Замещенные аминоалкиламинопиридины и лекарственное средство на их основе

Реферат

 

Замещенные аминоалкиламинопиридины формулы I, где R1, R2 - H; R3 - галоген или алкил; A, R4- С1-7алкил; n - 0 или 1; Х обозначает N или СН; R5 - С1-7 алкил или Аr-С1-4 алкил; Аr - фенил, нафтил, фурил или замещенный на R7, R8 и R9 фенил, или R5 и R6 вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют возможно замещенный 5-, 6- или 7-членный гетероцикл (другие обозначения см. в п.1 формулы изобретения). Соединения формулы I эффективны против бактерий Helicobacter, что позволяет применять их в качестве действующих веществ при лечении заболеваний, вызываемых этим видом бактерий. 2 с. и 4 з. п. ф-лы, 1 ил., 1 табл.

Область техники, к которой относится изобретение Изобретение относится к соединениям, предназначенным для применения в фармацевтической промышленности в качестве действующих веществ для изготовления лекарственных средств.

Предшествующий уровень техники В Международной заявке WO 92/12976 описываются замещенные определенным образом 2-(пиридилметилтио-, соответственно - сульфинил)-бензимидазолы, которые обладают эффективным действием против бактерий Helicobacter и которые заявлены далее как соединения, предназначенные для предупреждения и лечения целого ряда заболеваний желудка.

Описание изобретения Предметом изобретения являются соединения формулы I (см. в конце описания), где R1 обозначает водород, C1-C4алкил, C1-C4алкокси, галоген, трифторметил, полностью либо частично замещенный на фтор C1-C4алкокси, хлордифторметокси или 2-хлор-1,1,2-трифторэтокси; R2 обозначает водород или C1-C4алкил; R3 обозначает галоген или C1-C4алкил; R4 обозначает C1-C7алкил; А обозначает C1-C7алкилен; X обозначает N или CH и n обозначает число 0, 1 или 2, и где R5 обозначает C1-C7алкил, C3-C8циклоалкил или Ar-C1-C4алкил и R6 обозначает C1-C7алкил, C3-C8циклоалкил или Ar-C1-C4алкил, причем Ar обозначает фенил, фурил, нафтил, тетрагидронафтил или замещенный на R7, R8 и R9 фенил, или где R5 и R6 оба вместе с атомом азота, с которым они связаны, представляют собой незамещенный либо замещенный 5-, 6- или 7- членный гетероцикл, выбранный из группы, включающей пирролидин, пиперидин, пиперазин, морфолин, индолин, октагидро-1H-индол, 1,2,3,4-тетрагидрохинолин, 1,2,3,4-тетрагидроизохинолин, декагидрохинолин и декагидроизохинолин, причем - замещенный пирролидиновый радикал замещен одним или двумя идентичными либо разными заместителями, выбранными из группы, включающей C1-C4алкил, C1-C4алкокси, C1-C4алкокси-C1-C4алкил, C1-C4алкоксикарбонил, C1-C4алкилкарбонилокси, гидрокси-C1-C4алкил, гидрокси и карбокси, - замещенный пирролидиновый радикал замещен одним, двумя или тремя идентичными либо разными заместителями, выбранными из группы, включающей C1-C4алкил, гем. -ди-C1-C4алкил, C1-C4алкокси, C1-C4алкокси-С1-C4алкил, C1-C4алкоксикарбонил, C1-C4алкилкарбонил, C1-C4алкилкарбонил-С1-C4алкил, гидрокси-C1-C4алкил, дигидрокси-C1-C4алкил, ди-C1-C4алкиламино, ди-C1-C4алкиламино-C1-C4алкил, пирролидино, пиперидино, пирролидинил-C1-C4алкил, пиперидинил-C1-C4алкил, карбамоил, ди-C1-C4алкиламинокарбонил, пиперидинокарбонил, морфолинокарбонил, фенил, замещенный на R7, R8 и R9 фенил, фенил-C1-C4алкил, бензоил, замещенный на галоген бензоил, формил, карбокси, циано, гидрокси, галоген и сульфо, - замещенный пиперазиновый радикал в положении 2, 3, 5 или 6 может быть замещен на C1-C4алкильный радикал, а в положении 4 замещен заместителем, выбранным из группы, включающей C1-C4алкил, C3-C7циклоалкил, C3-C7циклоалкил-C1-C4алкил, C1-C4алкоксикарбонил, C1-C4алкоксикарбонил-C1-C4алкил, гидрокси-C1-C4алкил, ди-C1-C4алкиламино-C1-C4алкил, гало-C1-C4алкил, карбамоил, фенил, замещенный на R7, R8 и R9 фенил, фенил-C1-C4алкил, замещенный в фенильном остатке на R7, R8 и R9 фенил-C1-C4алкил, нафтил, бензгидрил и замещенный на галоген бензгидрил, - замещенный морфолиновый радикал замещен одним или двумя идентичными либо разными C1-C4алкильными радикалами; - замещенный индолин-1-иловый радикал в положении 2 и/или 3 может быть замещен на карбоксильную группу или на один или два идентичных либо разных C1-C4алкильных радикала, а в бензоином фрагменте может быть замещен одним или двумя идентичными либо разными заместителями, выбранными из группы, включающей C1-C4алкил, галоген и нитро; - замещенный 1,2,3,4-тетрагидрохинолиновый радикал замещен одним или двумя идентичными либо разными заместителями, выбранными из группы, включающей C1-C4алкил и галоген; - замещенный 1,2,3,4-тетрагидроизохинолиновый радикал в положениях 1, 3 и/или 4 может быть замещен одним или двумя идентичными либо разными заместителями, выбранными из группы, включающей C1-C4алкил, карбокси, фенил, замещенный в фенильном остатке на R7, R8 и R9 фенил или фенил-C1-C4алкил, а в бензойном фрагменте может быть замещен одним или двумя заместителями, выбранными из группы, включающей гидрокси, C1-C4алкокси и ди-C1-C4алкиламино; и причем R7 обозначает водород, C1-C4алкил, C1-C4алкокси, C1-C4алкилкарбонил, галоген, C1-C4алкиламино или нитро, R8 обозначает водород, C1-C4алкил, C1-C4алкокси, галоген или нитро, и R9 обозначает водород или трифторметил, и соли этих соединений.

C1-C4алкил представляет собой линейные либо разветвленные алкильные радикалы с числом атомов углерода 1-4. В качестве примеров можно назвать бутиловый, изобутиловый, втор-бутиловый, трет-бутиловый, пропиловый, изопропиловый, этиловый и метиловый радикалы.

C1-C4алкокси представляет собой радикал, содержащий наряду с атомом кислорода один из вышеуказанных C1-C4алкильных радикалов. В качестве примеров можно назвать метоксильный и этоксильный радикалы.

Под галогеном в рамках настоящего изобретения имеются в виду бром, хлор и фтор.

В качестве полностью или частично замещенного на фтор C1-C4алкокси можно назвать, например, 1,2,2-трифторэтокси, 2,2,3,3,3-пентафторпропокси, перфторэтокси и прежде всего 1,1,2,2- тетрафторэтокси, трифторметокси, 2,2,2-трифторэтокси и дифторметокси.

C1-C7алкил представляет собой линейные и разветвленные алкильные радикалы с числом атомов углерода 1-7. В качестве примеров можно назвать гептил, гексил, неопентил, изопентил, пентил, бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, пропил, изопропил, этил и метил.

C1-C7алкилен представляет собой линейные либо разветвленные C1-C7алкиленовые радикалы, такие, например, как метиленовый (-CH2-), этиленовый (-CH2-CH2-), триметиленовый (-CH2-CH2-CH2-), тетраметиленовый (-CH2-CH2-CH2-CH2-), 1,2-диметилэтиленовый [-CH(CH3)-], 1,1-диметилэтиленовый [-C(CH3)2-CH2-] , 2,2-диметилэтиленовый [-CH2-C(CH3)2] , изопропилиденовый (-C(CH3)2-] , 1-метилэтиленовый [-CH(CH3)CH2-] , пентаметиленовый (-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-), гексаметиленовый (-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-) и гептаметиленовый (-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2- CH2-CH2-) радикалы.

C3-C8циклоалкил представляет собой циклопропиловый, циклобутиловый, циклопентиловый, циклогексильный, циклогептиловый и циклооктиловый радикалы.

Ar-C1-C4алкил представляет собой один из вышеназванных, замещенный на Ar C1-C4алкильных радикалов. В качестве примеров можно назвать фенетиловый, бензиловый, 2-фурилметиловый (=фурфуриловый) и 1-нафтилметиловый радикалы.

C1-C4алкокси-C1-C4алкил представляет собой один из вышеуказанных C1-C4алкильных радикалов, замещенный одним из вышеназванных C1-C4алкоксильных радикалов. В качестве примеров можно назвать метоксиметиловый, метоксиэтиловый и бутоксиэтиловый радикалы.

C1-C4алкоксикарбонил представляет собой радикал, содержащий наряду с карбонильной группой один из вышеуказанных C1-C4алкоксильных радикалов. В качестве примеров можно назвать метоксикарбонильный и этоксикарбонильный радикалы.

C1-C4алкилкарбонилокси представляет собой радикал, содержащий наряду с карбонилокси один из вышеназванных C1-C4алкильных радикалов. В качестве примеров можно назвать ацетокси.

Гидрокси-C1-C4алкил представляет собой один из вышеуказанных C1-C4алкильных радикалов, замещенный на гидрокси. В качестве примеров можно назвать гидроксиметиловый, 2-гидроксиэтиловый или 3- гидроксипропиловый радикалы.

C1-C4алкилкарбонил представляет собой радикал, содержащий наряду с карбонильной группой один из вышеуказанных C1-C4алкильных радикалов. В качестве примера можно назвать ацетильный радикал.

C1-C4алкилкарбонил-C1-C4алкил представляет собой один из вышеуказанных C1-C4алкильных радикалов, замещенный одним из вышеназванных C1-C4алкилкарбонильных радикалов. В качестве примеров можно привести 2-оксопропиловый радикал (ацетонил) и 2-оксобутиловый радикал.

Дигидрокси-C1C4алкил представляет собой один из вышеуказанных C1-C4алкильных радикалов, замещенный двумя гидроксильными группами. В качестве примера можно назвать 1,2-дигидроксиэтиловый радикал.

Ди-C1-C4алкиламино представляет собой аминовый радикал, замещенный двумя идентичными либо разными C1-C4алкильными радикалами из числа вышеуказанных. В качестве примеров можно назвать диметиламиновый, диэтиламиновый и диизопропиламиновый радикалы.

Ди-C1-C4алкиламино-C1-C4алкил представляет собой один из вышеуказанных C1-C4алкильных радикалов, замещенный одним из вышеназванных ди-C1-C4алкиламиновых радикалов. В качестве примеров можно привести диметиламинометиловый, диметиламиноэтиловый и диэтиламиноэтиловый радикалы.

Пирролидинил-C1-C4алкил и пиперидинил-C1-C4алкил представляют собой вышеуказанные C1-C4алкильные радикалы, замещенные на пирролидиниловый, соответственно пиперидиниловый радикалы. В качестве примеров можно назвать 2-пирролидиноэтиловый, 2-пиперидиноэтиловый, пиперидинометиловый и 2-(4-пиперидин-4-ил)этиловый радикалы.

Ди-C1-C4алкиламинокарбонил представляет собой радикал, содержащий наряду с карбонильной группой одну из вышеуказанных ди- C1-C4алкиламиногрупп. В качестве примеров можно назвать диметилкарбамоиловый и диэтилкарбамоиловый радикалы.

C3-C7циклоалкил-C1-C4алкил представляет собой один из вышеуказанных C1-C4алкильных радикалов, замещенный на один из вышеназванных C3-C7циклоалкильных радикалов. В качестве примеров можно назвать циклопропилметиловый, циклогексилметиловый и циклогексилэтиловый радикалы.

C1-C4алкоксикарбонил-C1-C4алкил представляет собой один из вышеуказанных C1-C4алкильных радикалов, замещенный на один из вышеназванных C1-C4алкоксикарбонильных радикалов. В качестве примера можно назвать этоксикарбонилметиловый радикал.

Гало-C1-C4алкил представляет собой один из вышеуказанных C1-C4алкильных радикалов, замещенный на один из вышеназванных атомов галогена. В качестве примера можно назвать 3-хлорпропиловый радикал.

В качестве замещенных на R7, R8 и R9 фенильных радикалов можно назвать такие радикалы, как 3,4-дигидрокси-, 3-гидрокси-4-метокси-, 3,4-диметокси-, 2-метокси-, 2-этокси-, 3-метокси-, 4-метокси-, 2-гидрокси-, 3-гидрокси-, 4-гидрокси-, 3,4-дигидрокси-, 4-ацетил-, 4-фтор-, 4-хлор-, 2-хлор-, 3-хлор-, 3,4-дихлор-, 3-трифторметил-, 2-трифторметил-, 2-метил-, 3-метил-, 4-метил-, 2,3-диметил-, 2,4-диметил-, 3,4-диметил-, 2,5-диметил-, 4-нитро-, 2,6-динитро-4- трифторметил- и 5-хлор-2-метиламинофенил.

В качестве замещенных пирролидиновых радикалов можно назвать такие радикалы, как, например, 2-метоксиметилпирролидин, 2-метоксикарбонилпирролидин, 2-метилпирролидин, 2,5-диметилпирролидин, 2-карбоксипирролидин, 4-гидрокси-2- метоксикарбонилпирролидин, 4-гидрокси-2-этоксикарбонилпирролидин, 2-(2-гидроксиэтил)пирролидин, 4-гидрокси-2- карбоксипирролидин, 2-гидроксиметилпирролидин, 3-гидроксипирролидин и 4-ацетокси-2-карбоксипирролидин.

В качестве замещенных пиперидиновых радикалов можно назвать такие радикалы, как, например, 3-гидроксипиперидин, 2- карбоксипиперидин, 3-аминопиперидин, 4-[2-(4-пиперидин-4-ил)этил] пиперидин, 4-циан-4-фенилпиперидин, 4,4-дигидроксипиперидин, 2-н-пропилпиперидин, 5-этил-2-метилпиперидин, 2-диметиламинометилпиперидин, 2-(2-пирролидиноэтил) пиперидин, 4-бензил-4-гидроксипиперидин, 4-формил-4-фенилпиперидин, 4-гидроксиметил-4-фенилпиперидин, 4-н-пропилпиперидин, 4-(3-фенилпропил)пиперидин, 4-диметиламинопиперидин, 4-этокси-4- фенилпиперидин, 4-гидрокси-4-(4-фторфенил)пиперидин, 2-(1- гидрокси)бензилпиперидин, 2-(1-гидрокси)-4-хлорбензилпиперидин, 4-(1-пирролидинил) пиперидин, 4,4-диметилпиперидин, 4-фенил-4 -пропилоксипиперидин, 2,6-диметилпиперидин, 3-гидрокси-2,6 -дигидроксиметилпиперидин, 2,6-ди-(2-оксобутил)пиперидин, 4- гидроксипиперидин, 4-гидрокси-4-фенилпропилпиперидин, 4-(1- оксопропил)-4-фенилпиперидин, 4-(1-оксобутил)-4-фенилпиперидин, 4-фенил-4-пропилоксикарбонилпиперидин, 4-фенил-4-(1- пиперидинилкарбонил)пиперидин, 4-карбамоил-4-фенилпиперидин, 4-карбамоил-4-диметиламинопиперидин, 4-морфолинокарбонил-4- фенилпиперидин, 4-карбамоилпиперидин, 4-[3-(4-пиперидинил)пропил] пиперидин, 2-карбокси-5-гидроксипиперидин, 4-ацетил-4- фенилпиперидин, 2-этил-2-метил-пиперидин, 4-этоксикарбонил- 4-фенилпиперидин, 4-бром-4-фенилпиперидин, 4-карбокси-4- фенилпиперидин, 4-гидрокси-4-(3-трифторметилфенил) пиперидин, 4-формилпиперидин, 4-карбоксипиперидин, 4-(4-фторбензоил)пиперидин, 2-(1,2-дигидроксиэтил)пиперидин, 2-(2-диметиламиноэтил)пиперидин, 4-(2-диметиламиноэтил)пиперидин, 4-(2-диэтиламиноэтил)пиперидин, 4-(4-хлорбензоил)пиперидин, 4-(2-бутилоксиэтил)пиперидин, 4-[2-(1-пиперидинил)этил] пиперидин, 2,3-дикарбоксипиперидин, 2,4-дикарбоксипиперидин, 2,6-дикарбоксипиперидин, 4-сульфопиперидин, 2-этоксикарбонилпиперидин, 2-метилпиперидин, 2,2,6,6- тетраметилпиперидин, 4-гидрокси-2,2,6,6-тетраметилпиперидин, 4-амино-2,2,6,6-тетраметилпиперидин, 2,6-диметилпиперидин, 2-гидроксиметилпиперидин, 2-этилпиперидин, 2-(2-гидроксиэтил) пиперидин, 3-диэтилкарбамоилпиперидин, 3-этоксикарбонилпиперидин, 4-гидрокси-4-(4-хлорфенил)пиперидин, 4-(1-пиперидинил)пиперидин и 4-бензилпиперидин.

В качестве замещенных пиперазиновых радикалов можно назвать такие радикалы, как, например, 4-метилпиперазин, 4-[2-(2- трифторметилфенил)этил]-пиперазин, 4-(3-хлорпропил)пиперазин, 4-фенилпиперазин, 4-(2-метилфенил)-пиперазин, 4-(2,3-диметилфенил) пиперазин, 4-(2-хлорфенил)пиперазин, 4-(2-метоксифенил) пиперазин, 4-(2-этоксифенил)пиперазин, 4-(3-хлорфенил)пиперазин, 4-(4-фторфенил)пиперазин, 4-(4-хлорфенил)пиперазин, 4-(4-метоксифенил)пиперазин, 4-карбамоилпиперазин, 3-метил-4-(4-хлорфенил)пиперазин, 3-метил-4-(4- метоксифенил)пиперазин, 3-метил-4-(4-метилфенил)пиперазин, 4-(2,4- диметилфенил)пиперазин, 4-(3,4-дихлорфенил)пиперазин, 4-(3,4- диметилфенил)пиперазин, 4-(3-гидроксипропил)пиперазин, 3-метил-4- фенилпиперазин, 3-метил-4-(3-хлорфенил)пиперазин, 4-бензилпиперазин, 4-пропилпиперазин, 4-(3-метилфенил)пиперазин, 4-(3-метоксифенил)пиперазин, 4-(4-метилфенил)пиперазин, 4-(2,5-диметилфенил)пиперазин, 4-бензгидрилпиперазин, 4-циклопропилпиперазин, 4-циклобутилпиперазин, 4-циклопентилпиперазин, 4-циклогексилпиперазин, 4-циклогептилпиперазин, 4-н-бутилпиперазин, 4-изобутилпиперазин, 4-трет-бутилпиперазин, 4-диметиламинометилпиперазин, 4-(2-диэтиламиноэтил) пиперазин, 4-(3-трифторметилфенил)пиперазин, 4-(1-фенилэтил) пиперазин, 4-этоксикарбонилметилпиперазин, 4-(2-фенилэтил)пиперазин, 4-(2-циклогексилэтил)пиперазин, 4-(2-диметиламиноэтил)пиперазин, 4-(2-гидроксифенил)пиперазин, 4-(3,4-диметоксифенил)пиперазин, 4-изопропилпиперазин, 3-метил-4-(3-метоксифенил)пиперазин, 4-(4-гидроксифенил)пиперазин, 3-метил-4-(3-метилфенил) пиперазин, 4-(3-гидроксифенил) пиперазин, 4-(2,6-динитро-4- трифторметилфенил)пиперазин, 4-(1-нафтил)пиперазин, 4-(2-гидроксиэтил)пиперазин, 4-(4-нитрофенил)пиперазин, 4-(4-ацетилфенил)пиперазин, 4-этоксикарбонилпиперазин и 4-(4-хлорбензгидрил) пиперазин.

В качестве замещенного морфолинового радикала можно назвать, например, 3,5-диметилморфолиновый радикал.

В качестве замещенных индолин-1-иловых радикалов можно назвать такие радикалы, как, например, 2-карбокси-1-индолинил, 6-фтор-1- индолинил, 5-бром-1-индолинил, 2,7-диметил-1-индолинил, 2-метил-1- индолинил, 5-бром-7-нитро-1-индолинил, 5-нитро-1-индолинил, 2,3-диметил-1-индолинил и 6-нитро-1-индолинил.

В качестве замещенных 1,2,3,4-тетрагидрохинолиновых радикалов можно назвать такие, например, как 2-этоксикарбонил-1,2,3,4- тетрагидро-1-хинолинил, 2-метил-1,2,3,4-тетрагидро-1-хинолинил, 6-метил-1,2,3,4-тетрагидро-1-хинолинил, 6-фтор-2-метил-1,2,3,4- тетрагидро-1-хинолинил, 4-метил-1,2,3,4-тетрагидро-1-хинолинил, 8-амино-1,2,3,4-тетрагидро-1-хинолинил и 2-фтор-6-метил-1,2,3,4- тетрагидро-1-хинолинил.

В качестве замещенных 1,2,3,4-тетрагидроизохинолиновых радикалов можно назвать такие радикалы, как, например, 1-метил-6,7- дигидрокси-1,2,3,4-тетрагидро-2-изохинолинил, 1-(3,4- дигидроксибензил)-6,7-дигидрокси-1,2,3,4-тетрагидро-2-изохинолинил, 3-карбокси-1,2,3,4-тетрагидро-2-изохинолинил, 6,7-диметокси- 1,2,3,4-тетрагидро-2-изохинолинил, 1-бензил-1,2,3,4-тетрагидро-2- изохинолинил, 1-(3-гидрокси-4-метоксибензил)-6-диметиламино- 1,2,3,4-тетрагидро-2-изохинолинил, 3-трет-бутил-6-метокси-4-фенил- 1,2,3,4-тетрагидро-2-изохинолинил, 1-(3,4-диметоксибензил)-6,7- диметокси-1,2,3,4-тетрагидро-2-изохинолинил, 1-(3,4- дигидроксибензил)-6,7-дигидрокси-1,2,3,4-тетрагидро-2-изохинолинил, 6,7-дигидрокси-1,2,3,4-тетрагидро-2-изохинолинил, 6,7-диметокси-1- метил-1,2,3,4-тетрагидро-2-изохинолинил, 6,7-дигидрокси-1-метил- 1,2,3,4-тетрагидро-2-изохинолинил, 6-гидрокси-7-метокси-1-метил- 1,2,3,4-тетрагидро-2-изохинолинил и 1-(5-хлор-2-метиламинофенил)- 1,2,3,4-тетрагидро-2-изохинолинил.

В качестве солей соединений формулы I, в которых n обозначает число 0, могут рассматриваться все кислотно-аддитивные соли. В первую очередь следует назвать фармакологически приемлемые соли неорганических и органических кислот, которые обычно используют в галенике. Фармакологически неприемлемые соли, образующиеся, например, при получении соединений по изобретению в промышленном масштабе в качестве первичных продуктов способа, с помощью известных специалисту методов переводятся в фармакологически приемлемые соли. В качестве таковых пригодны водорастворимые и водонерастворимые кислотно-аддитивные соли, получаемые с помощью таких, например, кислот, как соляная кислота, бромистоводородная кислота, фосфорная кислота, азотная кислота, серная кислота, уксусная кислота, лимонная кислота, D-глуконовая кислота, бензойная кислота, 2-(4-гидроксибензоил)-бензойная кислота, масляная кислота, сульфосалициловая кислота, малеиновая кислота, лауриновая кислота, яблочная кислота, фумаровая кислота, янтарная кислота, щавелевая кислота, винная кислота, эмбоновая кислота, стеариновая кислота, толуолсульфоновая кислота, метансульфоновая кислота или 3-гидрокси- 2-нафтойная кислота, причем кислоты при получении солей в зависимости от того, используется ли одно- или многоосновная кислота, и в зависимости от того, какую соль требуется получить, применяют в эквимолярном либо приблизительно в эквимолярном количественном соотношении.

В качестве соединений формулы I, в которых n обозначает числа 1 или 2, могут также рассматриваться соли, получаемые с помощью оснований. В качестве примеров основных солей можно назвать соли лития, натрия, калия, кальция, алюминия, магния, титана, аммония, меглумина или гуанидина, причем и в этих случаях основания при получении солей применяют также в эквимолярном либо приблизительно в эквимолярном количественном соотношении.

Среди соединений формулы I следует выделить те из них, в которых R1 является водородом, R2 является также водородом, R3 является галогеном и n обозначает число 0, а также соли этих соединений.

Особо следует выделить также соединения формулы I, в которых R1 является водородом, R2 также является водородом, R3 является хлором, R4 является C1-C4алкилом, А представляет собой этилен или пропилен, X представляет собой CH и n обозначает число 0, а также соли этих соединений.

Среди предпочтительных соединений, получаемых согласно одному из вариантов выполнения изобретения, следует выделить также соединения формулы I, в которых R1 обозначает водород, R2 обозначает также водород, R3 обозначает галоген, R4 обозначает C1-C4алкил, А обозначает C2-C4алкилен, X обозначает N или CH и n обозначает число 0 и где R5 представляет собой C1-C4алкил или Ar-C1-C4алкил и R6 представляет собой Ar-C1-C4алкил, причем Ar обозначает фенил, фурил или замещенный на R7, R8 и R9 фенил, или где R5 и R6 оба вместе с атомом азота, с которым они связаны, представляют собой незамещенный либо замещенный 6-членный гетероцикл, выбранный из группы, включающей пиперидин, пиперазин, 1,2,3,4-тетрагидрохинолин и 1,2,3,4-тетрагидроизохинолин, причем - замещенный пиперидиновый радикал замещен одним или двумя идентичными либо разными заместителями, выбранными из группы, включающей C1-C4алкил, C1-C4алкокси, фенил, замещенный на R7, R8 и R9 фенил и фенил-C1-C4алкил; - замещенный пиперазиновый радикал в положении 4 замещен заместителем, выбранным из группы, включающей C1-C4алкил, C1-C4алкоксикарбонил, фенил, замещенный на R7, R8 и R9 фенил, фенил-C1-C4алкил, замещенный на R7, R8 и R9 в фенильном остатке фенил-C1-C4алкил и бензгидрил; - замещенный 1,2,3,4-тетрагидрохинолиновый радикал замещен одним или двумя идентичными либо разными заместителями, выбранными из группы, включающей C1-C4алкил и галоген; - замещенный 1,2,3,4-тетрагидроизохинолиновый радикал в бензойном фрагменте замещен одним или двумя заместителями, выбранными из группы, включающей гидрокси, C1-C4алкокси и ди-C1-C4алкиламино; и где R7 обозначает водород, C1-C4алкил, C1-C4алкокси, галоген или нитро; R8 обозначает водород, C1-C4алкил, C1-C4алкокси, галоген или нитро; и R9 обозначает водород или трифторметил; и соли этих соединений.

Среди предпочтительных соединений, получаемых согласно одному из вариантов выполнения изобретения, особо следует выделить такие соединения формулы I, в которых R1 обозначает водород, R2 обозначает также водород, R3 обозначает хлор, R4 обозначает C1-C4алкил, А обозначает этилен или пропилен, X обозначает CH и n обозначает число 0 и где R5 представляет собой C1-C4алкил или бензил и R6 представляет собой Ar-C1-C4алкил, причем Ar обозначает фенил или фурил, или где R5 и R6 оба вместе с атомом азота, с которым они связаны, представляют собой незамещенный либо замещенный 6-членный гетероцикл, выбранный из группы, включающей пиперидин, пиперазин и 1,2,3,4-тетрагидроизохинолин, причем - замещенный пиперидиновый радикал замещен заместителем, выбранным из группы, включающей фенил и бензил; - замещенный пиперазиновый радикал в положении 4 замещен заместителем, выбранным из группы, включающей фенил, замещенный на R7, R8 и R9 фенил и бензил; и - замещенный 1,2,3,4-тетрагидроизохинолиновый радикал в бензойном фрагменте замещен одним либо двумя C1-C4алкоксильными заместителями; и где R7 обозначает водород или C1-C4алкокси; R8 обозначает водород и R9 обозначает водород, и соли этих соединений.

Другим предметом изобретения является способ получения соединений формулы I, где R1, R2, R3, R4, R5, R6, X, n и А имеют указанные выше значения, и их солей.

Способ по изобретению отличается тем, что а) меркаптобензимидазолы формулы II (см. прилагаемый лист с формулами), где R1, R2 и X имеют указанные выше значения, подвергают взаимодействию с производными пиколина формулы III (см. прилагаемый лист с формулами), где R3, R4, R5, R6 и А имеют указанные выше значения, a Y представляет собой соответствующую отщепляемую группу, или что б) соединения формулы IV (см. прилагаемый лист с формулами), где R1, R2, R3, R4, X, n и А имеют указанные выше значения, a Z представляет собой соответствующую отщепляемую группу, подвергают взаимодействию с аминами H-N(R5)R6, и что (если соединения формулы I с n = 1 или 2 представляют собой требуемые конечные продукты) затем полученные согласно а) или б) соединения с n = 0 окисляют и/или что полученные соединения при необходимости переводят затем в соли и/или что полученные соли при необходимости переводят затем в свободные соединения.

При проведении описанной выше реакции взаимодействия исходные соединения могут применяться как таковые или же при необходимости в виде их солей.

В качестве указанных выше отщепляемых групп Y, соответственно Z можно назвать, например, атомы галогена, прежде всего хлор, или алкилированные путем этерификации (например, с помощью пара- толуолсульфоновой кислоты) гидроксильные группы.

Взаимодействие соединений формулы II с соединениями формулы III осуществляют в соответствующих, предпочтительно полярных протонных либо апротонных растворителях (как, например, метанол, этанол, изопропанол, диметилсульфоксид, ацетон, диметилформамид или ацетонитрил) с добавками воды либо полностью в отсутствие воды. Это взаимодействие проводят, например, в присутствии акцептора протонов. В качестве таковых пригодны гидроксиды щелочных металлов, такие, как, гидроксид натрия, карбонаты щелочных металлов, такие, как карбонат калия, или третичные амины, такие, как пиридин, триэтиламин либо этилдиизопропиламин. Альтернативно этому взаимодействие можно осуществлять также и без использования акцептора протонов, причем - в зависимости от типа исходных соединений - при необходимости сначала могут быть выделены кислотно-аддитивные соли в особенно чистом виде. Температура реакции может составлять от 0oC до 150oC, причем в присутствии акцептора протонов предпочтительный диапазон температур лежит в пределах от 20oC до 80oC, а при отсутствии акцептора протонов этот диапазон составляет 60-120oC, особенно предпочтительна при этом температура кипения применяемых растворителей. Продолжительность реакции составляет от 0,5 ч до 30 ч.

Взаимодействие соединений формулы IV с аминами H-N(R5)R6 осуществляют по методике, аналогичной проведению взаимодействия соединений формулы II с соединениями формулы III, соответственно в альтернативном варианте предпочтительно без добавок растворителя, используя избыток амина в качестве акцептора протонов и одновременно в качестве растворителя. Диапазон температур в этом случае лежит в пределах от 60oC до 180oC, предпочтительно от 80oC до 160oC.

Окисление сульфидов (соединения формулы I с n=0) до сульфоксидов, соответственно до сульфонов (соединения формулы I с n=1 или 2) осуществляют в реакционных условиях, которые для специалиста по окислению сульфидов до сульфоксидов и сульфонов очевидны [см. , например, J.Drabowicz и M.Mikolajczyk, Organic preparations and procedures int. 14 (1-2), 45-89 (1982) или E. Block в S.Patai, The Chemistry of Functional Groups, Раздел E, часть 1, стр. 539-608, John Wiley and Sons (Interscience Publication), 1980]. В качестве окислителей могут использоваться при этом все обычно применяемые для окисления сульфидов до сульфоксидов и сульфонов реагенты, прежде всего пероксикислоты, как, например, надуксусная кислота, трифторнадуксусная кислота, 4,5-динитронадбензойная кислота, надмалеиновая кислота, моноперок-сифталат магния или предпочтительно м-хлорнадбензойная кислота.

Диапазон температур реакции (в зависимости от реактивности окислителя и степени разбавления) лежит в пределах от -70oC до температуры кипения используемого растворителя, предпочтительно, однако, от -30oC до +20oC. Целесообразным оказалось также проводить окисление с помощью галогенов, соответственно гипогалогенитов (например, с помощью водного раствора гипохлорита натрия), которое осуществляют в диапазоне температур от 0oC до 50oC. Реакцию осуществляют, например, в инертных растворителях, в частности в ароматических либо хлорированных углеводородах, таких, как бензол, толуол, дихлорметан или хлороформ, предпочтительно в сложных либо простых эфирах, таких, как этиловый эфир уксусной кислоты, изопропиловый эфир уксусной кислоты или диоксан, или в спиртах, предпочтительно в изопропаноле.

Сульфоксиды по изобретению представляют собой оптически активные соединения. В зависимости от типа заместителей в молекуле могут быть еще и другие центры хиральности. Изобретение включает поэтому как энантиомеры и диастереомеры, так и их смеси и рацематы. Энантиомеры можно выделять по известной методике (например, путем получения и разделения соответствующих диастереоизомерных соединений) (см., например, Международную заявку WO 92/08716).

Соединения формулы II известны, например, из заявки Германии DE 3404610 или из Европейского патента 134400. Соединения формулы III могут быть получены по методике, описанной в приведенных ниже примерах или аналогично тому, как это описано в Европейском патенте 184322.

Соединения формулы IV могут быть получены, например, по методике, описанной в приведенных ниже примерах, из известных или же получаемых аналогичным путем исходных соединений.

Ниже изобретение подробнее поясняется на примерах, которые никоим образом не ограничивают его объем. Соединения по изобретению, равно как и исходные соединения могут быть получены по методике, аналогично описанной в примерах.

Примеры Конечные продукты 1. 2-{ 3-хлор-4-(N-[2-(N-бензил-N-этиламино)этил] -N- метиламино)-2-пиридил} метилтио-1 Н-бензимидазолтригидрохлорид 2-{ 3-хлор-4-[N-(2-хлорэтил)-N-метиламино] -2- пиридил}метилтио-1Н-бензимидазол (500 мг; 1,24 ммоля) нагревают в N-этилбензиламине (15 мл) до температуры 140oC и выдерживают температуру на этом уровне в течение 4,5 ч. Затем избыточный N-этилбензиламин отгоняют под высоким вакуумом и остаток хроматографируют на силикагеле (смесь дихлорметан/метанол 97:3, содержащая 1 мл/л концентрированного водного раствора NH3). Собранные чистые фракции концентрируют все вместе под вакуумом, растворяют в небольшом количестве метанола, смешивают с насыщенной растворенной в простом эфире соляной кислотой (1 мл) и диизопропиловым эфиром и выпавшее при этом в осадок твердое вещество отфильтровывают и сушат под вакуумом. Выход: 200 мг (28%) указанного в заголовке соединения в виде бесцветного твердого вещества с Tпл > 180oC (разложение).

2. 2-{ 3-хлор-4-(N-[2-(1.2.3.4-тетрагидроизохинолин-2-ил)этил]-N-метиламино)-2-пиридил}метилтио-1Н- бензимидазолтригидрохлорид 2-{ 3-хлор-4-[N-(2-хлорэтил)-N-метиламино] -2- пиридил}метилтио-1Н-бензимидазол (500 мг) нагревают в 1,2,3,4- тетрагидроизохинолине (10 мл) до температуры 100oC и поддерживают температуру на этом уровне в течение 2,5 ч. Избыточный амин отгоняют под высоким вакуумом и образовавшийся маслянистый остаток хроматографируют на силикагеле (смесь петролейный эфир/этилацетат/метанол 65:30:5, содержащая 1 мл/л концентрированного водного раствора NH3). Собранные чистые фракции концентрируют все вместе под вакуумом, растворяют в небольшом количестве метанола (5 мл), смешивают сначала с растворенной в простом эфире соляной кислотой, а затем с небольшим количеством диизопропилового эфира. Выпавшее при этом в осадок твердое вещество отфильтровывают и сушат под высоким вакуумом. Выход: 460 мг (65%) указанного в заголовке соединения в виде бесцветного твердого вещества с Tпл > 240oC (разложение).

3. 2-13-хлор-4-{ N-[2-(1.2.3.4-тетрагидроизохинолин-2- ил)этил]-N-метиламино)-2-пиридил}метилтио-1Н-бензимидазол 2-{ 3-хлор-4-{ N-[2-(1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-ил)этил] -N-метиламино} -2-пиридил)метилтио-1Н-бензимидазолтригидрохлорид (0,1 г) растворяют в воде (7 мл) и смешивают с насыщенным раствором водного гидрокарбоната натрия (1 мл). Выпавший при этом бесцветный осадок отфильтровывают, промывают дистиллированной водой и сушат при температуре 60oC под высоким вакуумом. Выход: 70 мг (87%) указанного в заголовке соединения с Tпл > 88oC (разложение).

4. 2-{3-метил-4-{N-{2-[N-(2-фурфурил)-N-метиламино] этил}-N-метиламино} -2-пиридил}метилтио-1Н- бензимидазолтригидрохлорид Аналогично примеру 1 получают 1,35 г (64%) указанного в заголовке соединения с Tпл 212oC (разложение) взаимодействием 2-{3-хлор-4-[N-(2-хлорэтил)-N-метиламино] -2-пиридил} метилтио-1Н- бензимидазола (1,5 г) с N-фурфурилметиламином (2 мл) после нагревания до 100oC и поддержания температуры на этом уровне в течение 4 ч.

5. 2-{ 3-хлор-4-{N-[2-(1.2,3.4-тетрагидроизохинолин-2-ил)этил]-N-метиламино}-2-пиридил}метилтио-1H-имидазо[5.4-b] пиридин По методике, описанной в примере 2, исходя из 2-(3-хлор-4- [N-(2-хлорэтил)-N-метиламино] -2-пиридил} метилтио-1Н-имидазо [5,4-b] пиридина и 1,2,3,4-тетрагидроизохинолина после хроматографии на силикагеле (этилацетат/метанол 4: 1) получают указанное в заголовке соединение в виде бесцветного порошка с Tпл 128-129oC (52%).

6. 2-{ 3-хлор-4-{N-[2-(N-бензил-N-метиламино)этил]-N- метиламино}-2-пиридил}метилтио-1Н-бензимидазолтригидрохлорид По методике, описанной в примере 1, указанное в заголовке соединение в виде аморфного порошка с Tпл 237-240oC (разложение) получают взаимодействием 2-{ 3-хлор-4-[N-(2-хлорэтил)-N- метиламино] -2-пиридил}метилтио-1H-бензимидазола с N-метилбензиламином после очистки на силикагеле и последующим переводом в тригидрохлорид.

7. 2-{3-хлор-4-{N-[2-(N,N-дибензиламино)этил]-N- метиламино}-2-пиридил} метилтио-1H-бензимидазолтригидрохлорид По методике, описанной в примере 2, указанное в заголовке соединение в виде бесцветного аморфного порошка (получаемого растиранием из отверждающегося масла) с неопределенной Tпл получают взаимодействием 2-{3-хлор-4-[N-(2-хлорэтил)-N-метиламино] -2- пиридил}метилтио-1Н-бензимидазола с дибензиламином после хроматографии на силикагеле (петролейный эфир/этилацетат 1:1).

8. 2-{3-хлор-4-{N-[2-(N,N-диэтиламино)этил]-N-метиламино} -2-пиридил}метилтио-1Н-бензимидазолтригидрохлорид По методике, описанной в примере 1, указанное в заголовке соединение в виде аморфного порошка с Tпл 245,7oC (разложение) получают взаимодействием 2-{ 3-хлор-4-[N-(2-хлорэтил)-N- метиламино] -2-пиридил}метилтио-1Н-бензимидазола с диэтиламином после хроматографии на силикагеле (этилацетат/метанол 4:1) и последующим переводом в тригидрохлорид.

9. 2-{3-хлор-4-{N-[2-(N-мeтил-N-фeнeтилaминo)этил]-N- метиламино}-2-пиридил}метилтио-1Н-бензимидазолтригидрохлорид По методике, описанной в примере 1, указанное в заголовке соединение в виде аморфного порошка с Тпл 239-241oC (разложение) получают взаимодействием 2-{ 3-хлор-4-[N-(2-хлорэтил)-N- метиламино] -2-пиридил}метилтио-1Н-бензимидазола с N-метилфенетиламином после очистки на силикагеле (этилацетат/метанол 9:1) и последующим переводом в тригидрохлорид.

10. 2-{3-хлор-4-{N-[2-(N-фурфурил-N-метиламино)этил]-N- метиламино]-2-пиридил}метилтио-1Н-бензимидазолтригидрохлорид По методике, описанной в примере 1, указанное в заголовке соединение в виде коричневатого аморфного порошка с Tпл 239-241oC (разложение) получают взаимодействием 2-{3-хлор-4-[N-(2- хлорэтил)-N-метиламино]-2-пиридил}метилтио-1Н-бензимидазола с N-фурфурилметиламином после хроматографии на силикагеле (этилацетат/метанол 9:1) и последующим переводом в тригидрохлорид.

11. 2-{3-хлор-4-{N-[2-(4-фенилпиперидино)этил]-N- метиламино}-2-пиридил} метилтио-1Н-бензимидазол По методике, описанной в примере 2, указанное в заголовке соединение в виде аморфного желтоватого порошка с Tпл 55-65oC получают взаимодействием 2-{ 3-хлор-4-[N-(2-хлорэтил)-N- метиламино] -2-пиридил}метилтио-1Н-бензимидазола с 4-фенилпиперидином после очистки на силикагеле (этилацетат/метанол 3:1).

12. 2-{ 3-хлор-4-{ N-[2-(4-бензилпиперидино) этил]-N- метиламино}-2-пиридил}метилтио-1Н-бензимидазол По методике, описанной в примере 2, указанное в заголовке соединение в виде вязкого желтоватого масла получают взаимодействием 2-{3-хлор-4-[N-(2-хлорэтил)-N-метиламино] -2- пиридил}метилтио-1Н-бензимидазола с 4-бензилпиперидином после очистки на силикагеле (этилацетат/мет