Производные 4-циано-4-фенилзамещенных циклогексанов или циклогексенов, фармацевтическая композиция (варианты), способ ингибирования фосфодиэстеразы и фактора некроза опухоли

Производные 4-циано-4-фенилзамещенных циклогексанов или циклогексенов, фармацевтическая композиция (варианты), способ ингибирования фосфодиэстеразы и фактора некроза опухоли

Реферат

 

Описываются новые производные 4-циано-4-фенилзамещенных циклогексанов или циклогексенов формулы I, где R₁ представляет - (CR₄R₅)_r R₆, где алкильные группы могут быть необязательно замещены одним или более галогенами; r равно 0 - 6; R₄ и R₅ независимо выбирают из водорода или C₁-C₂-алкила; R₆ представляет водород или C₃-C₆-циклоалкил, где циклоалкильная группа может быть необязательно замещена 1 - 3 метильными группами или одной этильной группой; X представляет YR₂; Y представляет O; X₂ представляет O или NR₈; X₃ представляет водород; X₄ представляет: (a) или (b); X₅ представляет H, OR₈ или NR₈R₈; R₂ независимо выбирают из группы, состоящей из -CH₃ и -CH₂CH₃, необязательно замещенной одним или более галогенами; S равно 0; R₃ представляет CN, Z - C(O)OR₁₄, C(Y')NR₁₀R₁₄, C(NOR₈)R₁₄, (5-тетразолил), (3- или 5-оксадиазолил [1, 2, 4]), (2-оксадиазолил [1, 3, 4]), причем все гетероциклические кольцевые системы могут быть необязательно замещены один или более раз C₁-C₆-алкилом, необязательно замещенным CN; Y' представляет O или S; R₇ представляет C₁-C₆-алкил, необязательно замещенный - CN; R₈ независимо выбирают из водорода или C₁-C₄-алкила; R₁₀ равен R₁₁; R₁₁ представляет водород или C₁-C₄-алкил: необязательно замещенный одним - тремя атомами фтора; R₁₄ представляет водород или R₇; или их фармацевтически приемлемые соли. Описывается фармацевтическая композиция, ингибирующая фосфодиэстеразу IV, и фактор некроза опухоли на основе соединения формулы I, а также способ ингибирования фосфодиэстеразы IV и фактора некроза путем введения вышеуказанных соединений. 5 с. и 1 з.п. ф-лы.

Настоящее изобретение относится к новым соединениям, фармацевтическим композициям, содержащим эти вещества, и к их применению для лечения аллергии и воспалительных заболеваний и для подавления производства фактора некроза опухоли (ФНО).

Предпосылки создания изобретения Бронхиальная астма является сложным, многофакторным заболеванием, которое характеризуется обратимым сужением воздушных путей и очень высокой реактивностью дыхательного тракта на внешние раздражители.

Поиск новых терапевтических агентов для лечения астмы затрудняется тем фактом, что за развитие этого заболевания ответственны множественные медиаторы. Таким образом, представляется маловероятным, что исключение влияния отдельного медиатора окажет существенное влияние на все три компонента хронической астмы. Регулирование активности клеток, ответственных за патофизиологию этого заболевания, представляет собой альтернативу "медиаторному подходу".

Одним таким путем является повышение содержания циклического 3',5'-аденозин-монофосфата (АМФ). Было показано, что циклический АМФ является вторым медиатором, передающим биологические отклики на обширный ряд гормонов, нейротрансмиттеров и медикаментов [Кребс, Эндокринологические труды 4-го Международного конгресса Эксцерпа Медика, 17 - 29, 1973]. Когда подходящий агонист связывается со специфическими рецепторами поверхности клетки, то активируется аденилат-циклаза, которая превращает с повышенной скоростью Mg⁺²-Аденозинтрифосфат (АТФ) в циклический АМФ.

Циклический АМФ модулирует активность большинства, если не всех клеток, которые дают вклад в патофизиологию несвойственной (аллергической) астмы. Как таковое, увеличение содержания циклического АМФ может привести к положительным эффектам, включающим: 1) релаксацию гладких мышц воздушного пути, 2) ингибирование выделения медиатора тучных клеток, 3) подавление дегрануляции нейтрофилов, 4) подавление дегрануляции базофилов, и 5) подавление активации моноцитов и макрофагов. Поэтому вещества, которые активируют аденилатциклазу или ингибируют фосфодиэстеразу, должны быть эффективными при подавлении несоответствующей активации гладких мышц воздушного пути и большого множества воспалительных клеток. Принципиальный клеточный механизм инактивации циклического АМФ представляет собой гидролиз 3'-фосфодиэфирной связи одним или несколькими ферментами семейства изозимов, называемых циклическими нуклеотидными фосфодиэстеразами (ФДЭ).

Теперь показано, что определенный циклический нуклеотидный фосфодиэстеразный изозим (ФДЭ IV) является ответственным за разложение циклического АМФ в гладких мышцах воздушного пути и воспалительных клетках [Торфи, "фосфодиэстеразные изозимы: Потенциальные цели для новых противоастматических агентов", в книге "Новые медикаменты для астмы", ред Барнз, Ай-Би-Си Текникал Сервисиз Лтд., 1989]. Как показали исследования, ингибирование этого фермента не только дает релаксацию гладких мышц воздушного пути, но также подавляет дегранулирование тучных клеток, базофилов и нейтрофилов, наряду с ингибированием активности моноцитов и нейтрофилов. Более того, положительные эффекты ингибиторов ФДЭ IV заметно усиливаются, когда повышается аденилатциклазная активность клеток мишени с помощью подходящих гормонов или аутокоидов, как в случае живого организма. Таким образом, ингибиторы ФДЭ IV были бы эффективны в астматических легких, где имеется повышенное содержание простогландина E₂ и простациклина (активаторы аденилат-циклазы). Такие вещества могли бы обеспечить уникальный подход в фармакологии бронхиальной астмы и обладают значительными терапевтическими преимуществами по сравнению с медикаментами, имеющимися на рынке.

Вещества этого изобретения также ингибируют продуцирование фактора некроза опухоли, сывороточного гликопротеина. Избыточное или неконтролируемое производство фактора некроза опухоли (ФНО) участвует в передаче или в обострении ряда заболеваний, включающих ревматоидный артрит, ревматоидный спондиллит, остеоартрит, подагрический артрит, и др. артритные состояния; сепсис, септический шок, эндотоксический шок, грам-отрицательный сепсис, синдром токсического шока, синдром респираторного расстройства у взрослых, церебральную малярию, хроническое воспалительное состояние легких, силикоз, легочный сакроидоз, костные ресорбционные заболевания, реперфузионное повреждение, реакцию хозяина против трансплантата, отторжение аллотранспланта, лихорадку и миалгию из-за инфекции, такой как грипп, кахексия, вторичная в отношении инфекции, или злокачественная кахексия, вторичная в отношении синдрома приобретенного иммунного дефицита (СПИД) человека, связанный со СПИДом комплекс, келоидное образование, рубцовое тканевое образование, болезнь Крона, язвенный колит или пирез, кроме ряда других аутоиммунных заболеваний, таких как рассеянный склероз, аутоиммунный диабет, и системный эритематоз волчанки.

СПИД возникает в результате инфицирования Т-лимфоцитов вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ). Были идентифицированы, по меньшей мере, три типа или штамма ВИЧ, а именно ВИЧ-1, ВИЧ-2 и ВИЧ-3. Вследствие ВИЧ инфекции оказывается поврежденным иммунитет, передаваемый Т-клетками, и у зараженных людей обнаруживаются серьезные оппортунистические инфекции и/или необычные неоплазмы. Вход вируса ВИЧ в Т-лимфоцит требует активации Т-лимфоцита. Такие вирусы, как ВИЧ-1 или ВИЧ-2 заражают Е-лимфоциты после активации Т-клеток, и экспрессия и/или репликация такого вирусного белка передается или поддерживается такой клеточной активацией. Когда активированный Т-лимфоцит инфицируется вирусом иммунодефицита человека, Т-лимфоцит должен поддерживаться в активированном состоянии, чтобы обеспечивать экспрессию гена ВИЧ и/или репликацию ВИЧ.

Цитокины, особенно фактор некроза опухоли, вовлечены в экспрессию и/или вирусную репликацию белка ВИЧ, которые передаются активированными Т-клетками. Следовательно, вмешательство в цитокиновую активность, такое как ингибирование производства цитокина, а именно фактора некроза опухоли, у людей, инфицированных вирусом ВИЧ, помогает ограничивать поддержание активации Т-клеток, тем самым снижается распространение ВИЧ инфекции на ранее здоровые клетки. В результате понижается или исключается распространение иммунной дисфункции, вызванной ВИЧ инфекцией. Моноциты, макрофаги и родственные клетки, такие как купферные и глиальные клетки, также вовлечены в поддержание ВИЧ инфекции. Эти клетки, например, Т-клетки, являются мишенью для вирусной репликации, причем уровень вирусной репликации зависит от состояния активации этих клеток (смотри Розенберг и др., Иммунопатогенез ВИЧ инфекции, Достижения в Иммунологии, том 57, 1989). Было продемонстрировано, что монокины, такие как фактор некроза опухоли, активируют репликацию вируса ВИЧ в моноцитах и/или макрофагах (см. Поли и др. Proc. Natl. Acad. Sci., т. 87, с. 782-84, 1990), поэтому ингибирование продуцирования монокинов или их активности способствует ограничению распространения ВИЧ, как указано выше для Т-клеток.

Фактор некроза опухоли также участвует в различных ролях с другими вирусными инфекциями, таких как цитомегаловирус (ЦМВ), вирус гриппа, аденовирус и вирус лишая, по причинам, аналогичным указанным выше.

Фактор некроза опухоли также связан с дрожжевыми и грибковыми инфекциями. Было показано конкретно, что Candida ablicans вызывает производство фактора некроза опухоли в человеческих моноцитах и природных клетках-убийцах вне организма (смотри Рийни и др., Инфекция и Иммунитет, том 164, с. 389-95, 1991; а также Вазан и др., Противомикробные агенты и хемотерапия, т. 35, N 10, с. 2046-48, 1991; Льюк и др. Журнал инфекционных заболеваний, т. 162, с. 211 - 214, 1990).

Способность подавлять вредные воздействия фактора некроза опухоли продолжается применением веществ, которые ингибируют фактор некроза опухоли у млекопитающих, которые нуждаются в таком применении. Сохраняется потребность в веществах, которые полезны при лечении болезненных состояний, медиируемых фактором некроза опухоли, и которые обостряются или вызываются избыточным и/или неконтролируемым производством фактора некроза опухоли.

Это изобретение относится к новым соединениям формулы (I), которая показана ниже, полезным при передаче или ингибировании ферментативной активности (или каталитической активности) фосфодиэстеразы IV (ФДЭ IV). Эти новые вещества формулы (I) также могут ингибировать активность фактора некроза опухоли.

Это изобретение также относится к фармацевтическим композициям, которые включают вещество формулы (I) и фармацевтически приемлемый носитель или разбавитель.

Это изобретение также относится к способу передачи или ингибирования фармацевтической активности (или каталитической активности) ФДЭ IV у млекопитающих, в том числе людей, который включает назначение эффективного количества вещества формулы (I), показанной ниже, млекопитающим, нуждающимся в лечении.

Это изобретение дополнительно предоставляет способ лечения аллергического и воспалительного заболевания, который включает назначение эффективного количества вещества формулы (I), млекопитающим, в том числе людям, нуждающимся в лечении.

Это изобретение также предоставляет способ лечения астмы, который включает назначение эффективного количества вещества формулы (I), млекопитающим, в том числе людям, нуждающимся в лечении. Это изобретение относится также к способу ингибирования производства фактора некроза опухоли у млекопитающих, в том числе у людей, который включает назначение эффективного количества вещества формулы (I), млекопитающим, нуждающимся в лечении. Этот способ может использоваться для профилактического лечения или предотвращения некоторых болезненных состояний, передаваемых фактором некроза опухоли, ответственным за это.

Это изобретение дополнительно относится к способу лечения людей, пораженных вирусом ВИЧ, который включает назначение таким людям эффективного количества вещества формулы (I), ингибирующего фактор некроза опухоли.

Вещества формулы (I) также полезны при лечении дополнительных вирусных инфекций, вирусы которых являются чувствительным к повышенной регуляции фактором некроза опухоли или вызывают производство фактора некроза опухоли в организме.

Вещества формулы (I) также полезны при лечении дрожжевых и грибковых инфекций, в которых дрожжи и грибки являются чувствительными к повышенной регуляции фактором некроза опухоли или вызывают производство фактора некроза опухоли в организме.

Вещества этого изобретения представляются формулой (I): в которой R¹ представляет - (CR₄R₅)_rR₆, где алкильные группы могут быть необязательно замещены одним или более галогенами; r равно 0-6; R₄ и R₅ независимо выбирают из водорода или C_1-2-алкила; R₆ представляет водород или C_3-6-циклоалкил, где циклоалкильная группа может быть необязательно замещена 1-3 метильными группами или одной этильной группой; X представляет YR₂; Y представляет O; X₂ представляет O или NR₈; X₃ представляет водород; X₄ представляет X₅ представляет H, OR₈ или NR₈R₈; R₂ независимо выбирают из группы, состоящей из -CH₃ и -CH₂CH₃, необязательно замещенных одним или более галогенами; s равно 0; R₃ представляет CN; Z представляет C(O)OR₁₄, C(Y')NR₁₀R₁₄, C(NOR₈)R₁₄, (5-тетразолил), (3- или 5-оксадиазолил [1,2,4] ), (2-оксадиазолил [1,3,4]), причем все гетероциклические кольцевые системы могут быть необязательно замещены один или более раз C₁-C₆-алкилом, необязательно замещенным CN; Y' представляет O или S; R₇ представляет C_1-6-алкил, необязательно замещенный -CN; R₈ независимо выбирают из водорода или C_1-4-алкила; R₁₀ равен R₁₁; R₁₁ представляет водород или C_1-4-алкил, необязательно замещенный одним - тремя атомами фтора; R₁₄ представляет водород или R₇; или их фармацевтически приемлемые соли.

Из соединений формулы I наиболее предпочтительны соединения, представляющие собой: метиловый эфир 4-циано-4-(3-циклопентилокси-4-метоксифенил)- циклогекс-1-ен-1-карбоновой кислоты; 4-циано-4-(3-циклопентилокси-4-метоксифенил)циклогекс-1-ен-1- карбоновая кислота; метиловый эфир цис-[4-циано-4-(3-циклопентилокси-4-метоксифенил)- циклогекс-1-ан-1-карбоновой кислоты]; метиловый эфир транс-[4-циано-4-(3-циклопентилокси-4- метоксифенил)циклогекс-1-ан-1-карбоновой кислоты]; метиловый эфир цис-[4-(3,4-бисдифторметоксифенил)-4- цианоциклогексан-1-карбоновой кислоты]; метиловый эфир транс-[4-(3,4-бисдифторметоксифенил)-4- цианоциклогексан-1-карбоновой кислоты]; трис-(гидроксиметил)аммонийметановая соль цис-[4-циано-4-(3- циклопентилокси-4-метоксифенил)циклогексан-1-карбоновой кислоты]; цис-[4-(3,4-бисдифторметоксифенил)-4-цианоциклогексан-1- карбоновая кислота]; транс-[4-циано-4-(3-циклопентилокси-4-метоксифенил)- циклогексан-1-карбоновая кислота]; цис-[4-циано-4-(3-циклопропилметокси-4-метоксифенил)- циклогексан-1-карбоновая кислота]; транс-[4-циано-4-(3-циклопропилметокси-4-метоксифенил)- циклогексан-1-карбоновая кислота]; метиловый эфир цис-[4-циано-4-(3-циклопропилметокси-4- метоксифенил)-циклогексан-1-карбоновой кислоты]; метиловый эфир транс-[4-циано-4-(3-циклопропилметокси-4- метоксифенил)-циклогексан-1-карбоновой кислоты]; метиловый эфир цис-[4-циано-4-(3-циклопропилметокси-4- дифторметоксифенил)-циклогексан-1-карбоновой кислоты]; метиловый эфир транс-[4-циано-4-(3-циклопропилметокси-4- дифторметоксифенил)-циклогексан-1-карбоновой кислоты]; цис-[4-циано-4-(3-циклопропилметокси-4-дифторметоксифенил)- циклогексан-1-карбоновая кислота]; транс-[4-циано-4-(3-циклопропилметокси-4-дифторметоксифенил)- циклогексан-1-карбоновая кислота]; цис-[4-циано-4-(3-циклопентилокси-4-метоксифенил)- циклогексан-1-карбоксамид]; цис-[4-циано-4-(3,4-бисдифторметоксифенил)циклогексан-1- карбоксамид]; транс-[4-циано-4-(3,4-бисдифторметоксифенил)циклогексан-1- карбоксамид]; цис-[4-(3,4-бисдифторметоксифенил)-4-циано-1-(3-метил[1,2,4]- оксадиазол-5-ил)циклогексан]; цис-[4-(3,4-бисдифторметоксифенил)-4-циано-1-(2-метил[1,3,4]- оксадиазол-5-ил)циклогексан]; цис-[4-(3,4-бисдифторметоксифенил)-4-циано-1-(2-метил[1,3,4] - тиадиазол-5-ил)циклогексан]; цис-[4-циано-4-(3-циклопропилметокси-4-метоксифенил)-1-гидрокси- 1-трис(метилтио)метилциклогексан]; метиловый эфир цис-[4-циано-4-(3-циклопропилметокси-4- метоксифенил)-1-гидроксициклогексан-1-карбоновой кислоты]; цис-[4-циано-4-(3-циклопропилметокси-4-метоксифенил)-1- гидроксициклогексан-1-карбоновая кислота]; цис-[4-циано-4-(3-циклопропилметокси-4-метоксифенил)-1- гидроксициклогексан-1-карбоксамид]; метиловый эфир цис-[4-циано-4-(3-циклопропилметокси-4- метоксифенил)-1-метоксициклогексан-1-карбоновой кислоты]; цис-[4-циано-4-(3-циклопропилметокси-4-метоксифенил)-1- метоксициклогексан-1-карбоновая кислота]; цис-[4-циано-4-(3-циклопропилметокси-4-метоксифенил)-1- метоксициклогексан-1-карбоксамид]; метиловый эфир транс-[4-циано-4-(3-циклопропилметокси-4- метоксифенил)-1-гидроксициклогексан-1-карбоновой кислоты]; транс-[4-циано-4-(3-циклопропилметокси-4-метоксифенил)- 1-гидроксициклогексан-1-карбоновая кислота]; метиловый эфир транс-[4-циано-4-(3-циклопропилметокси-4- метоксифенил)-1-метоксициклогексан-1-карбоновой кислоты]; транс-[4-циано-4-(3-циклопропилметокси-4-метоксифенил)-1- метоксициклогексан-1-карбоновая кислота]; транс-[4-циано-4-(3-циклопропилметокси-4-метоксифенил)-1- метоксициклогексан-1-карбоксамид]; цис-[4-циано-4-(3-циклопентилокси-4-метоксифенил)-1- циклогексан-1-карбоксамовая кислота]; N-метил-цис-[4-циано-4-(3-циклопентилокси-4-метоксифенил)-1- циклогексан-1-карбоксамовая кислота]; цис-[4-циано-4-(3-циклопентилокси-4-метоксифенил)-1-циклогексан- 1-N-(2-цианоэтил)карбоксамид]; цис-[1-(2-цианоэтил)-5-(4-циано-4-(3-циклопентилокси-4- метоксифенил)-1-циклогексил)тетразол]; и цис-[4-циано-4-(3-циклопентилокси-4-метоксифенил)-1- (тетразол-5-ил)циклогексан].

Изобретение также относится к фармацевтической композиции, ингибирующей фосфодиэстеразу IV и фактор некроза опухоли, включающее активное средство и наполнитель, отличием которой является то, что она содержит в качестве активного средства соединение формулы I в эффектном количестве, а также способ ингибирования фосфодиэстеразы IV и фактора некроза опухоли путем введения в качестве активных средств веществ формулы I в эффективном количестве или в сочетании с фармацевтически приемлемым разбавителем.

Подробное описание изобретения Это изобретение относится к новым веществам формулы (I) и фармацевтическим композициям, включающим вещество формулы (I) и фармацевтически приемлемый носитель или разбавитель. Это изобретение также относится к способу переноса или ингибирования ферментативной активности (или каталитической активности) ФДЭ IV у млекопитающих, нуждающихся в лечении, которое включает назначение указанному млекопитающему эффективного количества вещества формулы I.

Ингибиторы фосфодиэстеразы IV являются эффективными при лечении множества аллергических и воспалительных заболеваний, включающих: астму, хронический бронхит, атопический дерматит, крапивницу, аллергический ринит, аллергический конъюктивит, весенний конъюктивит, эозинофиловую гранулому, псориаз, ревматоидный артрит, септический шок, язвенный колит, заболевание Крона, реперфузионное повреждение миокарда и мозга, хронический гломерулонефрит, эндотоксический шок и синдром респиративного расстройства у взрослых. Кроме того, ингибиторы ФДЭ IV являются эффективными при лечении диабетической вялости (Kidney Int., т. 37, с. 362, 1990; Kidbney Int., т. 35, с. 494, 1989) и нарушений центральной нервной системы, таких как депрессия и многоинфарктное слабоумие.

Вещества формулы I также являются полезными при лечении вирусных инфекций, когда такие вирусы чувствительны к сверхрегуляции фактором некроза опухоли (ФНО) или могут вызывать производство ФНО в организме. Вирусы, рассматриваемые здесь для лечения, представляют собой те, которые производят ФНО в результате инфекции, или те, которые чувствительны к ингибированию, такому как вызванному непосредственной или косвенной пониженной репликацией, под действием ингибиторов формулы I. Такие вирусы включают, но не ограничиваются, ВИЧ-1, ВИЧ-2 и ВИЧ-3, цитомегаловирус (ЦМВ), грипп, аденовирус и вирусы группы герпес, такие как, но не ограниченные ими, герпес зостер и герпес симплекс.

Более конкретно это изобретение относится к способу лечения млекопитающих, страдающих от вируса иммунодефицита человека (ВИЧ), который включает назначение таким млекопитающим эффективного количества вещества формулы I, ингибирующего фактор некроза опухоли.

Вещества формулы I также могут использоваться в сочетании с ветеринарным лечением животных, отличающимся от лечения людей, при необходимости ингибирования производства ФНО. Переносимые фактором некроза опухоли заболевания, излечиваемые терапевтически или профилактически у животных, включают такие, которые указаны выше, но в особенности вирусные инфекции. Примеры таких вирусов включают, но не ограничиваются, кошачий вирус иммунодефицита (КВИ) или другую ретровирусную инфекцию, такую как лошадиный вирус инфекционной анемии, вирус козлиного артрита, висна-вирус, маэди-вирус и другие лентивирусы.

Вещества формулы I также эффективны при лечении дрожжевых и грибковых инфекций, когда такие дрожжи и грибки являются чувствительными к сверхрегуляции посредством ФНО или могут вызывать производство ФНО в организме. Предпочтительным для лечения болезненным состоянием является грибковый менингит. Кроме того, вещества формулы I могут назначаться в сочетании с другими медикаментами, выбранными для системных дрожжевых и грибковых инфекций. Медикаменты, выбранные для грибковых инфекций, включают, но не ограничиваются классом соединений, названных полимиксинами, таких как Полимицин B, классом соединений, названных имидазолами, таких как клотримазол, эконазол, миконазол и кетоназол; классом соединений, названных триазолами, такими как флуконазол и итраназол, и классом соединений, названных Амфотерицинами, в особенности Амфотерицин B и липосомный Амфотерицин B.

Совместное назначение противогрибкового медикамента с веществом формулы I может осуществляться в любой предпочтительной композиции для этого вещества, такой как хорошо известная для специалистов в этой области, например, различные рецептуры Амфотерицина B. Совместное назначение противогрибкового агента с веществом формулы I может означать одновременное назначение, или на практике, раздельное введение агентов млекопитающим, но последовательно. В частности, вещества формулы I могут вводиться с рецептурой Амфотерицина B, именно для системных грибковых инфекций. Предпочтительным организмом для лечения является вид Candida. Вещества формулы I могут назначаться совместно с антивирусными или антибактериальными агентами, аналогичным образом.

Вещества формулы I также могут применяться для ингибирования и/или снижения токсичности противогрибковых, антибактериальных или антивирусных агентов путем введения эффективного количества вещества формулы I млекопитающим, нуждающимся в таком лечении. Предпочтительно, вещество формулы I назначается для ингибирования или понижения токсичности соединений класса Амфотерицина, в частности Амфотерицина B.

Когда R₁ в веществах формулы I является алкилом, замещенным одним или несколькими атомами галогена, последний предпочтительно является фтором или хлором, более предпочтительно, алкил C1-C4 замещен одним или несколькими атомами фтора. Предпочтительной длинной галоидзамещенной алкильной цепочки является одним или два атома углерода, причем наиболее предпочтительными являются группы трифторметил, дифторметил, фторметил, -CF₂CHF₂, -CH₂CF₃ и -CH₂CHF₂. Предпочтительными заместителями R₁ для веществ формулы I являются -метилен-циклопропил, -метилен-циклоалкил C5-C6, циклоалкил C4-C6, полициклоалкил C7-C11, (3- или 4-циклопентенил), фенил, тетрагидрофуран-3-ил, бензил или алкил C1-12, необязательно замещенный одним или несколькими атомами фтора, -(CH₂)_1-3C(O)O(CH₂)_0-2CH₃, -(CH₂)_1-3O(CH₂)_0-2-CH₃ и -(CH₂)_2-4OH. Когда радикал R₁ содержит группу (CR₄R₅), то радикалы R₄ и R₅ независимо являются атомом водорода или алкилом. Это обеспечивает связывание индивидуальных метиленовых звеньев, таких как (CR₄R₅)_n или (CR₄R₅)_m; причем каждое поыторяющееся метиленовое звено не зависит от другого, например (CR₄R₅)_n, в которой n равно 2, может представлять собой, например -CH₂CH(CH₃)-. Отдельные атомы водорода в повторяющихся метиленовых звеньях или в разветвленных углеводородах необязательно могут быть замещены атомом фтора, независимо от любых других, образуя например, указанные выше предпочтительные замещения R₁.

Когда R₁ является полициклоалкилом C7-C11, примерами являются бицикло[2,2,1] -гептил, бицикло[2,2,2] октил, бицикло[3,2,1] октил, трицикло[5,2,1,0^2,6] децил и др., дополнительные примеры которых описаны Саккамано и сотр. в заявке WO 87/06576, опубликованной 5 ноября 1987, описание которой включено в изобретение со ссылкой во всей полноте.

Предпочтительно Z представляет собой (C(O)R₈, C(O)OR₈, C(O)NR₈R₈, C(NR₈)NR₈R₈, циано-, C(NOR₈)R₈, C(O)NR₈NR₈C(O)R₈, C(NR₈)NR₈R₈, C(NCN)NR₈R₈, C(NCN)SR₉, (1-, 4- или 5-(R₈)-2-имидазолил), (1-, 4- или 5-(R₈)-3-пиразолил), (1-, 2- или 5-(R₈)-4-триазолил[1,2,3]), (1-, 2-, 4- или 5-(R₈)-3-триазолил[1,2,4]), (1- или 2-(R₈)-5-тетразолил), (4-или 5-(R₈)-2-оксазолил), (3-или 4-(R₈)-5-изоксазолил), (3-R₈)-5-оксадиазолил- [1,2,4])-, (5-(R₈)-3-оксадиазолил[1,2,4]), (5-(R₈)-2-оксадиазолил[1,3,4]), (5-(R₈)-2-тиадиазолил- [1,3,4] ), (4-или 5-(R₈)-2-тиазолил), (4- или 5-(R₈)-2- оксазолидинил), (4- или 5-(R₈)-2-тиазолидинил), (1-, 4- или 5-(R₈)-2-имидазолидинил); более предпочтительными являются те соединения, в которых радикал R₈ группы Z представляет собой R₄.

X₅ является предпочтительно атомом водорода, C1-C2-алкилом, необязательно замещенным одним-тремя атомами фтора, группой -OR₈, циано-, C(O)R₈ , C(O)OR₈, C(O)NR₈R₈ или NR₈R₈.

Предпочтительно группами X формулы I являются те, в которых X представляет собой YR₂ и Y является атомом кислорода. Предпочтительно группой X₂ в формуле I является та, в которой X₂ является кислородом. Предпочтительно группой X₃ формулы I является та, в которой X₃ является атомом водорода. Предпочтительными группами R₂, если они имеются, являются алкилы C1-C2, необязательно замещенные одним или несколькими атомами галогена. Атомами галогена предпочтительно являются фтор и хлор, более предпочтительно фтор. Более предпочтительными группами R₂ являются те, в которых R₂ является метилом или фтор-замещенными алкилами, особенно алкилами C1-C2, такими как трифторметильная, дифторметильная или группа -CH₂CHF₂. Наиболее предпочтительными являются дифторметильная и метильная группы. Предпочтительными группами R₃ являются C(O)NH₂, -CCR₈, циано-, -C(Z')H, -CH₂OH, -CH₂F, дифторметил и трифторметил. Более предпочтительными являются -CCH и циано. Z' предпочтительно представляет собой -O- или -NOR₈ .

Предпочтительные группы R₇ включают необязательно замещенный -(CH₂)_1-2 (циклопропил), -(метилен)_0-2 (циклобутил), -(метилен)_0-2(циклопентил), (метилен)_0-2(циклогексил), (метилен)_0-2(2-, 3- или 4-пиридил), (метилен)_1-2 - (2-имидазол), (метилен)₂ (4-морфолинил), (метилен)₂ (4-пиперазинил), (метилен)_1-2(2-тиенил), (метилен)_1-2(4-тиазолил)- и (метилен)_0-2 фенил.

Когда R₁₀ и R₁₁ в группе -NR₁₀R₁₁ вместе с атомом азота, к которому они присоединены, могут образовать пяти- семичленное кольцо, необязательно содержащее, по меньшей мере, один дополнительный гетероатом, выбранный из кислорода, азота или серы, предпочтительные кольца включают, но не ограничиваются 1-имидазолилом, 1-пиразолилом, 1-триазолилом, 2-триазолилом, 1-тетразолилом, морфолинилом, пиперазинилом и пирролилом. Соответствующие кольца могут быть дополнительно замещены, если это используется, при доступном атоме азота или углерода функциональной группой R₇, которая описана здесь для формулы I. Примеры таких заместителей при атоме углерода включают, но не ограничиваются ими, 2-(R₇)-1-имидазолил, 4-(R₇)-1-имидазолил, 5-(R₇)-1-имидазолил, 3-(R₇)-1-пиразолил, 4-(R₇)-1-пиразолил, 5-(R₇)-1-пиразолил, 4-(R₇)-2-триазолил, 5-(R₇)-2-триазолил, 4-(R₇)-1-триазолил, 5-(R₇)-1-триазолил, 5-(R₇)-1-тетразолил и 5-(R₇)-2-тетразолил. Применяемые заместители при атоме азота включают, но не ограничиваются ими, 1-(R₇)-2-тетразолил, 2-(R₇)-1-тетразолил, 4-(R₇)-1-пиперазинил. Там, где это применимо, кольцо может быть замещено один или несколько раз радикалом R₇.

Предпочтительными группами NR₁₀R₁₄, которые содержат гетероциклическое кольцо, являются 5-(R₁₄)-1-тетразолил, 2-(R₁₄)-1-имидазолил, 5-(R₁₄)-2-тетразолил или 4-(R₁₄)-1-пиперазинил.

Предпочтительные кольца для R₁₃ включают (2-, 4- или 5-имидазолил), (3-, 4- или 5-пиразолил), (4-или 5-триазолил [1,2,3] ), (3- или 5-триазолил [1,2,4]), (5-тетразолил), (2-, 4- или 5-оксазолил), (3-, 4- или 5-изоксазолил), (3- или 5-оксадиазолил [1,2,4], (2-оксадиазолил [1,3,4]), (2-тиадиазолил [1,3,4]), (2-, 4- или 5-тиазолил), (2-, 4- или 5-оксазолидинил), (2-, 4- или 5-тиазолидинил), или (2-, 4- или 5-имидазолидинил).

Когда группа R₇ является необязательно замещенным гетероциклическим кольцом, таким как имидазолил, пиразолил, триазолил, тетразолил или тиазолил, то само гетероциклическое кольцо может быть необязательно замещено радикалом R₈ при доступном атоме азота или углерода, таким как 1-(R₈)-2-имидазолил, 1-(R₈)-4-имидазолил, 1-(R₈)-5-имидазолил, 1-(R₈)-3-пиразолил, 1-(R₈)-4-пиразолил, 1-(R₈)-5-пиразолил, 1-(R₈)-4-триазолил или 1-(R₈)-5-триазолил. Это кольцо может быть замещено один или несколько раз радикалом R₈, где это возможно.

Предпочтительными являются те вещества формулы (1), в которых R₁, представляет собой -CH₂-циклопропил, -CH₂- C5-C6-циклоалкил, -C4-C6-циклоалкил, тетрагидрофуран-3-ил, (3- или 4- циклопентил), бензил или C1-C2-алкил, необязательно замещенный одним или несколькими атомами фтора, и группу -(CH₂)_2-4OH; R₂ является метилом или фторзамещенным алкилом, R₃ является циано-группой или -CCR₈; и X - это YR₂.

Наиболее предпочтительными являются те вещества, в которых R₁ представляет собой -CH₂-циклопропил, циклопентил, метил или -CF₂H; R₃ является циано-группой или -CCH; X это YR₂; Y - атом кислорода; X₂ - атом кислорода; X₃ - атом водорода и R₂ является метилом или -CF₂H.

Предпочтительным подклассом веществ формулы (1) являются вещества формулы (1a), в которой R₁ представляет собой -CH₂-циклопропил, -CH₂-C5-C6-циклоалкил, C4-C6-циклоалкил, C7-C11-полициклоалкил, (3- или 4-циклопентенил), фенил, тетрагилрофуран-3-ил, бензил или C1-C2-алкил, необязательно замещенный одним или несколькими атомами фтора, -(CH₂)_1-3C(O)O(CH₂)_0-2CH₃, -(CH₂)_1-3O(CH₂)_0-2CH₃, и (CH₂)_2-4OH; X представляет собой YR₂, атом галогена, нитро-, -NR₄R₅ или формиламино-; X₄ представляет собой X₅ представляет собой атом водорода, R₉ , -OR₈, циано-, -C(O)R₈, -C(O)OR₈, -C(O)NR₈R₈ или -NR₈R₈; Y - атом кислорода или - S(O)_m; m' равно 0, 1 или 2; R₂ представляет собой метили или этил, необязательно, замещенный одним или несколькими атомами галогена; R₃ - это атом водорода, C1-C4 алкил, CH₂NHC(O)C(O)NH₂, галоидзамещенный C1-C4- алкил, циано-, -CH₂OR₈, -C(Z')H, -C(O)OR₈, -C(O)NR₈R₁₀ или -CCR₈; Z' - это атом кислорода или NOR₈; Z представляет собой C(O)R₁₄, C(O)R₁₄, C(O)NR₁₀R₁₄, C(NR₁₀)NR₁₀R₁₄, CN, C(NOR₈)R₁₄, C(O)NR₈NR₈C(O)R₈, C(O)NR₈NR₁₀R₁₄, C(NOR₁₄)R₈, C(NR₈)NR₁₀R₁₄, C(NR₁₄)NR₈R₈, C(NCN)NR₁₀R₁₄ C(NCN)SR₉, (1-, 4- или 5-[R₁₄]-2-имидазолил), (1-, 4- или 5-[R₁₄]-3-пиразолил), (1-, 2-, или 5-[R₁₄]-4-триазолил[1,2,3]), (1-, 2-, 4- или 5-[R₁₄]-3-триазолил[1,2,4]), (1-или 2-[R₁₄]-5-тетразолил), (4- или 5-[R₁₄] -2-оксазолил), (3-или 4-[R₁₄]-5-изоксазолил), (3-[R₁₄]-5-оксадиазолил[1,2,4] ), (5-[R₁₄]-3-оксадиазолил [1,2,4]), (5-[R₁₄]-2-оксадиазолил [1,3,4] , (5-[R₁₄]-2-тиадиазолил [1,3,4]), (4- или 5-[R₁₄]-2-тиазолил), (4- или 5-[R₁₄] -2-оксазолидинил), (4- или 5-[R₁₄]-2-тиазолидинил), (1-, 4- или 5-[R₁₄]-2-имидазолидинил); R₇ представляет собой -(CR₄R₅)_qR₁₂ или C_1-6алкил, в которых R₁₂ или алкильная группа C_1-6 необязательно замещены один или несколько раз алкилом C1-C2, необязательно замещенным одним-тремя атомами фтора, -фтор, -бром, -хлор, нитро-, -NR₁₀R₁₁, -C(O)R₈, -C(O)OR₈, -OR₈, циано-, -C(O)NR₁₀R₁₁, -OC(O)NR₁₀R₁₁, -OC(O)R₈, -NR₁₀C(O)NR₁₀R₁₁, -NR₁₀C(O)R₁₁, -NR₁₀C(O)OR₉, -NR₁₀C(O)R₁₃, -C(NR₁₀)NR₁₀R₁₁, -C(NCN)NR₁₀R₁₁, -С(NCN)SR₉, NR₁₀C(NCN)SR₉, -NR₁₀C(NCN)NR₁₀R₁₁, -NR₁₀ S(O)₂R₉, -S(O)_m, R₉, -NR₁₀C(O)C(O)NR₁₀R₁₁, -NR₁₀C(O)C(O)R₁₀, тиазолил, имидазолил, оксазолил, пиразолил, триазолил или тетразолил; q равно 0, 1 или 2; R₁₂ является циклоалкилом C₃ - C₇, (2-, 3- или 4-пиридилом), (1- или 2-имидазолилом), пиперазинилом, морфолинилом, фуранилом, (2-или 3-тиенилом), (4- или 5-тиазолилом), или фенилом; пунктирная линия в формуле (а) представляет собой простую или двойную связь; R₈ выбирают независимо из атома водорода или R₉; R₉ - это алкил C1-C4, необязательно замещенный одним или тремя атомами фтора; R₁₀ - это группа -OR₈ или R₁₁; R₁₁ является атомом водорода или алкилом C_1-4, необязательно замещенным одним-тремя атомами фтора; или когда R₁₀ и R₁₁ такие как NR₁₀R₁₁, они могут образовать вместе с атомом азота пяти-семичленное кольцо, необязательно содержащее, по меньшей мере, один дополнительный гетероатом, выбранный из атомов O/N/ или S; R₁₃ представляет собой оксазолидинил, оксазолил, тиазолил, пиразолил, триазолил, тетразолил, имидазолил, имидазолидинил, тиазолидинил, изоксазолил, оксадиазолил или тиадиазолил, и каждое из этих гетероциклических колец связано через атом углерода и каждое может быть незамещенным или замещенным одной или двумя алкильными группами C₁-C₂; R₁₄ является атомом водорода или радикалом R₇; или когда R₁₀ и R₁₄ такие как NR₁₀R₁₄, они могут образовать вместе с атомом пяти-семичленное кольцо, необязательно содержащее, по меньшей мере, один дополнительный гетероатом, выбранный из атомов O, N или S; при условии, что: a), когда R₁₂ представляет собой N-имидазолил, N-триазолил, N-пирролил, N-пиперазинил, или N-морфолинил, тогда q не равно 1; или b) когда R₁, представляет собой OCF₂H или OCF₃, X является атомом фтора, группой -OCF₂H или -OCF₃, X₅ представляет собой атом водорода, Z является группой -C(O)OR₁₄ и R₁₄ является незамещенным алкилом C₁-C₇, тогда R₃ отличается от атома водорода; или их фармацевтически приемлемые соли.

Примерами веществ формулы (1) являются: метиловый 4-циано-4-(3-циклопентилокси-4-метоксифенил)циклогекс-1-ен-1-карбоновой кислоты; 4-циано-4-(3-циклопентилокси-4-метоксифенил)циклогекс-1-ен-1-карбоновая кислота; метиловый эфир цис-[4-циано-4-(3-циклопентилокси-4-метоксифенил)циклогекс-1-ен-1-карбоновой кислоты]; метиловый эфир транс-[4-циано-4-(3-циклопентилокси-4-метоксифенил)циклогекс-1-ен-1-карбонвой кислоты]; метиловый эфир цис-[4-(3,4-бисдифторметоксифенил)-4-цианоциклогексан-1-карбоновой кислоты]; метиловый эфир транс-[4-(3,4-бисдифторметоксифенил)-4-цианоциклогексан-1-карбоновой кислоты]; цис-[4-циано-4-(3-циклопентилокси-4-метоксифенил)циклогексан-1-карбоновая кислота]; трис(гидроксиметил)аммонийметановая соль цис-[4-циано-4-(3-циклопентилокси-4-метоксифенил)циклогексан-1-карбоновой кислоты]; цис-[4-(3,4-бисдифторметоксифенил)-4-цианоциклогексан-1-карбоновая кислота]; транс-[4-циано-4-(3-циклопентилокси-4-метоксифенил)-циклогексан-1-карбоновая кисло