Производные гидроксамовой или карбоновой кислоты и фармацевтическая или ветеринарная композиция на их основе

Производные гидроксамовой или карбоновой кислоты и фармацевтическая или ветеринарная композиция на их основе

Реферат

 

Производные гидроксамовой или карбоновой кислоты общей формулы I где х - СООН или СОNНОН, R₁-Н, метокси, алкил, C_2-6 - алкенил, фенилалкил или группа ВSО_nА-, n = 0 или 1, В - 5- или 6-членное гетероциклическое кольцо, содержащее в качестве гетероатома серу или азот, А означает -СН₂-, R₂ - алкил, фенилалкил; R₃ - трет-бутил, 1-бензилтио-1-метилэт-1-ил или отличительная боковая цепь аланина, валина, лейцина или фенилаланина; R₄ - фенил или 5-или 6-членное гетероциклическое кольцо, содержащее в качестве гетероатома серу или азот, которое может быть конденсировано с бензольным кольцом или 5-, 6- или 7-членным гетероциклическим кольцом, R₅ - Н или алкил; или их соль или сольват, являются ингибиторами металлопротеиназ, участвующих в вырождении тканей, и ингибиторами выделения фактора некроза новообразований из клеток. 2 с. и 4 з. п. ф-лы, 1 табл.

Изобретение относится к терапевтически активным гидроксамовой кислоты и производным карбоновых кислот, способам их получения, к фармацевтическим композициям, содержащим эти соединения, и к применению таких соединений в медицине. В частности, эти соединения являются ингибиторами металлопротеиназ, участвующих в вырождении тканей и кроме того являются ингибиторами выделения фактора некроза новообразований из клеток.

Соединения, обладающие свойством ингибировать действие металлопротеиназ, участвующих в отторжении соединительных тканей, таких как коллагеназа, стромелизин и желатиназа (известных как матриксные металлопротеиназы), и обозначаемых в данном описании ММП, считаются потенциально пригодными для лечения или профилактики состояний, связанных с таким отторжением тканей, например, ревматоидного артрита, остеоартрита, нарушения остеогенеза, например, остеопороза, периодонтита, гингивита, образования корнеальных, эпидермальных или желудочных язв и метастаза, распространения и роста новообразований. Ингибиторы ММП также имеют потенциальное значение в лечении нейровоспалительных нарушений, включая такие, которые приводят к распаду миелина, например, рассеянного склероза, а также в лечении заболеваний, связанных с развитием кровеносных сосудов, которые включают аритриты и рост твердых опухолей, а также псориаза, пролиферативной ретинопатии, реваскулярной глаукомы, глазных новообразований, ангиофибром и гемангиом. Однако сравнительный вклад индивидуальных ММП в развитие вышеуказанных болезней еще полностью неясен.

Металлопротеиназы характеризуются наличием в структуре участков, содержащих ионы цинка (II). В настоящее время известно, что существует ряд металлопротеиназных ферментов, который включает коллагеназу фибробласта (Тип 1), полиморфноядерную коллагеназу, 72 kDa- желатиназу, 92 kDa-желатиназу, стромелизин, стромелизин-2 и PUMP-1 (J.F.Woessner, FASEB J. 1991, 5, 2145-2154). Многие известные ингибиторы ММП являются производными пептидов на основе природных аминокислот и являются аналогами участка расщепления молекулы коллагена. В последней работе Chapman et al. (J. Med. Chem. 1993, 36, 4293-4301) описаны некоторые сведения об активности и общей структуре ряда N-карбоксиалкилпептидов. Другие известные ингибиторы ММП менее похожи по структуре на пептиды и их скорее можно рассматривать как псевдопептиды или миметики пептидов. Такие соединения обычно содержат функциональную группу, способную связываться с цинком (II) в ММП; и известные классы включают такие соединения, как гидроксамовая кислота, карбоновая кислота, соединения с сульфидрильной группой и группой, содержащей оксигенированный фосфор (например, фосфиновая кислота и фосфонамидат, включая аминофосфоновую кислоту).

Два известных класса псевдопептидных или миметически пептидных ингибиторов ММП содержат группу гидроксамовой кислоты и карбоксильную группу соответственно в качестве группы, связывающей цинк. За некоторым исключением такие известные ингибиторы ММП могут быть представлены структурной формулой I где X - связывающая цинк группа гидроксамовой кислоты (- CONHOH) или карбоксильная группа (-COOH) и R₁-R₅ имеют значения, меняющиеся в известных источниках, описывающих эти соединения. Примеры патентных документов, описывающих эти структуры, приведены ниже.

Обычно известно из уровня техники, что различия в группах, связывающих цинк, и в заместителях R₁, R₂ и R₃ могут заметно влиять на ингибирование металлопротеиназ. Считают, что группа X взаимодействует с металлопротеиназами путем связывания иона цинка (II) в активном центре. Обычно группа гидроксамовой кислоты является более предпочтительной, чем карбоксильная группа в смысле ингибирующего действия на различные металлопротеиназы. Однако карбоксильная группа в сочетании с другими заместителями может оказывать селективное ингибирующее действие на желатиназу (EP 489,577-A). Заместители R₁, R₂ и R₃, как полагают, занимают соответственно P₁, P'₁ и P'₂ связывающие центры в боковой цепи аминокислоты в субстрате природного фермента. Есть данные, что заместитель R₁ большого объема может увеличить активность по отношению к стромелизину и что (C₁-C₆) алкил (например, изобутил) в качестве R₂ является предпочтительным в случае коллагеназы, в то время как фенилалкильная группа (например, фенилпропил) в качестве R₂ обеспечивает селективность по отношению к желатиназе по сравнению с другими металлопротеиназами.

Фактор некроза новообразований (TNF) является цитокином, который образуется первоначально как связанный с клеткой 28kD предшественник. Он выделяется в виде активной 17kD форме, которая может давать большое число вредных последствий in vivo. У животных или людей он вызывает воспаление, лихорадку, сердечно-сосудистые нарушения, кровотечение, коагуляцию и острые реакции, похожие на наблюдающиеся при острых инфекциях и шоковых состояниях. Хроническое наличие может также вызвать кахексию и анорексию. Накопление избытка TNF может быть летальным.

Есть достаточное количество сведений, полученных при изучении поведения животных, что блокирование действия TNF специальными антителами может быть благоприятным при острых инфекциях, шоковых состояниях, реакциях организма на трансплантацию и аутоиммунных заболеваниях. TNF также является аутокринным фактором роста некоторых миелом и лимфом и может ингибировать гематопоэзис у пациентов с этими образованиями.

Соединения, ингибирующие образование или действие TNF, считаются поэтому потенциально пригодными для лечения и профилактики многих воспалительных инфекций, иммунологических или злокачественных заболеваний. Они включают, не ограничиваясь этим, септический шок, гемодинамический шок и синдром сепсиса, реперфузию пост-ишемических последствий, малярию, болезнь Крона, микробактериальную инфекцию, менингит, псориаз, хроническую сердечную недостаточность, фиброзные заболевания, кахексию, отторжение трансплантата, рак, аутоиммунные заболевания, ревматоидный артрит, рассеянный склероз, последствия радиоционного воздействия, токсикоз, вызванный применением иммунодепрессивных моноклональных антител, таких как ОКТЗ или САМРАТН-1 и гипероксичные альвеолярные травмы.

Поскольку образование избыточного TNF было отмечено в случае некоторых болезней, также характеризующихся разрушением тканей, вызванных ММП, соединения, ингибирующие образование ММП и TNF, могут иметь особые преимущества при лечении или для профилактики болезней или состояний, в развитии которых участвуют оба механизма.

Недавно в WO 93/20047 был описан класс ингибиторов ММП на основе гидроксамовой кислоты, которые также проявляют активность в отношении ингибирования образования TNF.

Как указано выше, были предложены ингибиторы ММП с группами гидроксамовой и карбоновой кислот, связывающими цинк. Следующие патентные документы содержат описание ингибиторов ММП на основе гидроксамовой кислоты: US 459361 (Searie), EP-A-0236872 (Roche), EP-A- 0274453 (Bellon), WO 90/05716 (British Bio-technology), WO 90/05719 (British Bio-technology), WO 91/02716 (British Bio- technology), EP-A-0489577 (Celltech), EP-A-0489579 (Celltech), EP-A-0497192 (Roche), WO 92/13831 (British Bio-technology), WO 92/17460 (SmithKIine Beecham), WO 92/22523 (Research Corporation Technologies), WO 93/09090 (Yamanouchi), WO 93/09097 (Sankyo), WO 93/20047 (British Вio-technology) WO 93/24449 (Celltech), WO 93/24475 (Celltech), EP-A-0574758 (Roche).

В следующих публикациях описаны ингибиторы ММП на основе карбоновых кислот: EP-A-0489577 (Celltech), EP-A-0489579 (Celltech), WO 93/24449 (Celltech), WO 93/24475 (Celltech).

Данное изобретение основано на обнаружении того факта, что в соединениях формулы (I), указанной выше, где X означает группу гидроксамовой или карбоновой кислоты, ароматический или гетероарильный заместитель R₄, оказывает в общем неожиданное и благоприятное влияние на увеличение активности по отношению к стромелизину в сравнении с соединениями подобной структуры, но с обычными заместителями R₄, при сохранении активности по отношению к коллагеназе и желатиназе. Эта закономерность приводит к получению соединений, являющихся ингибиторами известных металлопротеиназ широкого спектра действия. Класс соединений согласно данному изобретению также включает соединения, у которых способность ингибировать образование TNF улучшается по сравнению с соединениями подобной структуры, но с обычными заместителями R₄. Этот класс также включает соединения, вводимые перорально.

В общем ингибиторами металлопротеиназ, известными как обладающие хорошей активностью в отношении стромелиаина, являются такие, как BB-94 (WO 90/05719, пример 2), которые содержат заместители R₁ сравнительно большого объема. Однако BB-94 и соединения с большими заместителями R₁ являются менее биодоступными при оральном введении, чем соединения с меньшими заместителями R₁ или без них. Особым преимуществом соединений по данному изобретению является то, что сочетание ароматических или гетероарильных заместителей R₄ с небольшими заместителями R₁ или же без них может обеспечить пероральную активность наряду с широким спектром активности в отношении металлопротеиназ, включая хорошую активность в отношении стромелизина.

В известном уровне техники не описана роль ароматических или - гетероарильных заместителей R₄ в повышении активности псевдопептидных или миметических ингибиторов ММП на основе гидроксамовой или карбоновой кислот в отношении стромелизина. Из публикаций, относящихся к ингибиторам ММП на основе гидроксамовой кислоты, указанных выше, только WO 93/09097 (Sakyo) относится к возможности наличия фенильной группы в релевантном положении. При описании структурно отличающихся ингибиторов ММП с группами фосфиновой кислоты, связывающими цинк, в WO 93/14112 (Merck) указаны соединения с некоторыми арильными группами в эквивалентном положении. Ни в одном случае нет упоминания о роли этой группы во взаимосвязи полная структура/активность у описанных соединений. В области аналогов природных пептидов публикация Chapmam et al., указанная выше, раскрывает, что арилы в положении, соответствующем положению R₄ в соединениях по данному изобретению, оказались предпочтительными по активности в отношении стромелизина. В WO 92/21360 (Merck) также описаны аналоги природных пептидов, содержащие некоторые арильные группы в положении, соответствующем положению R₄ в соединениях по изобретению. Однако неизвестно, что взаимосвязь структура/активность, имеющая место в области ингибиторов ММП, являющихся аналогами природных пептидов, окажется такой же в области псевдопептидных или миметических пептидных ингибиторов ММП, которых касается данное изобретение.

Данное изобретение относится к соединениям общей формулы I где X означает -CO₂H или -CONHOH, R₁ означает водород, метокси, C₁-C₆-алкил, C₂-C₆-алкенил, фенил /C₁- C₆/ алкил, или группу BSO_nA-, где n равен 0 или 1, и B означает 5- или 6-членное гетероциклическое кольцо, содержащее в качестве гетероатома серу или азот, и A означает - CH₂ -; R₂ означает /C₁- C₆/ алкил или фенил-/C₁-C₆/алкил; R₃ означает трет-бутил, 1-6ензилтио-1-метилэт-1-ил или отличительная боковая цепь аланина, валина, лейцина или фенилаланина; R₄ означает фенил или 5 - или 6 -членное гетероциклическое кольцо, содержащее в качестве гетероатома серу или азот, причем любой атом азота может быть окислен до N-окиси, которое может быть конденсированным с бензольным кольцом или 5-, 6 - или 7 - членным гетероциклическим кольцом, причем любое кольцо может быть замещено а/ одним или несколькими заместителями, независимо друг от друга выбранными из гидроксила, галогена, -CO₂H, - CO₂/C₁-C₆/ алкила, или б/ группой, состоящей из /C₁-C₆/ алкила и фенила; R₅ означает водород или /C₁-C₆/ алкил; или его соль, гидрат или сольват, при том, что R₄ не является 2-пиридил или 2-тиазолил когда R₁ - водород, R₂ - n-пентил, R₃ - изопропил и R₅ - водород.

В данном описании термин "(C₁-C₆)алкил" или "низший алкил" означает линейный или разветвленный алкил, содержащий от 1 до 6 атомов углерода, включая, например, метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, втор.бутил, трет-бутил, пентил и гексил.

Термин "(C₁-C₆)алкенил" означает линейный или разветвленный алкенил, содержащий от 2 до 6 атомов углерода и содержащий в добавление одну двойную связь E или Z-стереохимии, где это возможно. Этот термин включает, например, винил, 1 пропенил, 1- и 2-бутенил и 2-метил-2-пропенил.

Термин "циклоалкил" означает насыщенный ациклический радикал, содержащий 3-8 атомов углерода, и включает, например, циклогексил, циклооктил, циклогептил, циклопептил, циклобутил и циклопропил.

Термин "циклоалкенил" означает насыщенный ациклический радикал, содержащий 3-8 атомов углерода, и включает, например, циклогексенил, циклооктенил, циклогептенил, циклопентенил, циклобутенил и циклопропенил. В случае циклоалкенильных колец с 5-8 атомами углерода, кольцо может содержать более одной двойной связи.

Термин "гетероциклил" или "гетероциклический" означает (i) 5- 7-членное гетероциклическое кольцо, содержащее один или несколько гетероатомов, выбранных из S, N и O, и, возможно, конденсированное с бензольным кольцом, включая, например, пирролил, фурил, тиенил, имидазолил, оксазолил, тиазолил, тиадиазолил, пиразолил, пиридинил, пирролидинид, пиримидинил, морфолинил, пиперазинил, индолил, бензимидазолил, малеимидо, сукцинимидо, фталимидо, 1,2-диметил-3,5- диоксо-1,2,4-триазолидин-4-ил, 3-метил-2,5-диоксо-1-имидазолидинил и 3,4,4-триметил-2,5-диоксо-1-имидазолидинил, или (ii) нафталимидо (а именно 1,3-дигидро-1,3-диоксо-2H-бенз[f]изоиндол-2-ил), 1,3-дигидро- 1-оксо-2H-бенз[f] изоиндол-2-ил), 1,3-дигидро-1,3-диоксо-2H- пирроло[3,4-b] хинолин-2-ил, или 2,3-дигидро-1,3-диоксо-1H- бенз[d,e]изохинилин-2-ил.

Термин "5- или 6-членное гетероциклическое кольцо" означает такие кольца, содержащие 5 или 6 атомов в кольце, в котором гетероатом (ы) может быть одним или несколькими атомами азота, кислорода или серы, и включает гетероциклы, содержащие азот, кислород или серу в отдельности или содержащие два атома азота, атомы азота и кислорода, атомы азота и серы, два атома азота и атом кислорода, два атома азота и один атом серы.

"Гетероарил" означает 5-7-членный замещенный или незамещенный ароматический гетероцикл, содержащий один или несколько гетероатомов. Примером таких циклов служат тиенил, фурил, пирролил, имидазолил, тиазолил, пиразолил, изоксазолил, изотиазолил, триазолил, тиадиазолил, оксадиазолил, пиридинил, пиридазинил, пиримидинил, пиразинил и триазинил.

Если иначе не оговаривается, термин "замещенный" в приложении к любому заместителю означает замещенный от 1 до 4 заместителями, каждый из которых независимо может быть (C₁-C₆)алкокси, гидрокси, меркапто, (C₁-C₆)алкилтио, амино, галогеном (включая фтор, хлор, бром и иод), трифторметилом, нитро, -COOH, -CONH₂ или -CONHR^A где R^A означает (C₁-C₆)алкил или остаток природной альфа-аминокислоты.

Термин "отличительная боковая цепь природной альфа- аминокислоты" означает боковую цепь, присоединенную к -CH(NH₂)(COOH) в следующих аминокислотах: глицине, аланине, валине, лейцине, изолейцине, фенилаланине, тирозине, триптофане, серине, треонине, цистеине, метионине, аспарагине, глютамине, лизине, гистидине, аргинине, глютаминовой кислоте и аспартовой кислоте.

Природные аминокислоты, которые содержат функциональные заместители, например, амино-, карбоксильные, гидроксильные, меркапто- , гаунидильные, имидазолильные или индолильные группы в своих отличительных боковых цепях, включают аргинин, лизин, глютаминовую кислоту, аспартовую кислоту, триптофан, гистидин, серин, треонин, тирозин и цистеин. Когда R₃ в соединениях по изобретению является одной из этих боковых цепей, функциональный заместитель может быть защищенным.

Термин "защищенный" в отношении к функциональному заместителю в боковой цепи природной альфа-аминокислоты означает производное такого заместителя, которое не является функциональным. В данном контексте защищенные аминогруппы включают амидо и ациламино, защищенные гидроксильные и меркаптогруппы включают простые эфирные и тиоэфирные, защищенные карбоксильные группы включают сложноэфирные, и имидазолильные, индолильные или гуанидильные группы могут быть защищены в виде трет-бутоксикарбонильных. Это только примеры многих защищающих производных, остальные очевидны для специалиста.

Соли соединений по изобретению включают физиологически приемлемые соли присоединения, например, гидрохлориды, гидробромиды, сульфаты, метансульфонаты, n-толуолсульфонаты, фосфаты, ацетаты, цитраты, сукцинаты, лактаты, тартраты, фумараты и малеаты. Соли могут быть получены реакцией с основаниями, например, натриевыми, калиевыми, магниевыми и кальциевыми солями.

В соединениях по изобретению имеется несколько хиральных центров вследствие наличия асимметрических атомов углерода. Наличие нескольких асимметрических атомов углерода приводит к образованию ряда диастереомеров с R или S стереохимией у каждого хирального центра. Следует иметь в виду, что общая формула (I) и (если иное не оговаривается) все другие формулы в данном описании включают все такие стереоизомеры и их смеси (например, рацемические смеси).

В соединениях по изобретению предпочтительна в общем следующая стереохимия: атом углерода, содержащий R₁ и X- S, атом углерода, содержащий R₂ - R, атом углерода, содержащий R₃ - S, но это охватывает и смеси, в которых доминируют вышеуказанные конфигурации.

Как указывалось выше, соединения по изобретению принципиально отличаются от соединений, описанных в патентных документах, указанных выше, значением заместителя R₄. Соответственно, группы R₁, R₂, R₃ и R₅ могут быть любыми, которые имеются в соответствующих положениях у соединений, описанных в любом из вышеуказанных патентных документов. Без ограничения обобщения нижеследующих возможностей, в известных публикациях были описаны следующие классы заместителей R₃, подходящие для соединений по настоящему изобретению: (C₁-C₆)алкил, бензил, гидроксибензил, бензилоксибензил, (C₁- C₆)алкоксибензил, или бензилокси(C₁-C₆)алкил; и отличающаяся группа природной альфа-аминокислоты, в которой любая функциональная группа может быть защищенной, при этом любая аминогруппа может быть ацилированной и любая имеющаяся карбоксильная группа может быть амидированной, и группа -[Alk]_nR₆, где Alk означает (C₁-C₆)алкил или (C₁-C₆)алкенил, которая может содержать в цепи один или несколько атомов -O- или -S- или -N(R₇)-группу [где R₇ означает атом водорода или (C₁-C₆)алкил], n равно 0 или 1; и R₆ означает незамещенный или замещенный циклоалкил или циклоалкенил; и бензильная группа, замещенная в фенильном кольце группой формулы -OCH₂COR₈, где R₈ означает гидроксил, аминогруппу, (C₁-C₆)алкокси, фенил(C₁-C₆)алкокси, (C₁-C₆)алкиламино, ди[(C₁-C₆)алкил] амино, фенил (C₁-C₆)алкиламино, остаток аминокислоты или галоидангидрида, сложного эфира или амида, причем указанный остаток связан через амидную связь, указанная аминокислота выбрана из глицина, - или - аланина, валина, лейцина, изолейцина, фенилаланина, тирозина, триптофана, серина, треонина, цистеина, метионина, аспарагина, глютамина, лизина, гистидина, аргинина, глютаминовой кислоты и аспартовой кислоты; и гетероциклическая (C₁-C₆)алкильная группа, незамещенная или моно- или дизамещенная в гетероциклическом кольце галоидом, нитро, карбокси, (C₁-C₆)алкокси, цианом, (C₁-C₆)алканоилом, трифторметил(C₁-C₆)алкилом, гидрокси, формилом, амино, (C₁-C₆)алкиламино, ди-(C₁-C₆)алкиламино, меркапто, (C₁-C₆)алкилтио, гидрокси(C₁-C₆)алкилом, меркапто(C₁- C₆)алкилом или (C₁-C₆)алкилфенилметилом; R₃ может также означать группу -CR_aR_bR_c, в которой: каждый из R_a, R_b, и R_c независимо означает водород, (C₁-C₆)алкил, (C₂-C₆)алкенил, (C₂-C₆)алкинил, фенил(C₁-C₆)алкил, (C₃-C₈)-циклоалкил, все вышесказанное при условии, что R_a, R_b, и R_c не являются одновременно водородом; или R_c означает водород, (C₁-C₆)алкил, (C₂-C₆)алкенил, (C₃-C₆)алкинил, фенил(C₁-C₆)алкил или (C₃-C₈)-циклоалкил, и R_a и R_b вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют 3-8- членный циклоалкил или 5-6-членный гетероциклическое кольцо; или R_a, R_b, и R_c вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют трициклическое кольцо (например, адамантил); или R_a и R_b каждый независимо означает (C₁-C₆)алкил, (C₂-C₆)алкенил, (C₂-C₆)алкинил, фенил(C₁-C₆)алкил, или группу, обозначенную ниже для R_с, кроме водорода, или R_a и R_b вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют 3-8-членный циклоалкил или 5-6-членный гетероциклическое кольцо, и R_с означает водород, -OH, -SH, галоген, -CN, -CO₂H, (C₁-C₄)перфторалкил, -CH₂OH, -CO₂(C₁-C₆)алкил, -O(C₁-C₆)алкил, -O(C₂-C₆)алкенил, -S(C₁-C₆)алкил, -SO(C₁-C₆)алкил, -SO₂(C₁-C₆)алкил, -S(C₂-C₆)алкенил, -SO(C₂-C₆)алкенил, -SO₂(C₂-C₆)алкенил или группа -Q-W, где Q означает связь или -O-, -S-, -SO- или -SO₂- и W означает фенил, фенилалкил, (C₃-C₈)-циклоалкил, (C₃-C₈)-циклоалкилалкил, (C₄-C₈)-циклоалкенил, (C₄-C₈)- циклоалкенилалкил, гетерарил или гетероарилалкил, причем W может быть замещена одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из гидроксила, галогена, -CN, -CO₂H, -CO₂(C₁-C₆)алкила, -CONH₂, - CONH(C₁-C₆)алкила, -CON(C₁-C₆алкила)₂, -CHO, -CH₂OH, (C₁-C₄)перфторалкила, -O(C₁-C₆)алкила, -S(C₁-C₆)алкила, -SO(C₁-C₆)алкила, -SO₂(C₁-C₆)алкила, -NO₂, -NH₂, -NH(C₁-C₆)алкила, -N(C₁-C₆алкила)₂, - NHCO(C₁-C₆)алкила, (C₁-C₄)алкила, (C₂-C₆)алкенила, (C₂-C₆)алкинила, (C₃-C₈-циклоалкила, (С₄-С₈)-циклоалкенила, фенила или бензила. Более конкретно R₁, R₂, R₃, R₄ и R₅ в соединениях по изобретению могут принимать нижеследующие значения.

Примеры конкретных R₁ включают водород, метил, этил, гидроксил, аллил, тиенилсульфанилметил, тиенилсульфинилметил, тиснилсульфонилметил и фталимидометил. Предпочтительны соединения, в которых R₁ означает водород, гидроксил, аллил или фталимидометил.

Примеры конкретных R₂ включают изобутил, н-пентил, н-гексил, н-гептил, н-октил, н-нонил, н-децил, диклогексилпропил, фенилпропил, 4-хлорфенилпропил, 4-метилфенилпропил, 4-метоксифенилпропил, фенилбутил, пропилоксиметил и пропилсульфанил. Предпочтительными являются соединения, в которых R₂ означает изобутил, н-гептил или фенилпропил.

Примеры конкретных R₃ включают бензил, изобутил или трет-бутил, 1- бензилтио-1-метилэтил и 1-меркапто-1-метилэтил. Предпочтительны соединения, в которых R₃ означает трет-бутил или 1- меркапто-1-метилэтил.

Примеры R₄ включают фенил, который может быть замещенным, нафтил, фуранил, тиенил, пирролинил, тетрагидрофуранил, имидазолил, оксадиазолил, тиазолил, тиадиазолил, пиридинил, пиридинил-N-окиси, пиперазинил, индолил, бензимидазолил, бензотриазолил, пиразолил, пиридазинил, пиримидинил, дитианил, бензо[b]тиенил, изоксазолил или хинолинил. Примеры конкретных R₄ включают фенил, 2-метоксифенил, 3-метоксифенил, 4-метоксифенил, 3,4-диметоксифенил, 2-фторфенил, 3-фторфенил, 4-фторфенил, 2-хлорфенил, 3-хлорфенил, 4-хлорфенил, 3,4-дихлорфенил, 3,5-дихлорфенил, 2-бромфенил, 3-бромфенил, 4-бромфенил, 2-иодфенил, 3-иодфенил, 4-иодфенил, 2-метилфенил, 3-метилфенил, 4-метилфенил, 3,4-диметилфенил, 2-трет-бутилфенил, 3-трет-бутилфенил, 4-трет-бутилфенил, 4-трет-бутил-2,6-диметилфенил, 2-нитрофенил, 3-нитрофенил, 4-нитрофенил, 2-цианофенил, 3-цианофенил, 4-дианофенил, 2-ацетилфенил, 3-ацетилфенил, 4-ацетилфенил, 2-метилсульфонилфенил, 3-метилсульфонилфенил, 4-метилсульфонилфенил, 2-трифторметилфенил, 3-трифторметилфенил, 4-трифторметилфенил, 3,5-дитрифторметилфенил, 2-аминофенил, 3-аминофенил, 4-аминофенил, 2-N,N-димeтилaминoфeнил, 3-N,N- диметиламинофенил, 4-N,N-диметиламинофенил, 2- гидроксифенил, 3-гидроксифенил, 4-гидроксифенил, 2-нафтил, фуран-2- ил, тиен-2-ил, пиррол-2-ил, тетергидрофуран-2-ил, имидазол-2-ил, тиазол-2-ил, 4- этоксикарбонилметилтиазол-2-ил, 4-фенилтиазол-2-ил, 4,5-диметилтиазол-2-ил, 5-бромтиазол-2-ил, 4-трет-бутилтиазол-2- ил, бензотиазол-2-ил, 1,2,4-оксадиазол-5-ил, 3-метил-1,2,4- оксадиазол-5-ил, 3-фенил-1,2,4-оксадиазол-5-ил, 1,2,4-оксадиазол-3-ил, 1,3,4-оксадиазол- 2-ил, 1,2,4-тиадиазол-5-ил, 3-фенил-1,2,4- тиадиазол-5-ил, 1,3,4- тиадиазол-2-ил, 5-метил-1,3,4-тиадиазол-2-ил, пиридин-2-ил, пиридин-3-ил, пиридин-4-ил, N-окиси пиридин-2-ила, пиридин-3-ила, пиридин- 4-ила, пиперазин-1-ил, индол-2-ил, бензимидазол-2-ил, бензотриазол-2- ил, пиразин-2-ил, 1,2-пиридазин- 3-ил, 1,3-пиримидин-5-ил, 1,3-дитиан-2-ил, бензо[b]тиен-2-ил, изоксазол-5-ил, хинолин-3-ил. В общем соединения, в которых R₄ означает тиазолил или замещенный тиазолил, предпочтительны по их активности ингибировать выделение TNF. Предпочтительны соединения, в которых R₄ означает фенил, 3- метоксифенил, пиридин-2-ил, пиридин-3- ил и тиазол-2-ил, 4,5-диметилтиазол-2-ил, 5-бромтиазол-2-ил, 4- этоксикарбонилметилтиазол- 2-ил, 5-метил-1,3,4-тиадиазол-2-ил или 4- трет-бугилтиазол-2-ил. Особенно предпочтительны соединения, в которых R₄ означает 3-метоксифенил, пиридин-2-ил, пиридин-3-ил, тиазол-2-ил, 4- этоксикарбонилметилтиаэол-2-ил, 5-метил-1,3,4-тиадиазол-2-ил и 4-трет- бутилтиазол-2-ил.

Примеры конкретных R₅ включают водород, метил и этил. Предпочтительны соединения, в которых R₅ означает водород.

Соединениями по данному изобретению, которые предпочтительны вследствие сочетания высокой активности и хорошей биодоступности при введении перорально, являются: 3R-(2,2-Диметил-1S-пиридин-2-илкарбамоил-пропилкарбамоил)-5- метил-2S-пропен-2-ил-гексаногидроксамовая кислота, 3R-(2,2-Диметил-1S-пиридин-2-илкарбамоилпропилкарбамоил)-2S- гидрокси-5-метилгексаногидроксамовая кислота, 3R-(2,2-Диметил-1S-(5-метил-1,3,4-тиадиазол-2- илкарбамоил)пропил-карбамоил)-2S-гидрокси-5-метилгексаногидроксамовая кислота, 3R-(2,2-Диметил-1S-(3-метоксифенил)карбамоил-пропилкарбамоил)- 2S-гидрокси-5-метилгексаногидроксамовая кислота, 3R-(2,2-Диметил-1S-пиридин-3-илкарбамоил-пропилкарбамоил)-2S- гидрокси-5-метилгексаногидроксамовая кислота и 3R-(2,2-Диметил-1S-пиридин-2-илкарбамоил-пропилкарбамоил)-5- метил-2S-фталимидометилгексаногидроксамовая кислота, и их соли, сольваты и гидраты.

Соединения по данному изобретению, предпочтительные по их активности ингибировать выделение TNF: 3R-(2,2-Диметил-1S-(тиазол-2-илкарбамоил)-пропилкарбамоил)-5- метил-2S-пропен-2-ил-гексаногидроксамовая кислота, 3R-(2,2-Диметил-1S-(тиазол-2-илкарбамоил)пропилкарбамоил)- 2S-гидрокси-5-метилгексаногидроксамовая кислота и 3R-(2,2-Диметил-1S-(4-этоксикарбонилметилтиазол-2-илкарбамоил)- пропилкарбамоил)-2S-гидрокси-5-метилгексаногидроксамовая кислота, и их соли, сольваты или гидраты.

Далее, конкретные соединения по изобретению: 5-метил-ЗR-(2-фенил-1S-фенилкарбамоил-этилкарбамоил) гексаногидроксамовая кислота, 3R-(2,2-Диметил-1S-фенилкарбамоил-пропилкарбамоил)-5- метилгексаногидроксамовая кислота, 3R-(2,2-Диметил-1S-пиридин-2-илкарбамоил-пропилкарбамоил)- 5-метилгексаногидроксамовая кислота, 3R-(2,2-Диметил-1S-фенилкарбамоил-пропилкарбамоил)-2S-гидрокси-5- метилгексаногидроксамовая кислота, 2S-Гидрокси-3R-(3-метил-15-нафт-2-илкарбамоилбутилкарбамоил)-5- метилгексаногидроксамовая кислота, 2S-Гидрокси-3R-(3-метил-1S-(4-метоксифенил)карбамоилбутилкарбамоил) -5-метилгексаногидроксамовая кислота, 3R-(2,2-Диметил-1S-(4-трет-бутил-2,6-диметилфенил)карбамоил-пропилкарбамоил) -2S-гидрокси-5-метилгексаногидроксамовая кислота, 3R-(2,2-Димeтил-1S-(4-мeтокcифeнил)кapбaмoил-пpoпилкapбaмoил) -2S-гидрокси-5-метилгексаногидроксамовая кислота, 3R-(2,2-Диметил-1S-пиридин-4-илкарбамоил-пропилкарбамоил)-2S- гидрокси-5-метилгексаногидроксамовая кислота, 3R-(2,2-Диметил-1S-(4-гидроксифенил)карбамоил-пропилкарбамоил)- 2S-гидрокси- 5-метилгексаногидроксамовая кислота, 3R-(2-Бензилтио-2-метил-1S-пиридин-2-илкарбамоил)пропилкарбамоил) -2S-гидрокси-5-метилгексаногидроксамовая кислота, 3R-(2,2-Диметил-1S-фенилкарбамоил-пропилкарбамоил)-2S- гидрокси-5-фенилгексаногидроксамовая кислота, 3R-(2,2-Диметил-1S-(4,5-диметилтиазол-2-илкарбамоил)- пропилкарбамоил)-2S-гидрокси-5-метилгексаногидроксамовая кислота, 3R-(2,2-Диметил-1S-(5-бромтиазол-2-илкарбамоил)- пропилкарбамоил)-2S-гидрокси-5-метилгексаногидроксамовая кислота, - 3R-(2,2-Диметил-1S-(4-фенилтиазол-2-илкарбамоил)- пропилкарбамоил)-2S-гидрокси-5-метилгексаногидроксамовая кислота, 3R-(2,2-Диметил-1S-(4-трет-бутилтиадиазол-2-илкарбамоил)- пропилкарбамоил)-2S-гидрокси-5-метилгексаногидроксамовая кислота, 3R-(2,2-Диметил-1S-фенилкарбамоил-пропилкарбамоил)-5-метил-2S- пропен-2-ил-гексаногидроксамовая кислота, 3R-(2,2-Диметил-1S-(4-метоксифенилкарбамоил)-пропилкарбамоил)-5- метил-2S-пропен-2-ил-гексаногидроксамовая кислота, 3R-(2-Бензилтио-2-метил-1S-(пиридин-2-илкарбамоил)пропил- карбамоил)-5-метил-2S-пропен-2-ил-гексаногидроксамовая кислота, 3R-(2,2-Диметил-1S-(пиридин-3-илкарбамоил-пропилкарбамоил)-5- метил-2S-пропен-2-ил-гексаногидроксамовая кислота, 3R-(2,2-Диметил-1S-(4-гидроксифенилкарбамоил)-пропилкарбамоил)- 5-метил-2S-пропен-2-ил-гексаногидроксамовая кислота, 3R-(2,2-Диметил-1S-(3-метоксифенилкарбамоил)-пропилкарбамоил) -5-метил-2S-пропен-2-ил-гексаногидроксамовая кислота, 3R-(2,2-Диметил-1S-(пиридин-4-илкарбамоил-пропилкарбамоил)-5- метил-2S-пропен-2-ил-гексаногидроксамовая кислота, 3R-(2,2-Диметил-1S-(2-метоксифенилкарбамоил)-пропилкарбамоил)- 5-метил-2S-тиен-2-илсульфанилметил-гексаногидроксамовая кислота, 3R-(2,2-Диметил-1S-(пиридин-2-илкарбамоил)-пропилкарбамоил)-5- мeтил-2S-тиен-2-илcульфaнилметил-гекcaнoгидpoкcaмoвaя кислота, 3R-(2,2-Диметил-1S-(2-метоксифенилкарбамоил)-пропилкарбамоил)- 5-метил-2S-тиен-2-илсульфинилметил-гексаногидроксамовая кислота, 3R-(2,2-Диметил-1S-(пиридин-2-илкарбамоил)-пропилкарбамоил)-5- мeтил-2S-тиен-2-илcульфинилмeтил-гeкcaнoгидpoкcaмoвaя кислота, 3R-(2,2-Диметил-1S-фенилкарбамоил-пропилкарбамоил)-2S-гидрокси- 5-метилфенилгексановая кислота, 3R-(2,2-Диметил-1S-(N-оксипиридин-2-ил)карбамоил- пропилкарбамоил)-2S-гидpoкcи-5-мeтилгекcaнoгидpoкcaмoвaя кислота, и их соли, сольваты или гидраты.

Соединения согласно данному изобретению, в которых X означает группу гидроксамовой кислоты -CONHOH, могут быть получены из соответствующих соединений по изобретению, в которых X означает карбоксильную группу -COOH, или из соответствующих защищенных производных гидроксамовой кислоты. Этот способ, образующий другой аспект изобретения, включает: (а) осуществление взаимодействия кислоты общей формулы II или ее активированного производного с гидроксиламином, O- защищенным гидроксиламином или N,O-дизамещенным гидроксиламином или его солью, при этом R₁, R₂, R₃, R₄ и R₅ означают радикалы, указанные для общей формулы (I), за исключением того, что любые из заместителей в R₁, R₂, R₃, R₄ и R₅, который потенциально способен к реакции с гидроксиламином, O-защищенным гидроксиламином или N,O- дизамещенным гидроксиламином или их солями, могут сами быть защищены от такой реакции с последующим удалением любых защищающих групп из фрагментов образующейся гидроксамовой кислоты и из любых защищенных заместителей в R₁, R₂, R₃, R₄ и R₅ или (b) разблокирование дизамещенного производного гидроксамовой кислоты формулы где R₁, R₂, R₃, R₄ и R₅ имеют значения, указанные для общей формулы (I), R₁₄, означает группу, защищающую аминогруппу и R₁₅ означает группу", защищающую гидроксильную группу.

B способе (а) превращение (II) в активированное производное, например, пентафторфениловый, гидроксисукциниловый или гидроксибензотриазолиновый эфир, можно осуществить путем взаимодействия с соответствующим спиртом в присутствии дегидратирующего агента, например, дициклогексилдикарбодиимида (DCC), N, N-диметиламинопропил-N'-этилкарбодиимида (EDC) или 2- этокси-1-этоксикарбонил-1,2-дигидрохинолина (EEDQ).

Защищающие (блокирующие) группы, указанные выше, хорошо известны сами по себе, например, из химии пептидов. Аминогруппы часто блокируют бензилоксикарбонильной, трет-бутоксикарбонильной или ацетильной группами, или в виде фталимидной группы. Гидроксильные группы часто блокируют в виде легко расщепляющихся простых эфиров, например, трет-бутилового или бензилового эфира или в виде легко расщепляющихся сложных эфиров, например, ацетатов. Карбоксильные группы часто блокируют в виде легко расщепляющихся сложных эфиров, например, трет-бутилового или бензилового эфиров.

Примеры O-защищенных гидроксиламинов, используемых в способе (а), включают O-бензилгидроксиламин, O-4- метоксибензилгидроксиламин, O-триметилсилилгидроксиламин, и O- трет-бутоксикарбонилгидроксиламин.

Примеры O.N-дизамещенных гидроксиламинов для испльзования в способе (а) включают N, O-бис(бензил)гидроксиламин, N,O-бис(4- метоксибензил)-гидроксиламин, N-трет-бутоксикарбонил-O- трет-бутилдиметилсилил-гидроксиламин, N-трет-бутоксикарбонил-O- тетрагидропиранилгидроксиламин, и N,О- бис(трет-бутоксикарбонил)гидроксиламин.

Для способа (b) подходящие блокирующие группы R₁₄ и R₁₅ представляют собой бензил или замещенный бензил (например, 4- метоксибензил). Такие блокирующие группы можно удалить путем гидрогенолиза, в то время как 4-метоксибензильную группу можно также удалить путем кислого гидролиза.

В способе (a), в случае, когда R₁ в соединении (I) означает гидрокси, особенно пригодным методом может быть взаимодействие гидроксиламина с диоксалоном формулы IIa где группы R₁₂ и R₁₃ образованы из реагента, дающего диоксалон, и могут быть, например, водородом, алкилом, фенилом или замещенным фенилом. Диоксалоновое кольцо раскрывается при реакции с гидроксиламином с образованием требующего производного гидроксамовой кислоты формулы (I).

Соединения согласно данному изобретению, в которых X означает карбоксильную группу -COOH, могут быть получены способом, включающим: сочетание кислоты формулы III или ее активированного производного с амином формулы IV где R₁, R₂, R₃, R₄ и R₅ указаны в случае общей формулы (I), за исключением того, что любые заместители в R₁, R₂, R₃, R₄ и R₅, которые потенциально являются реакционноспособными в реакции сочетания, могут сами быть блокированы от такой реакции, и R₁₁ означает группу, блокирующую гидроксильную группу, с последующим удалением блокирующей группы R₁₁ и любых блокирующих групп из R₁, R₂, R₃, R₄ и R₅.

Соединения формулы (IIb) могут быть получены способом, включающим: взаимодействие кислоты формулы IIIa или ее активированного производного с амином формулы IV где R₁, R₂, R₃, R₄ и R