместители имеют двойные связи или асимметричные атомы углерода, на основе их присутствия существуют геометрические изомеры и оптические изомеры. Все эти изомеры в отделенной форме и их смеси включены в настоящее изобретение.

Кроме того, поскольку соединение (I) настоящего изобретения и его соли выделены в некоторых случаях в форме гидратов или различных сольватов, или в виде полиморфных веществ, настоящее изобретение включает также эти гидраты, различные фармацевтически приемлемые сольваты, например с этанолом и тому подобными растворителями, и полиморфные вещества.

Конкретно предпочтительными примерами соединения настоящего изобретения являются соединения, у которых заместителями, которые могут быть на и являются один или несколько заместителей, выбранных из группы, состоящей из атома галогена, низшей алкильной группы, низшей галогеналкильной группы, низшей алкоксигруппы, цианогруппы, нитрогруппы, аминогруппы, низшей алкилзамещенной аминогруппы, карбамоильной группы и низшей алкилзамещенной карбамоильной группы, и заместителями, которые могут быть на алкиленовой группе или алкениленовой группе L¹ и L², являются один или несколько атомов галогена. Более предпочтительными примерами являются те, в которых могут быть одинаковыми или отличающимися друг от друга и каждый представляет собой фениленовую группу, которая может быть замещена одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из атома галогена, низшей алкильной группы и низшей галогеналкильной группы, и L является 1) алкиленовой группой или алкениленовой группой, которая может соответственно прерываться атомом кислорода и/или атомом серы и которая может соответственно быть замещена одним или несколькими атомами галогена, или 2) группой, представленной формулой где L¹ и L² соответственно являются алкиленовой группой или алкениленовой группой, которая может соответственно прерываться атомом кислорода и/или атомом серы и которая может соответственно быть замещена одним или несколькими атомами галогена, и представляет собой циклоалкандиильную группу, ариленовую группу или пиридиндиильную группу, которая может соответственно быть замещена одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из атома галогена, низшей алкильной группы, низшей галогеналкильной группы, низшей алкоксигруппы, цианогруппы, нитрогруппы, аминогруппы, низшей алкилзамещенной аминогруппы, карбамоильной группы и низшей алкилзамещенной карбамоильной группы.

Ниже приведены наиболее предпочтительные примеры соединения настоящего изобретения.

(1) 1,3-Бис-[4-[(3,5-диоксо-1,2,4-оксадиазолидин-2-ил)метил]фенокси]бензол или его фармацевтически приемлемая соль.

(2) 1,4-Бис-[4-[(3,5-диоксо-1,2,4-оксадиазолидин-2-ил)метил] фенокси]-2-бутен или его фармацевтически приемлемая соль (конкретно его (Z)-форма).

(3) 1,9-Бис-[4-[(3,5-диоксо-1,2,4-оксадиазолидин-2-ил)метил]фенокси]нонан или его фармацевтически приемлемая соль.

Соединение настоящего изобретения можно получить с применением различных способов синтеза на основе характеристик его основной структуры или его заместителей. Ниже приведены типичные примеры способа получения.

Первый способ получения (в указанных выше формулах и L имеют указанные выше значения и Y¹ и Y² могут быть одинаковыми или отличающимися друг от друга и каждый представляет собой атом галогена, алкоксигруппу, аралкилоксигруппу или арилоксигруппу).

Соединение (I) настоящего изобретения получают реакцией бис-(N-карбамоил-N-гидроксиаминометил) производного, представленного общей формулой (II), с карбонильным соединением, представленным общей формулой (III).

В этом случае примеры атома галогена, представленного Y¹ и Y², имеют указанные выше значения, и в качестве алкоксигруппы обычно можно использовать низшие алкоксигруппы (например, метокси- и этоксигруппы), хотя они не обязательно должны быть этими низшими алкоксигруппами. Арилокси- и аралкилоксигруппы конкретно не ограничены, при условии, что они являются (ароматическое углеродное ядро) оксигруппами или (ароматическое углеродное ядро) алкоксигруппами. Обычно применяют фенокси-, бензилокси- и подобную группу.

Благоприятно проводить реакцию соединения (II) с 2 или более мол. эквивалентами соединениями (III), редпочтительно в присутствии основания, например гидроксида натрия, гидроксида калия и подобного основания, при температуре от 0^oC до 150^oC в инертном органическом растворителе, например тетрагидрофуране, диэтиловом эфире, диизопропиловом эфире, диоксане, диметоксиэтане (моноглим), бис-(2-метоксиэтиловом) эфире (диглим), метаноле, этаноле, целлозольве (торговое наименование 2-этоксиэтанол), метилцеллозольве (торговое наименование 2-метоксиэтанол), диметилсульфоксиде, сульфолане или подобном растворителе или их смеси.

В связи с этим, как показано в приведенной ниже реакционной схеме, исходное соединение (II) можно легко получить 1) восстановлением соответствующего бис-(формил) соединения (IV) для получения бис-(гидроксиметил) соединения, галогенированием продукта для получения бис-(галогенметил) соединения, реакцией галогенсоединения с (защищенная гидрокси)карбамидом для получения бис-(N-защищенная гидрокси-N-карбамоиламинометил) соединения (IV) и затем удалением защитной группы или 2) восстановительным аминированием соответствующего формилсоединения (IV) гидроксиламином с применением восстановителя для получения бис-(гидроксиаминометил) соединения (VII) и реакцией полученного таким образом соединения с цианатом щелочного металла в присутствии воды.

(В приведенных выше формулах и L имеют указанные выше значения, Y³ представляет собой атом галогена, R³ представляет собой легко удаляемую защитную группу для гидроксигруппы и M представляет собой щелочной металл).

В этом случае атом галогена и щелочной металл имеют указанные выше значения и примеры защитной группы для гидроксигруппы включают те группы, которые можно легко удалить, например аралкильные группы (например, бензил и п-метоксибензил), низшие алкильные группы (например, трет-бутил) и ацильные группы (например ацетил, трифторацетил и бензилоксикарбонил).

Реакцию каждой стадии можно проводить, используя обычно применяемые методики. Например реакцию для получения бис-(галогенметил) соединения (V) из бис-(формил) соединение (IV) предпочтительно проводят в инертном органическом растворителе, например спиртах (например, метаноле), простых эфирах (например, тетрагидрофуране) или их смеси, восстановлением исходного соединения, применяя восстановитель, например боргидрид натрия или подобный восстановитель, который обычно применяют для получения -CH₂OH из -CHO, и реакцией восстановленного продукта с галогенирующим агентом, например галогеноводородом. Реакцию для получения бис-[N-(защищенная гидрокси)-N-карбамоиламинометил] соединения из соединения (V) можно проводить реакцией соединения (V) с (защищенная гидрокси) карбамидом в инертном органическом растворителе, например диметилформамиде или подобном растворителе, который обычно применяют в реакции N-алкилирования, предпочтительно в присутствии основания, например гидрида натрия, карбоната калия или подобного основания, которое обычно применяют в реакции N-алкилирования. Удаление защитной группы, хотя оно изменяется в зависимости от типа защитной группы, можно проводить обработкой соединения трифторуксусной кислотой или подобной кислотой, которую обычно применяют для удаления гидроксизащитных групп, или в случае такой защитной группы, как бензильная группа, восстановлением, например, каталитическим восстановлением в присутствии катализатора, например Pd-C или подобного катализатора.

Реакцию для получения бис-(гидроксиметил) соединения (VII) из соединения (IV) можно проводить реакцией соединения (IV) с гидроксиламином или его солью и восстановлением таким образом образованного основания Шиффа с применением восстановителя (например, комплекса боран-пиридин и боргидрида натрия), который обычно применяют для восстановительного аминирования, в инертном растворителе, например в органическом растворителе, таком как спирты (например, метаноле и этаноле) или ароматические углеводороды (например, бензоле, толуоле и ксилоле), или в воде или смеси ее с растворителем, если необходимо, в присутствии катализатора, например ацетата натрия, п-толуолсульфокислоты или подобного катализатора и с применением устройства для азеотропной дегидратации или дегидратирующего агента, если необходимо. Основание Шиффа можно применять в стадии восстановления без выделения.

Реакцию для получения соединения (II) из соединения (VII) можно осуществлять реакцией соединения (VII) с цианатом щелочного металла в инертном органическом растворителе, таком как спирты (например, метанол и этанол), простой эфир (например, тетрагидрофуран) или их смесь, если необходимо, в присутствии кислотного катализатора, например соляной кислоты или подобного катализатора.

В зависимости от типа и т.д. группы формулы бис-(формил) соединение (IV) можно получить различными способами, например путем применения реакции получения простого эфира или тиоэфира, в которой соответствующий галогенид или сульфонат реагирует с фенолом или тиофенолом в присутствии основания, или путем восстановления соответствующего бис-(нитрило) соединения (VIII) с применением восстановителя, такого как диизобутилалюминийгидрид или подобное соединение. Когда в качестве исходного соединения применяют бис-(толил) соединение (IX), бис-(галогенметил) соединение (V) можно также получить реакцией исходного соединения с галогенирующим агентом.

Второй способ получения (В указанных выше формулах и L имеют указанные значения, Y⁴ представляет собой атом галогена или алкоксигруппу и Y⁵ и Y⁶ могут быть одинаковыми или отличающимися друг от друга и каждый представляет собой атом галогена, алкоксигруппу, аралкилоксигруппу или арилоксигруппу).

Соединение (I) настоящего изобретения можно получить также с применением соответствующего бис-(гидроксиаминометил) соединения (VII) в качестве исходного соединения и реакцией его с изоцианатами (X), представленными общей формулой (X), или N-ацилимидами кислот (XI).

Иллюстративные примеры атома галогена, алкоксигруппы, аралкилоксигруппы и арилоксигруппы приведены выше.

Хотя реакция изменяется в зависимости от типа исходного соединения, благоприятно проводить реакцию соединения (VII) с 2 или более мол. эквивалентами соединения (X) или (XI) при температуре от температуры, создаваемой при охлаждении, до комнатной температуры, в инертном растворителе, например в органическом растворителе, таком как тетрагидрофуран, диоксан, простые эфиры (например, диэтиловый эфир), диметилформамид, диметилсульфоксид или подобный растворитель или смеси растворителей, если необходимо, в присутствии основания, например гидроксида натрия, гидроксида калия, триметиламина, триэтиламина или подобного основания.

Третий способ получения (В указанных выше формулах , L и Y⁵ имеют указанные выше значения).

Соединение (I) настоящего изобретения можно получить также циклизацией соответствующего бис-(N-гидрокси-N- ациламинокарбониламинометил) соединения (XII) путем обработки его основанием.

Основание, применяемое во втором способе получения, применяют также в этой реакции, соединение (XII) является промежуточным продуктом третьего способа получения, потому что его получают во втором способе получения реакцией соединения (VII) соединением (X) в отсутствие основания.

Вследствие этого реакцию с обработкой основанием во втором способе проводят таким же образом, как описано в третьем способе получения.

Четвертый способ получения Представитель соединения настоящего изобретения, у которой L, L¹ и/или L² представляет собой -SO- или -SO₂-, можно получить также окислением соответствующего соединения, имеющего -S- или -SO-.

Окисление можно проводить с использованием обычно применяемых методик, благоприятно применяя такой окислитель, как органические перкислоты (например, пермуравьиную кислоту, перуксусную кислоту, пербензойную кислоту, м-хлорпербензойную кислоту, перфталевую кислоту) или пероксид водорода.

Другой способ получения Поскольку соединение настоящего изобретения имеет простую эфирную (тиоэфирную), амидную группу, иминогруппу и подобные группы, его можно получить с применением обычных методик, например указанной выше методики получения простого эфира, простого тиоэфира, амидирования, N-алкилирования, восстановительного аминирования и подобных методик.

Соединение настоящего изобретения, полученное таким образом, выделяют и очищают в виде свободного соединения или его соли, гидрата или различных типов сольвата.

Фармацевтически приемлемые соли соединения (I) настоящего изобретения можно получить обычной реакцией образования соли.

Выделение и очистку проводят с использованием обычно применяемых химических методик, например экстракцией, фракционной кристаллизацией, различными типами разделительной хроматографии и тому подобными методиками.

Таутомеры и геометрические изомеры можно разделить на основе выбора подходящего исходного материала или использования различия в физико-химических свойствах изомеров.

Оптические изомеры можно также получить в виде стереохимически чистых изомеров путем выбора соответствующего исходного материала или разделения рацемического соединения (например, методом, в котором соединение превращают в диастереомерную соль с обычным оптически активным основанием и затем проводят расщепление соли на оптические антиподы).

Промышленная пригодность Поскольку соединение (I) настоящего изобретения и его соли и подобные производные обладают превосходным гипогликемическим действием, основанном на его повышающем инсулиновую восприимчивость действии, малотоксичны и почти не вызывают побочное действие, они пригодны в качестве лекарственного средства для предупреждения и лечения диабета, особенно неинсулинзависимого диабета (тип II), и различных типов диабетического осложнения и в качестве лекарственного средства для применения в комбинации с инсулином.

Превосходное гипогликемическое действие соединения настоящего изобретения, основанное на его повышающем инсулиновую восприимчивость действии, подтверждали следующими способами испытания.

Гипогликемическое действие Самцов мышей кк возраста 4 - 5 недель купили у CLEA Japan Inc. Этих животных по отдельности выращивали с применением высококалорийных кормов (CMF, произведен Oriental Yeast). Животных, масса тела которых была более 40 г применяли в испытании.

Измерение уровня сахара крови проводили путем отбора 10 мкл пробы крови из хвостовой вены, удаления белка из отобранной пробы обработкой ее 100 мкл 0,33 N перхлорной кислоты и после центрифугирования измерения глюкозы в полученном супернатанте методом с применением глюкозоксидазы. Шесть животных, имеющих уровень сахара в крови более 200 мг/дл, применяли как одну группу в испытании.

Каждое лекарственное средство суспендировали в 0,5% метилцеллюлозе и перорально вводили ежедневно в течение 4 дней. Пробы крови отбирали из хвостовой вены до введения и на пятый день введения лекарственного средства. Уровень сахара в крови определяли указанным выше методом.

Гипогликемическую активность выражали как степень снижения уровня сахара в крови по отношению к уровню его до введения и статистически оценивали, считая, что значимая пороговая величина p = 0,05.

* = p ниже 0,05 ** = p ниже 0,01 *** = p ниже 0,001 В результате соединение настоящего изобретения показало прекрасное гипогликемическое действие. Например соединение примера 6 показало степень снижения уровня сахара в крови 53%^*** при дозе 30 мг/день. Кроме того, низкую токсичность соединения настоящего изобретения подтвердили испытанием на токсичность.

Фармацевтическую композицию, которая содержит одно или несколько соединений, представленных общей формулой (I), и фармацевтически приемлемые соли их в качестве активного компонента, получают в виде различных лекарственных форм, например таблеток, порошков, мелких гранул, гранул, капсул, пилюль, растворов, инъекционных растворов, суппозиторий и тому подобных форм, применяя обычно используемые фармацевтические носители, наполнители и другие добавки. Ее вводят перорально или парентерально.

Клиническую дозу соединения настоящего изобретения, применяемую для человека, иногда выбирают, принимая во внимание симптомы, массу тела, возраст, пол и тому подобное каждого пациента, обычно она составляет от 1 до 2000 мг в день для взрослого человека при пероральном введении и эту суточную дозу, выбранную выше, можно применять один раз в день или разделить ее на несколько доз для одного дня. Так как доза изменяется в зависимости от различных условий, в некоторых случаях доза, меньшая, чем указанный выше предел, может оказывать полное действие.

Таблетки, порошки, гранулы и подобные формы применяют в качестве твердой композиции для перорального введения в настоящем изобретении. В такой твердой композиции одно или несколько активных веществ смешиваются по меньшей мере с одним инертным разбавителем, например лактозой, маннитом, глюкозой, гидроксипропилцеллюлозой, тонкоизмельченной кристаллической целлюлозой, крахмалом, поливинилпирролидоном, метасиликат-алюминатом магния или подобным разбавителем. Кроме инертного разбавителя композиция может также содержать обычным образом другие неактивные дополнительные агенты, которые включают смазывающее вещество, например стеарат магния, дезинтегратор, например фибрин гликолят кальция, стабилизатор, например лактозу, и солюбилизирующий или содействующий солюбилизации агент, например глутаминовую кислоту или аспарагиновую кислоту. Если необходимо, таблетки или пилюли покрывают желудок - или энтеросолюбильными пленками, например сахарозы, желатины, гидроксипропилцеллюлозы, фталата гидроксипропилметилцеллюлозы или подобного материала.

Примеры жидких композиций для перорального введения включают фармацевтически приемлемые эмульсии, растворы, суспензии, сиропы, эликсиры и тому подобное, которые содержат обычно применяемые инертные разбавители, например очищенную воду, этанол и тому подобное. Кроме инертного разбавителя эта композиция может содержать солюбилизирующий или содействующий солюбилизации агент, вспомогательные агенты (например, увлажняющее средство), суспендирующий агент, подслащивающее средство, корригент, ароматизирующий агент, антисептический агент и тому подобное.

Примеры инъекций для парентерального введения включают асептические водные и неводные растворы, суспензии и эмульсии. Разбавители водных растворов и суспензий включают, например, дистиллированную воду для инъекционного применения и физиологический солевой раствор. Примеры разбавителей для применения в неводных растворах и суспензиях включают пропиленгликоль, полиэтиленгликоль, растительные масла (например, оливковое масло), спирты (например, этанол) и полисольват 80 (торговое наименование). Такие композиции могут содержать также дополнительные агенты, например тонизирующее средство, антисептический агент, увлажняющее средство, эмульгирующий агент, диспергирующий агент, стабилизатор (например, лактозу), солюбилизирующий или содействующий солюбилизации агент и тому подобное. Эти агенты стерилизуют, например фильтрованием через удаляющий бактерии фильтр, добавлением бактерицида или облучением. Альтернативно можно сначала получить стерильную твердую композицию и растворить ее в стерильной воде или стерильном растворителе для инъекции перед применением.

Лучший способ выполнения изобретения Для описания настоящего изобретения далее подробно предложены следующие примеры.

Поскольку новые соединения включены в исходные материалы, примеры их получения приведены ниже как ссылочные примеры.

Ссылочный пример 1 1,3-Бис-(4-формилфенокси)бензол (6,36 г) растворяли в смешанном растворителе из 30 мл метанола и 60 мл тетрагидрофурана, в раствор при охлаждении льдом затем добавляли 0,75 г борогидрида натрия. После перемешивания раствора 30 мин при охлаждении льдом его смешивали с 80 мл 1 N соляной кислоты и экстрагировали этилацетатом. Экстракт сушили над безводным сульфатом магния и растворитель выпаривали. Полученный таким образом остаток растворяли в 4 N растворе хлорист