Сульфонамидные ингибиторы hiy - аспартил-протеазы, фармацевтическая композиция, способ лечения, способ идентификации ингибитора

Сульфонамидные ингибиторы hiy - аспартил-протеазы, фармацевтическая композиция, способ лечения, способ идентификации ингибитора

Реферат

 

Изобретение относится к новому классу сульфонамидов, которые являются ингибиторами аспартил-протеазы формулы I. Изобретение относится к новому классу H1У аспартил-протеазных ингибиторов, отличающемуся специфическими структурными и физико-химическими характеристиками. Изобретение относится также к фармацевтическим композициям, содержащим эти соединения. Соединения и фармацевтические композиции изобретения особенно подходят для ингибирования Н1У-1 и Н1У-2 протеазной активности, и, соответственно, их можно с выгодой использовать в качестве вирусных агентов против Н1У-1 и Н1У-2 вирусов. Изобретение относится также к способам ингибирования активности Н1У аспартил-протеазы, за счет использования соединений настоящего изобретения, и способам скринирования соединений по их анти-HIУ активности. 5 с. и 21 з.п. ф-лы, 3 ил., 8 табл.

Изобретение относится к новому классу сульфонамидов, которые являются ингибиторами аспартил-протеазы. В одном варианте настоящее изобретение относится к новому классу ингибиторов HIV аспартил-протеазы, отличающихся специфическими структурными и физиохимическими характеристиками. Настоящее изобретение относится также к фармацевтическим композициям, содержащим эти соединения. Соединения и фармацевтические композиции настоящего изобретения особенно хорошо подходят для ингибирования HIV-1 и HIV-2 протеазной активности, и, соответственно, могут быть с выгодой использованы в качестве вирусных агентов против HIV-1 и HIV-2 вирусов. Настоящее изобретение относится также к способам ингибирования активности HIV аспаратил-протеазы за счет использования соединений настоящего изобретения и способам скринирования соединений по поводу их анти-HIV активности.

Вирус иммунодефицита человека ("HIV") является агентом, вызывающим синдром приобретенного иммунодефицита ("AIDS")-заболевания, характеризующегося разрушением иммунной системы, особенно CD4⁺ T-клеток, сопровождающегося подверженностью другим инфекциям - и его предшественник AIDS - связанный комплекс ("ARC") - синдром, характеризующийся такими симптомами как персистентная общая лимфаденопатия, лихорадка и потеря веса.

Как и в случае некоторых других ретровирусов, HIV кодирует продуцирование протеазы, которая осуществляет посттрансляционное расщепление предшественников полипептидов в процессе, необходимом для образования инфекционных вирионов (S. Crawford et al., "A Deletion Mutation in 5' Pastof the pc1 Jene of Moloney Murine Leukemia Virus Blocks Proteolytic Processing of the gag and po1 Polyproteins", J. Virol., 53, p.899 (1985)). Эти генные продукты включают po1, который кодирует вирион РНК-зависимую ДНК полимеразу (обратную транскриптазу), эндонуклеазу, HIV протеазу и gag, который кодирует кор-протеины вирионов (H. Toh et al., "Close Structural Resemblance Between Putative Polymerase of Diosophila Transposable Genetic Element 17,6 и pol генный продукт Moloney Murine Leukemia Virus", EMBO J., 4, p.1267 (1985), L. H. Pearl et al., "A Structural Model for the Retroviral Protease", Nature, pp 329-351 (1987), M.D.Power et al., "Nucleotide Seguence of SRV-1, Type D, Simian Acguired Immune Deficiency Syndrome Retrovirus", Science, 231, p.1567 (1986)).

Ряд синтетических антивирусных агентов был сконструирован для того, чтобы отметить различные стадии в цикле репликации HIV. Эти агенты включают соединения, которые блокируют вирусное связывание CD4⁺ T-лимфоцитов (например, растворимых CD4), и соединений, которые мешают вирусной репликации за счет ингибирования вирусной обратной транскриптазы (например, диданозин и зидовудин (AZT)) и ингибируют интеграцию вирусной ДНК в клеточную ДНК (M. S. Hirsh and P.J.D'Agulia, "Therapy for Human Immundeficiency Virus Infection", N. Eng, J.Med., 328, p. 1686 (1993)). Однако, такие агенты, которые направлены, главным образом, на ранние стадии вирусной репликации, не предотвращают продуцирование инфекционных вирионов в хронически инфицированных клетках. Более того, введение некоторых таких агентов в эффективных количествах приводит к клеточной токсичности и нежелательным побочным эффектам, таким как анемия и подавление костного мозга.

Позднее все внимание по конструированию антивирусных лекарств было сосредоточено на создании соединений, которые ингибируют образование инфекционных вирионов за счет нарушения процессинга вирусных полипротеиновых предшественников. Процессинг этих предшественников протеинов требует действия вирус-кодирующих протеаз, которые существенны для репликации (Kohl, N.b. et al. , "Active HIV Protease is Reguired for Viral Infectivity", Proc. Natl. Acad. Sci. USA., 85, p.4686 (1988). Антивирусный потенциал HIV протеазного ингибирования был продемонстрирован с использованием пептидных ингибиторов. Такие пептидные соединения, однако, обычно являются крупными и сложными молекулами, которые имеют тенденцию демонстрировать слабую биодоступность и обычно не годятся для орального приема. См. также международную патентную заявку WO-A-92 08701 и J.R.Huff, Journal of Medicinal Chemistry, 34/8/ pp 2305-14 (1991). Соответственно, все еще существует необходимость в соединениях, которые могут эффективно ингибировать действие вирусных протеаз, для использования в качестве агентов для предотвращения и лечения хронических и острых вирусных инфекций.

В настоящем изобретении предложен новый класс соединений и их фармацевтически приемлемых производных, которые полезны в качестве ингибиторов аспартил-протеаз, в частности, HIV аспартил-протеаз. Эти соединения можно использовать отдельно или в сочетании с другими терапевтическими или профилактическими агентами, такими как антивирусные агенты, антибиотики, иммуномодуляторы или вакцины, для лечения или профилактики вирусной инфекции.

В соответствии с предпочтительным вариантом соединения настоящего изобретения способны ингибировать HIV вирусную репликацию в CD4⁺ T-клетках человека. Эти соединения пригодны в качестве терапевтических и профилактических агентов для лечения или предотвращения инфицирования HIV-1 и родственными вирусами, что может привести к асимптоматической инфекции, AIDS - связанным комплексом ("ARC"), синдрому приобретенного иммунодефицита ("AIDS"), или аналогичным заболеваниям иммунной системы.

Основной целью настоящего изобретения является создание нового класса сульфонамидов, которые являются ингибиторами аспартил-протеазы, и особенно ингибиторами HIV аспартил-протеазы. Этот новый класс сульфонамидов представлен формулой I: A выбирают из группы, состоящей из H; Het; -R¹-Het; -R¹-C₁-C₆ алкила, который может быть необязательно замещен одной или более из групп, выбранных из группы, состоящей из гидрокси, C₁-C₄ алкокси, Het. -O-, Het, -NR²-CO-N/R²//R²/ и -CO-N/R²//R²; и -R¹-C₂-C₆алкенила, который может необязательно быть замещен одной или более из групп, выбранных из группы, состоящей из гидрокси, C₁-C₂алкокси; Het; -O-Het, -NR²-CO-N/R²//R²/ и -CO-N/R²//R²; каждый R¹ независимо выбирают из группы, состоящей из -C/O/-, -S/O/₂, -C/O/-C/O/-, -O-C/O/-, -O-S/O/₂- -NR²-S/O/₂-, -NR²-C/O/- и NR²/O/-C/O/; каждый Het независимо выбирают из группы, состоящей из C₃-C₇-циклоалкила, C₅-C₇циклоалкенила, C₆-C₁₀-арила, и 5-7 членного насыщенного или ненасыщенного гетероцикла, содержащего один или более из гетероатомов, выбранных из N, N/R²/, О, S и S/O/_n, где указанный гетероцикл может быть необязательно конденсирован с ароматическим кольцом и где любой член указанного Het может быть необязательно замещен одним или более из заместителей, выбранных из группы, состоящей из оксо, -OR², -R², N/R²//R²/, -R²-OH, -CN, -CO₂R², -C/O/-N/R²//R²/, -S/O/₂-N/R²//R²/, -N/R²/-C/O/-R², -C/O/-R², -S/O/_n-R², -OCF₃, -S/O/_n-Ar, метилендиокси, -N/R²/-S/O/₂/R²/, галоида, -CF₃, NO₂, Ar и -O-Ar, каждый R² независимо выбирают из группы, состоящей из H и C₁-C₃-алкила, необязательно замещенного Ar, B, если присутствует, представляет -N/R²/-C/R³//R³/-C/O/-, x представляет 0 и 1, каждый R³ независимо выбирают из группы, состоящей из H, Het, C₁-C₆алкила, C₂-C₆-алкенила, C₃-C₆циклоалкила и C₅-C₆-циклоалкенила, причем любой из членов указанного R³, за исключением H, может быть необязательно замещен одним или более из заместителей, выбранных из группы, состоящей из -OR², -C/O/-NH-R², -S/O/_n-N/R²//R²/, Het, -CN, -SR², -CO₂R², NR²-C/O/-R², каждый n независимо представляет 1 или 2, D и D' независимо выбирают из группы, состоящей из Ar, C₁-C₄-алкила, который может быть необязательно замещен одной или более из групп, выбранных из C₃-C₆циклоалкила, -OR₂, -R³, O-Ar и Ar, C₂-C₄алкенила, который может быть необязательно замещен одной или более из групп, выбранных из группы, состоящей из C₃-C₆циклоалкила, -OR², R³, -O-Ar и Ar, C₃-C₆циклоалкила, который может быть необязательно замещен или конденсирован с Ar, и C₅-C₆-циклоалкенила, который может быть необязательно замещен или конденсирован с Ar, каждый Ar независимо выбирают из группы, состоящей из фенила, 3-6 членного карбоциклического кольца и 5-6 членного гетероциклического кольца, содержащего один или более из гетероатомов, выбранных из O, N, S, S/O/_n и N/R²/, причем указанное карбоциклическое или гетероциклическое кольцо может быть насыщенным или ненасыщенным, и необязательно замещенным одной или более из групп, выбранных из группы, состоящей из оксо, -OR², -R², -N/R²//R²/, -N/R²/-C/O/-R², -R²-OH, -CN, -CO₂R², -C/O/-N/R²//R²/, галоида и -CF₃, E выбирают из группы, состоящей из Het, O-Het, Het-Het, -O/R³, -NR²R³, C₁-C₆алкила, который может быть необязательно замещен одной или более из групп, выбранных из группы, состоящей из R⁴ и Het; C₂-C₆алкенила, который может быть необязательно замещен одной или более из групп, выбранных из группы, состоящей из R⁴ и Het; C₃-C₆насыщенного карбоцикла, который может быть необязательно замещен одной или более из групп, выбранных из группы, состоящей из R⁴ и Het, и C₅-C₆ ненасыщенного карбоцикла, который может быть необязательно замещен одной или более из групп, выбранных из группы, состоящей из R⁴ и Het, и каждый R⁴ независимо выбирают из группы, состоящей из -OR², -C/O/-NHR², -S/O/₂-NHR², галоида -NR²-C/O/-R² и -CN.

Целью настоящего изобретения является также создание фармацевтических композиций, содержащих сульфонамиды формулы I, и способы их использования в качестве ингибиторов HIV аспартил-протеазы.

Еще одной целью настоящего изобретения является создание нового класса HIV аспартил-протеазу ингибирующих соединений, отличающихся новым сочетанием структурных и физико-химических характеристик: (1) первый и второй акцепторный фрагмент водородной связи, по крайней мере, один из которых более сильно поляризуем, нежели карбонил, причем указанные фрагменты одинаковы или различны, и способны образовывать водородную связь с атомами водорода "щитковой" молекулы воды HIV аспартилпротеазы, если это соединение с ней связано, (2) существенно гидрофобные фрагменты, которые связаны с P₁ и P₁' связывающими "карманами" указанной HIV аспартилпротеазы, если это соединение с ней связано, (3) третий фрагмент, осуществляющий водородную связь, который может быть либо донором, либо акцептором водородной связи, способный одновременно образовывать водородную связь с Asp25 и Asp25' указанной HIV аспартил-протеазы, если это соединение с ней связано, (4) дополнительно занятый объем пространства, величиной, по крайней мере 100 если это соединение связано с активным сайтом указанной HIV аспартил-протеазы, причем указанное пространство перекрывается с объемом пространства, которое должно быть заполнено нативным субстратом указанной HIV аспартилпротеазы или ее негидролизуемой изостерой (isostere); (5) энергия деформации связывания соединения с указанной HIV аспартил-протеазой не более 10 ккал/моль, и (6) нейтральный или благоприятный вклад энтальпии за счет суммы всех электростатических взаимодействий между этим соединением и протеазой, если это соединение связано с указанной HIV аспартил-протеазой.

Целью настоящего изобретения является создание фармацевтических композиций, содержащих соединения, обладающие указанными характеристиками, и способов их использования в качестве ингибиторов HIV аспартил-протеазы.

Еще одной целью настоящего изобретения является создание способа идентификации, конструирования или предсказания ингибиторов HIV аспартил-протеазы, включающий следующие стадии: (а) отбора соединений-кандидатов с определенной химической структурой, содержащих первый и второй акцепторный фрагмент водородной связи, по крайней мере, один из которых более сильно поляризуется, нежели карбонил, причем указанные фрагменты одинаковы или различны, третий фрагмент, образующий водородную связь, который может быть либо донором, либо акцептором водородной связи, и по крайней мере, два существенно гидрофобных фрагмента, (b) определения низкоэнергетической конформации для связывания указанного соединения с активным сайтом HIV аспартил-протеазы, (c) оценки способности указанных первого и второго акцепторных фрагментов водородной связи к образованию водородных связей с "щитовыми" молекулами воды указанной HIV аспартил-протеазы, если указанное соединение связано с ней в указанной конформации, (d) оценки способности указанных существенно гидрофобных фрагментов к ассоциации с P₁ и P₁' связывающими карманами указанной HIV аспартил протеазы, если указанное соединение с ней связано в указанной конформации, (e) оценки способности указанного третьего фрагмента, образующего водородную связь, к образованию водородных связей с Asp25 и Asp25' указанной HIV аспартил-протеазы, если указанное соединение связано с ней в указанной конформации, (f) оценки перекрывания объема, занимаемого указанным соединением, если указанное соединение связано с указанной HIV аспартил-протеазой в указанной конформации, и объема, занимаемого субстратом HIV аспартил-протеазы или ее негидролизуемым изостером, если указанный полипептид связан с указанной HIV аспартил-протеазой, (g) оценки энергии деформации связывания указанного соединения с указанной HIV аспартил-протеазой, (h) оценки вклада энтальпии за счет суммы всех электростатических взаимодействий между указанным соединением и указанной HIV аспартил-протеазой, если указанное соединение с ней связано в указанной конформации, и (i) принятия или отклонения указанного соединения-кандидата в качестве ингибитора HIV протеазы, на основании определения и оценок, осуществленных на стадиях (b) - (h).

Краткое описание рисунков Фиг. 1 представляет собой стереоизображение низкоэнергетической конформации соединения 140, предложенного в результате компьютерного моделирования.

На фиг. 2 предложено стереоизображение реальной кристаллической структуры соединения 140 по данным рентгено-кристаллографии.

На фиг. 3 представлено стереоизображение корреляции между предсказанной (тонкая линия) и наблюдаемой (жирная линия) конформацией соединения 140.

Подробное описание изобретения.

Для более полного описания настоящего изобретения предлагается подробное описание. В этом описании использованы следующие сокращения: Обозначение - Реагент или фрагмент Ac - ацетил Me - метил Et - этил Bzl - бензил Trityl - трифенилметил Asn D или Z-аспарагин Jle D- или Z-изолейцин Phe D- или Z-фенилаланин Val D- или Z-валин Boc - трет-бутоксикарбонил Cbz - бензилоксикарбонил/карбобензилокси/ F_moc - 9-фторенилметиоксикарбонил DCC - дициклогексилкарбодиимид DJC - диизопропилкарбодиимид EDC - 1-/3-диметиламинопропил/-3-этилкарбодиимида гидрохлорид HoBt - 1-гидроксибензотриазол HoSu - 1-гидроксисукцинимид TFA - трифторуксусная кислота DJEA - диизопропилэтиламин DBU - 1,8-диазабицикло/5.4.0/ундец-7-ен EtOAc - этилацетат Использованы следующие термины.

Если нет других указаний, термины /SO₂-'' и "S/O/₂-" относятся к сульфону или производному сульфона (то есть, обе группы связаны с атомом серы), но не к сложному эфиру - сульфинату.

Для соединений формулы I и их промежуточных соединений стереохимия, указанная для гидроксила, определяется относительно D на соседнем атоме углерода, если молекула представлена в виде растянутого зигзага (так как это показано для соединений формул XI, XV, XXII и XXXI). Если и OH и D находятся по одно сторону от плоскости, определяемой растянутой основной цепью соединения, стереохимия гидроксила определяется как "син" (syn). Если OH и D расположен по разные стороны от этой плоскости, стереохимия гидроксида указывается как "анти". Термин "гетероцикл" относится к стабильным 5-7 членным моноциклическим или 8-11 членным бициклическим гетероциклам, которые могут быть либо насыщенными, либо ненасыщенными и которые в случае моноциклических гетероциклов могут быть конденсированы с бензольным кольцом. Каждый гетероцикл состоит из гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из азота, кислорода и серы. В том смысле, как здесь использован, термин "гетероатомы - азот и сера" включает любые окисленные формы азота и серы, и четвертичные кватернизованные формы любого основного азота. Гетероциклическое кольцо может быть присоединено за счет любого гетероатома цикла, что приводит к образованию стабильной структуры. Предпочтительные гетероциклы, определенные выше, включают, например, бензимидазолил, имидазолил, имидазолиноил, имидазолидинил, хинолил, изохинолил, индолил, пиридил, пирролил, пирролинил, пиразолил, пиразинил, хиноксолил, пиперидинил, морфолинил, тиамофолинил, фурил, тиенил, триазолил, тиазолил, - карболинил, тетразолил, тиазолидинил, бензофураноил, тиаморфолинилсульфон, бензоксазолил, оксопиперидинил, оксопирролидинил, оксоацепинил, азепинил, изоксазолил, тетрагидропиранил, тетрагидрофуранил, тиадиазолил, бензодиоксолил, тиофенил, тетрагидротиофенил и сульфоланил.

Термины "HIV протеаза" и "HIV аспартил-протеаза" используют взаимозаменяемо, и они относятся к аспартил-протеазе, кодируемой вирусом иммунодефицита человека типа 1 или 2. В предпочтительном варианте изобретения эти термины относятся к аспартил-протеазе вируса иммунодефицита человека типа 1. Термин "гидрофобный" относится к фрагменту, который плохо растворим в воде и часто бывает растворим в жирах. Гидрофобные фрагменты включают (но не ограничиваются ими) такие углеводороды, как алканы, алкены, алкины, циклоалканы, циклоалкены, циклоалкины и ароматические углеводороды, такие как арилы, некоторые насыщенные и ненасыщенные гетероциклы, и фрагменты, которые практически аналогичны боковым цепям гидрофобных природных и синтетических - аминокислот, включая валин, лейцин, изолейцин, метионин, фенилаланин, -аминоизобутилмасляную кислоту, аллоизолейцин, тирозин и триптофан.

Термин "существенно гидрофобный" относится к гидрофобному фрагменту, который может необязательно содержать полярные атомы или группы на том участке фрагмента, который экспонирован растворителю, если соединение связано в активном сайте аспартил-протеазы.

Термин "линкерный фрагмент" относится к группе внутри соединения, причем указанная группа состоит из скелета из 1-6 атомов, выбранных из группы, состоящей из C, N, O, S и P, причем указанный скелет замещен или конденсирован c,) или каким-либо другим образом ассоциирован с существенно гидрофобной группой, способной к ассоциации с P₁ или P₁' связывающим "карманом" HIV аспартил-протеазы, если указанное соединения с ней связано. В альтернативных вариантах настоящего изобретения такие линкерные фрагменты могут быть необязательно замещены группой или группами, которые занимают объем пространства, перекрывающийся с объемом пространства, которое должно быть заполнено нативным субстратом HIV аспартил-протеазы, или ее негидролизуемым изостером.

Термин "более сильно поляризуемый нежели карбонил" относится к фрагменту, обладающему более высокой поляризуемостью () нежели у карбонильной группы соответствующего альдегидного, кетонного, сложноэфирного или амидного фрагмента.

Термин "фармацевтически эффективное количество" относится к количеству, которое эффективно при лечении HIV инфекции у пациента. Термин "профилактически эффективное количество" относится к количеству, которое эффективно для предотвращения HIV инфицирования пациента. В том смысле, как здесь использован, термин "пациент" относится к млекопитающим, включая человека.

Термин "фармацевтически приемлемый носитель или адьювант" относится к нетоксичному носителю или адъюванту, который можно вводить пациенту вместе с соединением настоящего изобретения, и который не нарушает его фармакологической активности.

В том смысле, как здесь использовано, соединения настоящего изобретения, включая соединения формулы I, включают и их фармацевтически приемлемые производные. Термин "фармацевтически приемлемое производное" означает любую фармацевтически приемлемую соль, сложный эфир или соль такого эфира соединения настоящего изобретения или любого другого соединения, которое, после его введения реципиенту, способно обеспечить (прямо или косвенно) соединение настоящего изобретения или его анти-вирусноактивный метаболит или остаток.

Фармацевтически приемлемые соли соединений настоящего изобретения включают соли, полученные из фармацевтически приемлемых неорганических и органических кислот и оснований. Примеры подходящих кислот включают соляную, бромистоводородную, серную, азотную, перхлоркислоту, фумаровую, малеиновую, фосфорную, гликолевую, молочную, салициловую, янтарную, толуол-парасульфокислоту, винно-каменную, уксусную, лимонную, метансульфоновую, муравьиную, бензойную, малоновую, нафталин-2-сульфоновую и бензолсульфокислоту. Такие другие кислоты, как щавелевая, можно использовать (хотя они сами и не являются фармацевтически приемлемыми) для получения солей, пригодных в качестве промежуточных соединений для получения соединений настоящего изобретения и их фармацевтически приемлемых солей присоединения кислот.

Соли, полученные из соответствующих оснований, включают соли щелочных металлов (например, натрия), соли щелочноземельных металлов (например, магния), аммония и N-/C_1-4-алкил/₄⁺ соли.

Термин "тиокарбаматы" относится к соединениям, содержащим функциональную группу N-SO₂-O.

Соединения настоящего изобретения содержат один или более асимметричных атомов углерода и существуют в виде рацематов и рацемических смесей, отдельных энантиомеров, смесей диастереоизомеров и отдельных диастереоизомеров. Все такие изомерные формы этих соединений включены в настоящее изобретение. Каждый стереогенный углерод может иметь как R, так и S конфигурацию. Предпочтительно также, чтобы идентифицированный гидроксил был в положении "син" к D, в растянутой зигзагообразной конформации между азотами, указанными в соединениях формулы I.

Комбинациями заместителей и переменных, предусматриваемыми настоящим изобретением, являются лишь те, которые приводят к образованию стабильных соединений. Термин "стабильный" в том смысле, как здесь использован, относится к соединениям, которые обладают стабильностью, достаточной для того, чтобы обеспечить изготовление и введение млекопитающему в соответствии со способами, известными специалистам. Обычно такие соединения стабильны при температуре 40^oC или меньше, в отсутствии влаги или других химически реактивных условий, в течение, по крайней мере, одной недели.

Соединения настоящего изобретения можно использовать в форме солей, полученных из органических или неорганических кислот. Можно указать, среди других таких солей кислот, например, следующие: ацетат, адипат, альгинат, аспартат, бензоат, бензолсульфонат, бисульфат, бутират, цитрат, камфорат, камфорсульфонат, циклопентанпропионат, диглюконат, додецилсульфат, этансульфонат, фумарат, глюкогептаноат, глицерофосфат, полу-сульфат, гептаноат, гексаноат, гидрохлорид, гидробромид, гидроиодид, 2-гидроксиэтансульфонат, лактат, малеат, метансульфонат, 2-нафталинсульфонат, никотинат, оксалат, памоат, пектинат, персульфат, 3-фенилпропионат, пикрат, пивалат, пропионат, сукцинат, тартрат, тиоцианат, тозилат и унлеканоат.

Настоящее изобретение охватывает также кватернизованные формы любых основных азотсодержащих групп соединений, обсуждавшихся ранее. Основной азот может быть кватернизован за счет любых агентов, известных специалистам, включая, например, такие галоиды низших алкилов, как метил-, этил-, пропил- и бутил-хлориды, бромиды и иодиды; такие диалкилсульфаты, как диметилдиэтил-, дибутил- и диамил-сульфаты; такие длинноцепочечные галоиды, как децил-, лаурил-, миристил и стеарил-хлориды, бромиды и иодиды; и аралкилгалоиды включая бензил и фенэтилбромид. В результате такой кватернизации можно получать маслорастворимые или диспергируемые продукты.

Новые сульфонамиды настоящего изобретения представлены следующей формулой I: где A выбирают из группы, состоящей из H, Het, -R¹-Het, -R¹-C₁-C₆алкила, который может быть необязательно замещен одной или более из групп, выбранных из группы, состоящей из гидрокси, C₁-C₄алкокси, Het, -O-, Het, -NR²-CO-N/R²//R²/ и -CO/N/R²//R²/, и -R¹-C₂-C₆-алкенила, который может быть необязательно замещен одной или более из групп, выбранных из группы, состоящей из гидрокси, C₁-C₄алкокси, Het, -O-Het, -NR²-CO-N/R²//R²/ и -CO-N/R²//R²/, каждый R¹ независимо выбирают из группы, состоящей из -C/O/S/O₂/-, -C/O/-C/O/-, -O-C/O/-, -O-S/O/₂-, -NR²-C/O/ и -NR²-C/O/-C/O/-, каждый Het независимо выбирают из группы, состоящей из C₃-C₇-циклоалкила; C₅-C₇циклоалкенила, C₆-C₁₀арила; и 5-7 членных насыщенных или ненасыщенных гетероциклов, содержащих один или более из гетероатомов, выбранных из N,N/R²/, O, S и S/O/_n, причем указанный гетероцикл может необязательно быть сконденсирован с бензольным кольцом, и где любой член из указанных Het может быть необязательно замещен одним или более из заместителей, выбранных из группы, состоящей из оксо, -OR², -N/R²//R²/, -R²-OH, -CN, -CO₂R², -C/O/-N/R²//R²/, -S/O/₂- N/R²//R²/, -N/R²/-C/O/-R₂, -C/O/-R₂, -S/O/_n-R², -OCF₃, -S/O/_n-Ar, метилендиокси, -N/R²/-S/O/₂/R²/, галоида, -CF₃, -NO₂, Ar и -O-Ar, каждый R² независимо выбирают из группы, состоящей из H и C₁-C₃алкила, необязательно замещенного Ar, B (если присутствует) представляет -N/R²/-C/R³/R³/-C/O/-, x равен 0 или 1, каждый R³ независимо выбирают из группы, состоящей из H, Het, C₁-C₆алкила, C₂-C₆алкенила, C₃-C₆циклоалкила и C₅-C₆циклоалкенила, причем каждый член из указанной группы R³, за исключением H, может быть необязательно замещен одним или более из заместителей, выбранных из группы, состоящей из -OR², -C/O/-NH-R², -S/O/_n-N/R²//R²/, Het, -CN, -SR², NR²-C/O/-R², каждый n независимо равен 1 или 2.

D и D' независимо выбирают из группы, состоящей из Ar, C₁-C₄алкила, который может быть необязательно замещен одной или более из групп, выбранных из C₃-C₆циклоалкила, -OR₂, -R³, -O-Ar и Ar; C₂-C₄алкенила, который может быть необязательно замещен одной или более из групп, выбранных из группы, состоящей из C₃-C₆циклоалкила, -OR², -R³, -O-Ar и Ar; C₃-C₆циклоалкила, который может быть необязательно замещен или конденсирован с Ar; и C₅-C₆циклоалкенила, который может быть необязательно замещен или сконденсирован с Ar; каждый Ar независимо выбирают из группы, состоящей из фенила 3-6 членного карбоциклического кольца и 5-6 членного гетероциклического кольца, содержащего один или более из гетероатомов, выбранных из группы O, N, S, S/O/_n и N/R²/, причем указанное карбоциклическое или гетероциклическое кольцо может быть насыщенным или ненасыщенным, и необязательно замещенным одной или более из групп, выбранных из группы, состоящей из оксо, -OR², -R², -N/R²//R²/, -N/R²/- C/O/R², -R²-OH, -CN, -CO₂R², -C/O/-N/R²//R²/, галоида и -CF₃, E выбирают из группы, состоящей из Het, O-Het, Het-Het; -O-R³; -NR²R³; C₁-C₆алкила, который может быть необязательно замещен одной или более из групп, выбранных из группы, состоящей из R⁴ и Het; C₂-C₆алкенила, который может быть необязательно замещен одной или более из групп, выбранных из группы, состоящей из R⁴ и Het; C₃-C₆насыщенного карбоцикла, который может быть необязательно замещен одной или более из групп, выбранных из группы, состоящей из R⁴ и Het; и C₅-C₆ ненасыщенного карбоцикла, который может быть необязательно замещен одной или более из групп, выбранных из группы, состоящей из R⁴ и Het, и каждый R⁴ независимо выбирают из группы, состоящей из -OR², -C/O/-NHR², -S/O/₂-NHR², галоида, -NR²-C/O/-R² и -CN.

За исключением тех случаев, когда имеются другие указания, определения переменных A, R¹-R⁴, Het, B, x, n, D, D', Ar и E соответствуют вышеприведенным значениям, указанным для соединений формулы I.

В соответствие с одним вариантом изобретения подклассом соединений являются соединения формулы I и их фармацевтически приемлемые соли, где: A выбирают из группы, состоящей из H, -R¹-Het-; -R¹-C₁-C₆-алкила, который может быть необязательно замещен одной или более из групп, выбранных из группы, состоящей из гидрокси, C₁-C₄алкокси, Het и -O-Het; и -R¹-C₂-C₆алкенила, который может быть необязательно замещен одной или более из групп, необязательно выбранных из гидрокси, C₁-C₄алкокси, Het и -O-Het, каждый R¹ независимо выбирают из группы, состоящей из -C/O/-S/O/₂, -C/O/-C/O/-, -O-CO-, -O-S/O/₂- и NR²-S/O/₂-, каждый Het независимо выбирают из группы, состоящей из C₃-C₇циклоалкила; C₅-C₇циклоалкенила; C₆-C₁₀арила; и 5-7 членного насыщенного или ненасыщенного гетероцикла, содержащего один или более из гетероатомов, выбранных из N, O и S, который может быть необязательно сконденсирован с бензольным кольцом; причем каждый член указанного Het может быть необязательно замещен одним или более из заместителей, выбранных из группы, состоящей из оксо, -OR², -R², -N/R²/₂, -R²-OH, -CN, -CO₂R², -C/O/-N/R²/₂ и -S/O/₂-N/R²/₂, каждый R² независимо выбирают из группы, состоящей из H и C₁-C₃алкила, B (если присутствует) представляет -NH-CH/R³/-C/O/-, x равно 0 или 1, R³ выбирают из группы, состоящей из Het, C₁-C₆алкила, C₂-C₆алкенила, C₃-C₆циклоалкила и C₅-C₆циклоалкенила, причем любой член из указанных R³ может быть необязательно замещен одним или более из заместителей, выбранных из группы, состоящей из -OR², -C/O/-NH-R², -S/O/_n-N/R²/₂, Het и -CN, n равно 1 или 2, D и D' независимо выбирают из группы, состоящей из Ar; C₁-C₄алкила, который может быть необязательно замещен C₃-C₆циклоалкилом или Ar; C₂-C₄алкенила, который может быть необязательно замещен C₃-C₆циклоалкилом или Ar; C₃-C₆циклоалкила, который может быть необязательно замещен или сконденсирован с Ar; и C₅-C₆циклоалкенила, который может быть необязательно замещен или сконденсирован с Ar; при условии, что если D присоединен к N, D не может быть метилом или C₂алкенилом, Ar выбирают из группы, состоящей из фенила, 3-6 членного карбоциклического кольца и 5-6 членного гетероциклического кольца, содержащего один или более из гетероатомов, выбранных из O, N и S, причем указанное карбоциклическое или гетероциклическое кольцо может быть насыщенным или ненасыщенным и необязательно замещенным одной или более из групп, выбранных из группы, состоящей из оксо, -OR², -R², N/R²/₂, -N(R²)-C(O)R², -R²-OH, -CN, -CO₂R², C-(O)-N(R²)₂, галоида и -CF₃, E выбирают из группы, состоящей из Het, -O-R³, -NR²R⁵, C₁-C₆алкила, который может быть необязательно замещен одним или более из R⁴ или Het; C₂-C₆алкенила, который может быть необязательно замещен одним или более из R⁴ или Het; C₃-C₆ насыщенного карбоцикла, который может быть необязательно замещен одним или более из R⁴ или Het; и C₅-C₆ ненасыщенного карбоцикла, который может быть необязательно замещен одним или более из R⁴ или Het; каждый R⁴ независимо выбирают из группы, состоящей из -OR², -C(O)-NHR², -S(O)₂-NHR², галоида и -CN; и каждый R⁵ независимо выбирают из группы, состоящей из H и R³, при условии, что по крайней мере, один R⁵ не представляет H.

Предпочтительным подклассом соединений настоящего изобретения являются соединения формулы I, с молекулярным весом менее чем около 700 г/моль. Более предпочтителен подкласс соединений формулы I с молекулярным весом менее чем около 600 г/моль.

Другими предпочтительными подклассами настоящего изобретения являются соединения формул XXII, XXIII и XXXI: где A, R³, Het, D, D', x и E имеют указанные ранее значения для соединений формулы I. Для удобства ссылок два R³ фрагмента в формуле XXXI были обозначены как R³ и R³'.

Для соединений формулы XXII наиболее предпочтительны соединения, в которых A представляет R¹-Het, а D' представляет C₁-C₃ алкил или C₃алкенил, причем указанные алкил или алкенил могут быть необязательно замещены одной или более из групп, выбранных из группы, состоящей из C₃-C₆-циклоалкила, -OR₂, -O-Ar и Ar (причем все остальные переменные имеют значения, указанные ранее для соединений формулы I). Для соединений формулы XXIII наиболее предпочтительными соединениями являются те, в которых R³ представляет C₁-C₆алкил, C₂-C₆алкенил, C₅-C₆циклоалкил, C₅-C₆циклоалкенил или 5-6 членный насыщенный или ненасыщенный гетероцикл, в котором любой член из указанных R³ может быть необязательно замещен одним или более из заместителей, выбранных из группы, состоящей из -OR², -C(O)-NHR², -S(O)_nN(R²)(R²), Het, -CN, -SR², -C(O)₂R² и NR²-C(O)-R², а D' представляет C₁-C₃алкил или C₃алкенил, причем указанный алкил или алкенил могут быть необязательно замещены одной или более из групп, выбранных из группы, состоящей из C₃-C₆циклоалкила, -OR₂, -O-Ar и Ar (причем все остальные переменные имеют указанные ранее значения для соединений формулы I).

Для соединений формулы XXXI наиболее предпочтительны соединения, в которых A представляет R¹-Het, каждый R³ представляет независимо C₁-C₆алкил, который может быть необязательно замещен заместителем, выбранным из группы, состоящей из -OR², -C(O)-NH-R², -S(O)_nN(R²)(R²), Het, -CN, SR², -CO₂R² и -NR²-C(O)-R², D' представляет C₁-C₄алкил, который может быть необязательно замещен группой, выбранной из группы, состоящей из C₃-C₆циклоалкила, -OR², -O-Ar; а E представляет Het, Het-Het и -NR²R³.

Сульфонамиды настоящего изобретения включают следующие конкретные соединения, представленные в таблицах I-VI. В таблицах I-IV и VI A присоединен за счет правой связи, если нет других указаний. Все остальные заместители в таблицах I-VI (см. в конце описания) присоединены за счет левых связей, если нет других указаний.

Предпочтительные соединения настоящего изобретения (специалистам должно быть ясно, что возможны различные варианты наименований химических соединений, поэтому в таблицах I-VI представлены их структуры): (S)-N-1-(3-((3-ацетиламино-4-фторбензолсульфонил)-бензиламино)- (1S, 2син)-1-бензил-2-гидроксипропил) -2((хинолин-2-карбонил)-амино)-сукцинамид и (S)-N-1-(3-((4-ацетиламино-3-фторбензолсульфонил)-бензил-амино)- (1S, 2син)-1-бензил-2-гидрокси-пропил) -2-((хинолин-2-карбонил)-амино)-сукцинамид (соединение 2), (S)-N-1-(3-((5-ацетиламино-3-метил-тиофен-2-сульфонил)- бензиламино)-(1S, 2син)-1-бензил-2-гидроксипропил) -2-((хинолин-2-карбонил)-амино)-сукцинамид (соединение 5), (S)-N-1-(1-бензил-3-(бензил)-5-изоксазол-3-ил-тиофен-2-сульфонил) -амино)-(1S, 2син)-1-бензил-2-гидроксипропил) -2-((хинолин-