Сальметерол ксинафоат с регулируемым размером частиц и фармацевтический состав

Сальметерол ксинафоат с регулируемым размером частиц и фармацевтический состав

Реферат

 

Описывается новое соединение - 4-гидрокси----[[[6-4-фенилбутокси)гексил] амино] метил]- 1,3-бензолдиметанола I-гидрокси -2-нафталинкарбокcилат (сальметерола ксинафоат) в виде легко ожижаемой кристаллической формы с регулируемыми размером частиц от 1 до 10 мкм и динамической объемной плотностью менее 0,1 гсм^-3, которое может быть использовано для приготовления фармацевтического соединения с допустимым носителем. Описывается также фармацевтический состав, пригодный для ингаляции, включающий вышеуказанное соединение. Он легок в обращении и легко ожижается. 2 с. и 7 з.п. ф-лы, 50 ил., 6 табл.

Настоящее изобретение относится к продуктам в виде частиц, которые могут быть получены с помощью способов и устройств, использующих сверхкритические среды. Более конкретно изобретение относится к кристаллическим формам сальметерола ксинафоата.

Использование сверхкритических сред (SCF) и их свойств широко освещается в литературе, см. например J. Aerosol Sci, 22(5), 555-584 (1991) [1]. Кратко сверхкритическую среду можно определить как среду, находящуюся одновременно при таких давлениях и температурах, которые превышают или равны критическим (Pc и Tc). Сверхкритические среды вызывают значительный интерес, обусловленный их уникальными свойствами. Следует отметить следующие свойства таких сред: высокая диффузионная способность, низкая вязкость и низкое поверхностное натяжение по сравнению с жидкостями; высокая сжимаемость сверхкритических сред по сравнению с идеальным газом, что обеспечивает сильное изменение плотности среды при малых изменениях давления, что в свою очередь позволяет хорошо регулировать способность к сольватации. Плотности сверхкритических сред обычно составляют 0,1 - 0,9 г/мл при нормальных рабочих условиях. Таким образом, оказывается возможной селективная экстракция с одной сверхкритической средой; многие сверхкритические среды при обычных условиях являются нормальными газами, что устраняет необходимость проведения операции выпаривания-концентрирования, выполняемой при обычной жидкостной экстракции; большая часть обычно применяемых сверхкритических сред образует неокислительную и неразрушающую атмосферу для чувствительных и термически неустойчивых соединений, благодаря их инертности и умеренным температурам, применяемых при обычных рабочих условиях. Наиболее широко используют в качестве сверхкритической среды диоксид углерода благодаря его дешевизне, негорючести и низкой критической температуре.

Указанные свойства позволили разработать несколько способов экстракции и формирования частиц с использованием сверхкритических сред. В основном, для получения частиц применяют два способа.

Быстрое расширение сверхкритического раствора (RESS) (см., например [1]) включает растворение интересующего вещества в сверхкритической среде с последующим быстрым расширением сверхкритического раствора при атмосферном давлении, что приводит к осаждению частиц.

Способ газовой антирастворительной (GAS) перекристаллизации [2] ACS Symp. Ser., 406, p 334 (1989) особенно полезен в тех случаях, когда интересующее твердое вещество не растворяется или очень слабо растворяется в сверхкритической среде или модифицированной сверхкритической среде. Согласно данному способу, интересующее вещество растворяют в обычном растворителе. Сверхкритическую среду, в частности, диоксид углерода, вводят в раствор, вызывая быстрое увеличение его объема. В результате растворяющая способность резко уменьшается в течение короткого периода времени, инициируя осаждение частиц.

Оба указанных способа получения частиц имеют определенные ограничения. Так, при использовании способа RESS выход продукта обычно низок из-за плохой растворимости многих полярных растворов (в частности, многих фармацевтических продуктов) в сверхкритическом диоксиде углерода при нормальных рабочих условиях, учитывая трудности сбора продуктов, данный способ является длительным и непривлекательным для обычного получения частиц. Сочетание высокой энергоемости RESS и низкий выход продукта в значительной степени ограничивает практическое применение данного способа.

Для способа GAS выбор растворимых веществ, растворителей и сверхкритической среды требует тщательного рассмотрения. Растворимость веществ в суб/сверхкритической среде должна быть низкой, в то же время суб/сверхкритическая среда должна в значительной степени увеличивать объем раствора. Эти критерии вместе с трудностями проведения процесса и высокими энергозатратами ограничивают применение данного способа, а кроме того, каждый раз при разгерметизации системы возникают проблемы извлечения продукта и регенерации или рециклирования раствора (см., например, J. Supercritical Fluide, 5, 130-142 (1992) [3]).

Из-за ограничений способов RESS и GAS в общем случае считается, что этими способами получения частиц следует пользоваться только тогда, когда обычные способы для этого не подходят.

Концепция распыления жидких смесей в сверхкритических средах, в частности, в диоксиде углерода, или наоборот, распыления сверхкритических сред в жидких смесях используется в течение нескольких десятилетий в способах экстракции с применением растворителей (см., например, [4] Ind. Eng. Chem. Res. 26, 2086-2092 (1987).

В более позднем источнике [5] патент US N 5043280 описан способ получения продукта, содержащего одно или несколько веществ, в частности, фармацевтически полезных веществ, и один или несколько носителей, в частности, фармацевтически приемлемых носителей, при этом указанный способ устраняет образование осадка растворенного вещества или по меньшей мере снижает количество образующегося осадка растворенного вещества до токсикологически безвредного уровня. Указанный способ по существу включает использование среды в сверхкритическом состоянии, которую вводят в колонну с распылительным устройством для экстрагирования растворенного вещества из распыленного раствора (растворов) веществ и носителя с целью получения стерильного продукта, содержащего вещество, внедренное в носитель. Однако следует отметить, что в способе отсутствуют средства регулирования физических свойств дисперсных продуктов, получаемых данным способом.

Во многих отраслях и в особенности в производстве фармацевтических средств, фотоматериалов, взрывчатых веществ и красителей существует потребность в способах получения продуктов с устойчивыми и регулируемыми физическими свойствами, включающими регулирование размеров и формы частиц, качество кристаллической фазы, химическую чистоту, а также повышенные потребительские свойства и текучесть.

Кроме того, предпочтительно непосредственное получение частиц, имеющих микронные размеры, что исключает необходимость помола продукта до указанного уровня. Такой помол приводит к возникновению дополнительных проблем, в частности, к увеличению статического заряда и повышению когезионной способности частиц, а также к уменьшению выхода продукта.

В настоящем изобретении предложено устройство, предназначенное для управляемого процесса получения дисперсного продукта с использованием сверхкритической среды. Устройство содержит камеру формирования частиц, снабженную средствами регулирования температуры в указанной камере и средствами регулирования давления в указанной камере, а также средствами совместного ввода в указанную камеру сверхкритической среды и носителя, в котором растворено или суспендировано по меньшей мере одно вещество, так что диспергирование и экстракция носителя происходят практически одновременно под действием сверхкритической среды.

Используемый здесь термин "сверхкритическая среда" означает среду, находящуюся одновременно при таких давлениях и температуре, которые превышают критические значения (Pc и Tc) или равны им, на практике давление среды лежит в диапазоне от 1,01 Pc до 7,0 Pc, а температура в диапазоне от 1,01 Tc до 4,0 Tc.

Термин "носитель" означает среду, в которой растворено одно или несколько твердых веществ или которая образует суспензию одного или нескольких твердых веществ, не растворяющихся или имеющих низкую растворимость в данной среде. Носитель может состоять из одной или нескольких сред.

Используемый термин "сверхкритический раствор" означает сверхкритическую среду, в которую экстрагирован и в которой растворен носитель.

Термин "диспергирование" означает образование мелких капель носителя, содержащего по меньшей мере одно вещество в растворенном или суспендированном виде.

Термин "дисперсный продукт" включает продукты в однокомпонентной или многокомпонентной форме (например, однородные смеси одного компонента в матрице другого).

Следует отметить, что при необходимости устройство может дополнительно содержать средства сбора дисперсного продукта, например, средства удерживания продукта в камере формирования частиц, в частности, фильтр, что позволяет снижать потери продукта вместе с полученным сверхкритическим раствором. Альтернативное средство может включать сепараторное устройство циклонного типа.

В одном из вариантов исполнения устройство может содержать средства извлечения сверхкритического раствора, полученного при экстракции растворителя сверхкритической средой, средства разделения компонентов сверхкритического раствора и, при необходимости, средства возврата в цикл одного или нескольких компонентов в устройстве для повышения его общего коэффициента полезного действия.

Далее следует отметить, что устройство может содержать несколько камер формирования частиц и/или средств сбора дисперсного продукта, что обеспечивает практически непрерывное функциональное устройство путем простого переключения от одной камеры формирования частиц или камеры сбора к другой, как этого требует процесс.

Описанное выше устройство и его применение позволяет получать сухой дисперсный продукт с регулируемыми размерами и формой частиц путем контролирования рабочих условий, в частности, давления, с использованием, например, автоматического регулятора обратного давления, в частности, модели N 880-81 производства Jasco Inc. Такое усовершенствованное управление устраняет флуктуации давления в камере формирования частиц и обеспечивает более равномерное диспергирование носителя (содержащего по меньшей мере одно вещество в виде раствора или суспензии) сверхкритической средой с узкими пределами распределения размеров капель в процессе формирования частиц. Вероятность того, что диспергированные капли будут объединяться в капли большого размера, мала или вообще отсутствует, поскольку дисперсия образуется под действием сверхкритического газа, что также обеспечивает полное смешение с носителем и быстрое удаление носителя из интересующего вещества (веществ), вызывая формирование частиц.

Ввод носителя, содержащего по меньшей мере одно вещество в растворе или суспензии, одновременно со сверхкритической средой согласно описанному способу обеспечивает высокую степень регулирования параметров, в частности, температуры, давления и скорости потоков носителя и сверхкритической среды в тот момент, когда они вступают в контакт друг с другом.

Другие достоинства частиц, получаемых описанным способом, включают контролирование качества кристаллической и полиморфной фаз, поскольку частицы при формировании будут находиться в условиях, при которых температура и давление стабильны, а также потенциально повышенную чистоту. Это последнее свойство можно объяснить высокой избирательностью сверхкритических сред при различных рабочих условиях, обеспечивающей экстракцию одной или нескольких примесей из носителя, содержащего интересующее вещество.

Более того, совместное введение носителя и сверхкритической среды, приводящее одновременно к диспергированию и формированию частиц, позволяет выполнять формирование частиц, если это требуется, при температуре, равной или превышающей точку кипения носителя, что оказывается невозможным при использовании ранее известных способов получения частиц с помощью сверхкритических сред. Это позволяет использовать диапазоны температуры и давления, недоступные ранее, что в свою очередь дает возможность получения продуктов или спефицических форм продуктов, которые раньше были недостижимы. В сочетании с высокой степенью регулирования рабочих режимов, которая обеспечивается описанными устройством и способом, это означает, что их применение может иметь чрезвычайно широкий диапазон и их универсальность представляет ценность для многих отраслей.

Еще одно достоинство описанного устройства заключается в том, что оно позволяет получать частицы в полностью замкнутом объеме, т.е. в закрытой камере формирования частиц. Устройство может быть герметичным по отношению к атмосфере, что упрощает создание стерильных рабочих условий и снижает опасность загрязнения окружающей средой, а также может не содержать кислорода, влаги и других соответствующих загрязнений. Камера формирования частиц также легко может быть выполнена в светонепроницаемом исполнении в случае специального использования для получения светочувствительных материалов, применяемых, в частности, в фотографической промышленности.

Средство совместного введения сверхкритической среды и носителя в камеру формирования частиц предпочтительно обеспечивает подачу потоков в параллельных направлениях и еще более предпочтительно выполнено в форме коаксиального сопла, описанного ниже. Это обеспечивает отсутствие контакта между сформированными частицами и жидким носителем в зоне головки сопла. Такой контакт уменьшил бы возможность регулирования размера и формы конечного продукта. Дополнительное контролирование размера капли помимо того, что обеспечивается конструкцией сопла, выполняют регулировкой скорости потоков сверхкритической среды и жидкого носителя. В то же время удерживание частиц в камере формирования частиц устраняет возможность контакта с жидким носителем, который в противном случае имел бы место при разгерметизации сверхкритического раствора. Такой контакт оказывал бы влияние на форму, размер, а, возможно, и на выход продукта.

Таким образом, в описываемом устройстве средство для совместного введения сверхкритической среды и носителя (содержащего по меньшей мере одно вещество в растворе или суспензии) в камеру формирования частиц предпочтительно содержит сопло, выходная часть которого сообщается с внутренней частью камеры, при этом сопло имеет каналы, соединяющиеся друг с другом в выходной части, и по меньшей мере один из каналов служит для подачи потока сверхкритической среды, а также один из каналов служит для подачи потока носителя, в котором вещество находится в растворенном или взвешенном состоянии.

Отверстие в выходной части (головке) сопла предпочтительно имеет диаметр в диапазоне от 0,05 до 2 мм, более предпочтительно - от 0,1 до 0,3 мм, обычно - около 0,2 мм. Угол конуса выходной части зависит от желаемой скорости потоков, вводимых через сопло; так, например, увеличение угла может быть использовано для увеличения скорости сверхкритической среды, вводимой через сопло, и тем самым для улучшения физического контакта между сверхкритической средой и носителем. Типично, (хотя не обязательно) угол конуса лежит в диапазоне примерно от 10^o до 50^o, предпочтительно - примерно от 20^o до 40^o, более предпочтительно - около 30^o. Сопло может быть изготовлено из любого подходящего материала, например, из нержавеющей стали.

В одном из вариантов исполнения сопло содержит два коаксиальных канала - внутренний и наружный. В другом, предпочтительном, варианте исполнения сопло содержит три коаксиальных канала - внутренний, промежуточный и наружный. Эта последняя конструкция делает применение устройства более универсальным, поскольку в камеру формирования частиц вместе со сверхкритической средой при необходимости можно вводить два носителя. При этом возможно также повышение качества дисперсии и получение более мелких частиц, если использовать такое сопло для подачи потока носителя, располагаемого между внутренним и наружным потоками сверхкритической среды, поскольку при этом обеспечивается контакт носителя со сверхкритической средой с обеих сторон. Однако следует отметить, что сопло может иметь любое необходимое количество коаксиальных каналов.

Внутренние диаметры коаксиальных каналов могут быть выбраны в соответствии с конкретной областью использования устройства. Обычно отношение внутренних диаметров наружного и внутреннего каналов лежит в диапазоне от 2 до 5, предпочтительно - примерно от 3 до 5. При наличии промежуточного канала отношение внутренних диаметров наружного и промежуточного каналов может быть в диапазоне от 1 до 3, предпочтительно - примерно от 1,4 до 1,8.

Отдельные примеры таких коаксиальных сопел и их типичные размеры показаны на фиг. 2A, 2B и 25.

Температура в камере формирования частиц может поддерживаться (предпочтительно с погрешностью 0,1^oC) с помощью нагревательной рубашки или, более предпочтительно, печи. Давление в камере формирования частиц обычно поддерживают (предпочтительно 2 бар) с помощью регулятора обратного давления. Следует отметить, что такие устройства широко поставляются, например, производителями оборудования для экстракции сверхкритическими средами, в частности компанией Jasco Inc., Япония.

Еще одной задачей изобретения является способ получения дисперсного продукта, который включает совместное введение сверхкритической среды и носителя, содержащего по меньшей мере одно вещество в растворе или суспензии, в камеру формирования частиц, температуру и давление в которой регулируют таким образом, чтобы диспергирование и экстракция носителя происходили под действием сверхкритической среды практически одновременно. Диспергирование и экстракция происходят практически непосредственно при введении потоков в камеру формирования частиц. Совместное введение сверхкритической среды и носителя, содержащего вещество в растворе или суспензии, предпочтительно осуществляют с использованием сопла коаксиальной конструкции.

Химические вещества, которые могут быть использованы в качестве сверхкритической среды, включают диоксид углерода, закись азота, гексафторид серы, ксенон, этилен, хлортрифторметан, этан и трифторметан. Наиболее предпочтителен диоксид углерода.

Сверхкритическая среда может при необходимости содержать один или несколько модификаторов. Например, метанол, этанол, изопропанол или ацетон, однако, данные примеры не являются ограничительными. В случае использования модификатор составляет не более 20% от сверхкритической среды, а более характерно - от 1 до 10% сверхкритической среды.

Термин "модификатор" хорошо известен специалистам в данной области. Модификатор (или сорастворитель) можно определить как химическое вещество, которое при добавлении в сверхкритическую среду изменяет ее характерные свойства в критической точке или в области критической точки.

Следует отметить, что выбор носителя для одного или нескольких веществ, из которых может быть сформирован продукт, будет зависеть от этих конкретных веществ. Так, если вещество требуется получить в виде раствора, это вещество должно растворяться в выбранном носителе, а выбранный носитель должен растворяться в выбранной сверхкритической среде. Выбор соответствующей комбинации сверхкритической среды, модификатора (по желанию) и носителя для любого продукта может осуществлять специалист, имеющий обычную квалификацию в данной области.

В особенно предпочтительном варианте реализации настоящего изобретения получаемый продукт представляет собой фармацевтическое соединение, в частности, сальметерол ксинафоат, при этом в качестве соответствующего носителя можно использовать, например, метанол, этанол, изопропанол, ацетон или любую их смесь.

Управление такими параметрами, как размер и форма частиц продукта, осуществляют с использованием рабочих режимов в соответствии со способом настоящего изобретения. Регулируемые параметры включают скорости потоков сверхкритической среды и/или носителя, содержащего одно или несколько веществ, концентрацию веществ в носителе, а также температуру и давление в камере формирования частиц.

Следует отметить также, что точные режимы работы данного устройства будут зависеть от выбора сверхкритической среды и наличия или отсутствия модификаторов. В табл. указаны значения критического давления и температуры для некоторых выбранных сред.

На практике может оказаться предпочтительным поддерживать в камере формирования частиц давление, существенно превышающее Pc (например, 100-300 бар для диоксида углерода), в то время как температура несколько превышает Tc (например, 40-60^oC для диоксида углерода).

Скорости потоков сверхкритической среды и/или носителя также могут быть отрегулированы таким образом, чтобы получить желаемый размер, вид и/или форму частиц. Типичное отношение скорости потока носителя к скорости потока сверхкритической среды составляет от 0,001 до 0,1, предпочтительно - от 0,01 до 0,07, более предпочтительно - около 0,03.

Описываемый способ дополнительно включает сбор продукта в виде частиц после его формирования. Он может также включать извлечение образовавшегося сверхкритического раствора, отделение компонентов раствора и рециклирование одного или нескольких из этих компонентов для последующего использования.

Согласно предпочтительной задаче настоящего изобретения получают соединения 4-гидрокси- [[[6-(4-фенилубутокси)гексил]-амино] метил]-1,3-бензолдиметанол (сальметерол), 1-гидрокси-2-нафталинкарбоксилат (ксинафоат) в удобной в обращении кристаллической форме, легко ожижаемой и с регулируемым размером и формой частиц.

Сальметерол ксинафоат, кристаллизуемый обычным способом, даже после микронизации (размола в жидкости), находится в форме, характеризующейся низкой текучестью, в частности, он обладает когезией и статически заряжается, что затрудняет применение лекарственного препарата в процессах приготовления фармацевтических соединений.

Другой задачей настоящего изобретения является получение сальметерола ксинафоата в форме с динамической объемной плотностью, меньшей, чем 0,1 г/см^-3. Предпочтительной задачей настоящего изобретения является получение сальметерола ксинафоата в форме с динамической объемной плотностью в диапазоне от 0,01 до 0,1 г.см^-3 и, в особенности, в диапазоне между 0,01 и 0,075 г.см^-3.

Динамическая объемная плотность (W) является показателем способности вещества к ожижению и определяется как где P - объемная насыпная плотность вещества (г.см^-3); A - объемная плотность аэрированного вещества (г.см^-3); C - сжимаемость (%), при этом C определяется из уравнения Очевидно, что низкое значение W соответствует высокой способности к ожижению.

По сравнению с сальметеролом ксинафоатом, кристаллизуемым обычным способом, как перед микронизацией, так и после нее, сальметерол ксинафоат, получаемый согласно настоящему изобретению, обладает значительно меньшей динамической плотностью, как показано в табл. 2 (см. ниже пример 1).

Следует отметить, что в случае ингаляционного фармацевтического препарата, каким является сальметерол ксинафоат, особенно желательно получение лекарственного вещества, которое легко ожижается, чем потенциально улучшаются его ингаляционные свойства.

Сальметерол ксинафоат, получаемый согласно настоящему изобретению, имеет улучшенные потребительские свойства и характеристики ожижения в сравнении с сальметеролом ксинафоатом, кристаллизуемый обычным способом.

Кроме того, размер и форма частиц сальметерола ксинафоата согласно настоящему изобретению могут регулироваться, что иллюстрируют прилагаемые электронные микрофотографии.

Предпочтительно сальметерол ксинафоат согласно настоящему изобретению имеет размеры частиц в диапазоне, приемлемом для дозировки фармацевтических препаратов, принимаемых путем ингаляции при вдувания. Допустимый размер частиц для препаратов такого использования составляет от 1 до 10 микрон, предпочтительно от 1 до 5 микрон. Частицы в общем случае имеют однородное распределение размеров, что измеряется коэффициентом однородности от 1 до 100, типично от 1 до 20, в частности, от 5 до 20.

Распределение размеров частиц сальметерола ксинафоата согласно изобретению может быть определено обычными способами, например лазерной дифракцией или аналитическим способом "двойного соударения". Ссылка на анализ по способу "двойного соударения" означает "Определение отложения выделяемой дозы при герметичных ингаляциях с использованием устройства A" согласно литературе [6] British Pharmacopoeia, 1988, A 202-207, Appendiх XVIIC применительно к сухим порошкообразным ингаляционным препаратам. Этот способ позволяет рассчитывать "респирабельную фракцию" вещества, имеющего форму частиц. Термин "респирабельная фракция" означает количество активного ингредиента, которое собирается в нижней камере соударения за один цикл, выраженное в процентах от общего количества ингредиента, поступающего в течение одного цикла с использованием способа "двойного соударения", указанного выше. Предпочтительный сальметерол ксинафоат согласно изобретению со средним размером частиц от 1 до 10 микрон, как установлено, имеет респирабельную фракцию по массе от 14% и более, предпочтительно от 15 до 30%, например, от 18 до 25%.

Сальметерол ксинафоат согласно настоящему изобретению обычно имеет низкую когезию, например, от 0 до 20%, предпочтительно от 0 до 5%, при измерении способами, основанными на описании в литературе [7] Chemical Engineering, 1965, 163-168].

Установлено также, что сальметерол ксинафоат, кристаллизуемый обычным способом, при исследовании методом дифференциальной сканирующей калориметрии (DSC) характеризуется наличием перехода между двумя формами (далее "полиморфной формой I" и "полиморфной формой II"), который происходит между 120 и 140^oC. Кривая OSC для сальметерола ксинафоата, кристаллизованного обычным способом, имеет два характерных пика для полиморфа I и II, как показано на фиг. 3.

Еще одной задачей настоящего изобретения является получение сальметерола ксинафоата в форме чистого полиморфа 1, отличающегося одним эндотермическим пиком около 123,5^oC, зафиксированным DSC (см. фиг. 4 и пример 2).

Другой задачей настоящего изобретения является получение сальметерола ксинафоата в форме чистого полиморфа II, отличающегося одним эндотермическим пиком около 135,8^oC, зафиксированным DSC (см. фиг. 6 и пример 2). Смеси двух полиморфов в регулируемом соотношении также получены в примере 2.

Полученные полиморфные формы также являются стабильными в том смысле, что при условиях DSC не наблюдалось перехода от одного полиморфа к другому.

Сальметерол ксинафоат согласно настоящему изобретению может быть использован для приготовления фармацевтического соединения, которое содержит также фармацевтически допустимый носитель. Предпочтительные носители включают, например, полимеры, в частности, крахмал и гидроксипропилцеллюлозу, диоксид кремния, сорбит, маннит и лактозу, в частности, моногидрат лактозы. В предпочтительном фармацевтическом составе согласно изобретению сальметерол ксинафоат и носитель кристаллизуются совместно с использованием описываемых способа и устройства для получения многокомпонентных частиц, содержащих как сальметерол ксинафоат, так и носитель. Такие многокомпонентные частицы являются еще одной задачей изобретения.

В предпочтительном варианте использование изобретения позволяет получить фармацевтическое соединение в форме сухого порошка, пригодного для ингаляции и содержащего сальметерол ксинафоат согласно настоящему изобретению и лактозу в качестве носителя. Особенно предпочтительны соединения, содержащие сальметерол ксинафоат и лактозу в форме многокомпонентных частиц.

Ниже приведено краткое описание фигур.

Фиг. 1 - схема описываемого устройства.

Фиг. 2A - поперечный разрез коаксиального сопла, которое используется в описываемом устройстве.

Фиг. 2B - поперечный разрез головки коаксиального сопла, которое используется в описываемом устройстве.

Фиг. 3 - калориметрическая кривая, полученная на дифференциальном сканирующем калориметре (DSC) для сальметерола ксинафоата, кристаллизованного обычным способом.

Фиг. 4 - кривая DSC для полиморфа I сальметерола ксинафоата, полученного в примере 2.

Фиг. 5 - порошковая дифракционная рентгенограмма (XRD) полиморфа II сальметерола ксинафоата, полученного в примере 2.

Фиг. 6 - кривая DSC для полиморфа II сальметерола ксинафоата, полученного в примере 2.

Фиг. 7 - расширенная рентгенограмма (XRD) полиморфа II сальметерола ксинафоата, полученного в примере 2.

Фиг. 8 - 11 - кривые DSC и рентгенограммы XRD, показывающие состояние смешанных фаз полиморфа I и II, сальметерола ксинафоата, полученных в примере 2 путем изменения рабочих режимов.

Фиг. 12 - 16 - фотографии сканирующей электронной микроскопии (SEM) сальметерола ксинафоата, полученного в примере 3.

Фиг. 17 - 19 - фотографии (SEM) сальметерола ксинафоата, полученного в примере 4.

Фиг. 20 - кривая DSC сальметерола ксинафоата, осажденного на частицы плавленого диоксида кремния согласно примеру 5.

Фиг. 21 - кривая DSC сальметерола ксинафоата, полученного в примере 5 для сравнения.

Фиг. 22 - рентгенограмма XRD сальметерола ксинафоата, осажденного на частицы плавленого диоксида кремния согласно примеру 5.

Фиг. 23 - рентгенограмма XRD сальметерола ксинафоата, полученного в примере 5 для сравнения.

Фиг. 24A и 24B - схемы конструкций альтернативных устройств.

Фиг. 25 - продольный разрез головки коаксиального сопла альтернативной конструкции.

Фиг. 26 - продольный разрез камеры формирования частиц.

Фиг. 27A-F - компоненты камеры фиг. 26.

Фиг. 28 и 29 - фотографии (SEM) сальметерола ксинафоата, полученного в примере 6.

Фиг. 30 - рентгенограмма XRD сальметерола ксинафоата, полученного согласно примеру 6.

Фиг. 31-33 - диаграммы, показывающие влияние рабочих условий на размер частиц продукта, который получают описываемым способом.

Фиг. 34 - рентгенограмма XRD сальметерола ксинафоата, полученного согласно примеру 8.

Фиг. 35 и 36 - рентгенограммы XRD матриц сальметерола ксинафоата и гидроксипропилцеллюлозы, полученной согласно примеру 10.

Фиг. 37 и 38 - фотографии (SEM) сальметерола ксинафоата, полученного способом согласно примеру 10.

Фиг. 39 и 40 - хроматограмма высокоэффективной жидкостной хроматографии для чистого сальметерола ксинафоата и чистой салициловой кислоты, соответственно, используемых в примере 12.

Фиг. 41 - хроматограмма высокоэффективной жидкостной хроматографии для образца сальметерола ксинафоата и салициловой кислоты, используемых в примере 12.

Фиг. 42 - хроматограмма высокоэффективной жидкостной хроматографии, для продукта, полученного в примере 12.

Фиг. 43 - микроснимок SEM моногидрата альфа-лактозы, полученного согласно примеру 13 под давлением 270 бар и при температуре 70^oC.

Фиг. 44 - рентгенограмма XRD образца, показанного на фиг. 43.

Фиг. 45 - микроснимок SEM моногидрата альфа-лактозы, полученного согласно примеру 13 под давлением 150 бар и при температуре 50^oC.

Фиг. 46 - рентгенограмма XRD образца, показанного на фиг. 45.

Фиг. 47 и 48 - рентгенограммы XRD матриц сальметерола ксинафоата и гидроксипропилцеллюлозы, полученной согласно примеру 14.

Ниже приведено подробное описание предпочтительного варианта использования описываемого устройства и способа со ссылками на фиг. 1, 2, 24 и 25. фиг. 1 и 24 - упрощенные схемы устройства, а на фиг. 2A, 2B и 25 показаны варианты исполнения сопла, которые могут быть использованы в указанном устройстве.

Устройство на фиг. 1 содержит камеру 6 формирования частиц. Это - типично стандартная реакторная камера, поставляемая, например, компанией Keystone Scientific Inc. , при этом емкость камеры соответствует ее конкретной области применения. Температуру и давление в камере поддерживают на постоянном желаемом уровне с помощью печи 7 и регулятора 8 обратного давления, соответственно.

При эксплуатации систему вначале герметизируют и создают в ней стабильные рабочие условия. Соответствующий газ, например, диоксид углерода, подают от источника 1 по трубопроводу 11 в холодильник 2 для обеспечения обезвоживания (liquification), а затем по трубопроводу 12 в насос 4. Далее его подают по трубопроводу 13 в камеру 6 через сопло 20. Раствор или дисперсию интересующего вещества, например, сальметерола ксинафоата, в соответствующем носителе, например, в метаноле, подают от источника 5 по трубопроводу 14 к насосу 3, а затем - по трубопроводу 15 в камеру 6 через сопло 20.

Сопло 20 может иметь конструкцию, показанную на фиг. 2 (A и B) или на фиг. 25. Сопло, показанное на фиг. 2, содержит коаксиальные внутреннюю и наружную трубки 30 и 40 соответственно. Они образуют внутренний канал 31 и наружный канал 41. Трубки 30 и 40 содержат конически суживающиеся выходные части 32 и 42 соответственно. Концы выходных частей 32 и 42 имеют соответствующие отверстия 33 и 43, причем отверстие 43 расположено на небольшом расстоянии вниз по течению потока от отверстия 33. Как показано на фиг. 2B, угол конуса выходной части 42 в данном (не ограничивающем) примере составляет 30^o.

Альтернативная конструкция сопла, показанная на фиг. 25, содержит три коаксиальных трубки 50, 60 и 70, которые образуют внутренний канал 51, промежуточный канал 61 и наружный канал 71, соответственно. Трубки 60 и 70 содержат конически суживающиеся выходные части 62 и 72, соответственно, при этом угол конуса выходной части 72 в данном примере составляет около 30^o.

Сопло, показанное на фиг. 25, позволяет вводить в камеру 6 три потока одновременно, что повышает универсальность использования устройства. Так, например, это дает возможность вводить через один из трех каналов желаемый носитель или другой дополнительный компонент, предназначенный для формирования составной части окончательного продукта или для смешивания с частицами последнего. Затем дополнительный компонент диспергируют одновременно с основным веществом, представляющим интерес. Таким образом, реакции могут практически происходить непосредственно перед диспергированием сверхкритической среды при подаче двух и более реагентов, содержащихся в двух отдельных носителях, через два канала сопла, при этом реакция происходит на выходе из каналов непосредственно перед диспергированием или в его процессе.

Сопло, показанное на фиг. 25, может быть альтернативно использовано для ввода потока носителя (канал 61), подаваемого между внутренним и наружным потоками сверхкритической среды (каналы 51 и 71). Это приводит к улучшению диспергирования растворителя и тем самым к повышению степени регулирования и однородности размера частиц в окончательном продукте; фактически это обеспечивает возможность формирования более мелких частиц продукта, чем в случае двухканального сопла.

В показанной конструкции сопла внутренний диаметр внутренней трубки 50 составляет 0,25 мм, внутренний диаметр промежуточной трубки 60 - 0,53 мм, внутренний диаметр наружной трубки 70 - 0,8 мм, а ее внешний диаметр - 1,5 мм. Внутренний диаметр выходного отверстия (73) составляет 0,2 мм. Все трубки изготовлены из нержавеющей стали.

Однако сопло может быть изготовлено из любого подходящего материала и иметь любые соответствующие размеры. Например, внутренние диаметры каналов могут лежать в диапазоне 0,05 - 0,35 мм (внутренний), 0,25 - 0,65 мм (промежуточный) и 0,65 - 0,95 мм (наружный). Выходное отверстие может иметь внутренний диаметр в диапазоне от 0,1 до 0,8 мм, предпочтительно от 0,18 до 0,25 мм.

В устройстве на фиг. 1 сверхкритическую среду подают под давлением (при более высокой скорости потока по сравнению с со скоростью потока носителя), например, через внутренний канал 31 сопла, показанного на фиг. 2, а раствор или суспензию интересующего вещества в носителе (далее называемый "жидкостью") одновременно подают под давлением через наружный канал 41. При этом предполагается, чт