Амидинопроизводные, их применение и фармацевтическая композиция

Амидинопроизводные, их применение и фармацевтическая композиция

Реферат

 

Амидинопроизводные общей формулы I, а также их соли, фармацевтически приемлемые эфиры и пролекарства, где X - метилен, n - принимает значения от 1 до 7; R¹, R² - водород, алкил, алкенил, алкинил, аминогруппа, карбоксильная группа, галогеналкил, C_3-6-алициклический углеводород, C_4-10-ароматический углеводород, причем указанные радикалы могут быть замещены 1 или несколькими заместителями, выбранными из гидроксила, алкила, алкоксила, амино, карбоксила, карбоалкокси, которые в свою очередь возможно замещены амино или карбоксильной группой, или заместители R¹ и R² вместе могут необязательно образовывать C_3-6-алициклический углеводород, R³, R⁴ - H или OH. Соединения формулы I могут использоваться в качестве ингибиторов синтетазы оксида азота. 4 с. и 8 з.п. ф-лы, 2 табл.

Настоящее изобретение является частичным продолжением патентной заявки США серии N 08/141168, направленной на рассмотрение 21 октября 1993 года.

Настоящее изобретение относится к амидинопроизводным, фармацевтическим композициям, содержащим амидинопроизводные, и их применению в терапии, в частности к их применению в качестве ингибиторов синтазы оксида азота.

В начале 80-ых годов стало известно, что уменьшение сосудистого напряжения, вызываемого ацетилхолином, зависит от присутствия эндотелия, и эту активность приписывают лабильному гуморальному фактору, называемому эндотелий-обусловленным расслабляющим фактором (endotelium - derived relaxing factor - EDRF). Активность оксида азота (NO) в качестве сосудорасширяющего фактора известна уже в течение 100 лет и NO является активным компонентом амилнитрила, глицерилнитрила и других нитровазодилататоров. Недавнее отождествление EDRF с NO совпадает с открытием биохимического пути, по которому NO синтезируется из аминокислоты L-аргинина с помощью фермента NO-синтазы.

NO представляет собой эндогенный стимулятор растворимой гуанилатциклазы и помимо эндотелий-зависимой релаксации вовлекается в ряд биологических действий, включая цитотоксичность фагоцитарных клеток и передачу от-клетки-к-клетке в центральной нервной системе (см. Moncada et al., Biochemical Pharmacology, 38, 1709-1715 (1989) и Moncada et al., Pharmacology Reviews, 43, 109-142 (1991). В настоящее время полагают, что продуцирование избытка NO может наблюдаться при ряде состояний, особенно состояний, при которых имеет место системная гипотензия, например таких, как токсический шок и лечение некоторыми цитокинами.

Синтез NO из L-аргинина может ингибироваться аналогом L-аргинина, L-N-монометиларгинином (L-NMMA), и было предложено терапевтическое использование L-NMMA для лечения токсического шока и других видов системной гипотензии (WO 91/04024 и GB-A-2230041). В заявках WO 91/04024 и EP-A-0446699, в тех же целях, помимо L-NMMA, было предложено терапевтическое использование некоторых других ингибиторов NO-синтазы.

Недавно стало очевидно, что существует по меньшей мере три типа NO-синтазы: (I) конститутивный, Ca⁺⁺/калмодулин-зависимый фермент, расположенный в эндотелии, который высвобождает NO в ответ на рецепторное или физическое раздражение; (II) конститутивный, Ca⁺⁺/калмодулин-зависимый фермент, расположенный в головном мозге, который высвобождает NO в ответ на рецепторное или физическое раздражение; (III) Ca⁺⁺-зависимый фермент, который индуцируется после возбуждения гладких мышц сосудов, макрофагов, эндотелиальных клеток и ряда других клеток с помощью эндотоксина и цитокинов; однажды выделенная эта индуцируемая NO-синтаза синтезирует NO в течение продолжительного периода.

Высвобождение NO конститутивными ферментами происходит по механизму трасдукции, который лежит в основе ряда физиологических реакций. NO, продуцируемый индуцированным ферментом, представляет собой цитотоксичную молекулу для опухолевых клеток и инвагинированных микроорганизмов. Также очевидно, что отрицательное воздействие продуцирования избытка NO, например патологическое расширение кровеносных сосудов и поражение ткани, может быть в большей степени результатом влияния NO, синтезированного индуцируемой NO-синтазой.

Также растет число факторов, указывающих на то, что NO может вовлекаться в процесс перерождения хрящей, который имеет место при некоторых состояниях, например таких, как артриты, и также известно, что синтез NO увеличивается при ревматоидных артритах. Таким образом, дополнительными состояниями, при которых необходимо ингибирование синтеза NO из L-аргинина, являются аутоиммунные и/или воспалительные состояния, воздействующие на суставы, например артриты.

Состояния, при которых ингибирование синтеза NO из L-аргинина оказывает положительное влияние, включают также системную гипотензию, обусловленную септическим и/или токсическим шоком, вызываемым большим числом агентов; лечение с использованием цитокинов, таких как TNF, IL-1 и IL-2, а также как вспомогательное состояние при кратковременной иммуносупрессии в процессе пересадки органов. Другие состояния, при которых эффективно ингибирование продуцирования NO из L-аргинина, представляют собой аутоиммунные заболевания и/или воспалительные состояния, которые влияют на суставы, например артриты или воспалительные заболевания внутренних органов, сердечно-сосудистая ишемия, диабеты, гипералгезивная (allo - denia) церебральная ишемия (как локализованная ишемия, тромботический удар, так и общая ишемия, вторичная по отношению к остановке сердца) и другие заболевания центральной нервной системы, которые модулируются синтезом NO.

Некоторые ингибиторы синтазы NO, предложенные для терапевтического применения, и в частности L-NMMA, являются неселективными и ингибируют как конститутивную, так и индуцированную синтазу оксида азота. Использование таких неселективных NO-синтаз требует большой осторожности, чтобы исключить возможные серьезные последствия полного ингибирования конститутивной NO-синтазы, включая гипертензию, а также тромбоз и поражение тканей. В частности, в случае терапевтического применения L-NMMA при лечении токсического шока рекомендуется следить за кровяным давлением пациента в процессе всего лечения. Следовательно, хотя неселективные ингибиторы NO-синтазы находят терапевтическое применение при соблюдении соответствующих предосторожностей, селективные ингибиторы NO-синтазы, т. е. те, которые ингибируют индуцированную NO-синтазу в значительно большей степени, чем основную NO-синтазу, должны быть более эффективны и проще при применении.

В заявках WO 94/12165, WO 94/14780, WO 93/13055, EP 0446699 А1 и в патенте США N 5132453 раскрываются соединения, которые ингибируют синтез оксида азота и предпочтительно ингибируют индуцируемую изоформу синтазы оксида азота. Эти открытия приведены в данном описании в качестве справочного материала.

Краткое описание рисунков.

На фиг. 1 представлено воздействие применяемого орально 2-аминопиперидина (мг/кг) на LPS -индуцируемое повышение содержания нитритов в плазме крыс.

Краткое описание изобретения.

В целом настоящее изобретение относится к ингибированию или модуляции синтеза оксида азота в субъекте, который нуждается в таком ингибировании или такой модуляции, путем введения соединения, которое предпочтительно ингибирует или модулирует индуцированную изоформу синтазы оксида азота по сравнению с конститутивной изоформой синтазы оксида азота.

Изобретение также относится к фармацевтической композиции, содержащей соединение формулы I а также его соли, фармацевтически приемлемые эфиры и пролекарства, где X выбирается из группы, включающей метилен, атом азота, атом кислорода, S, SO и SO₂, где атом азота и низшие алкильные радикалы могут быть необязательно замещены гидрокси-группой, низшим алкилом, низшей алкокси-группой, амино-группой и галогеналкилом; n принимает значения от 0 до приблизительно 7; заместители R¹ и R², независимо друг от друга, выбираются из группы, включающей атом водорода, гидрокси- группу, низший алкил, низший алкенил, низший алкинил, низшую алкокси-группу, низшую тиоалкокси-группу, атом галогена, нитро- группу, амино-группу, карбоксильную группу, циано-группу, сульфонильную группу, галогеналкильную, карбоалкокси-, карбоарилокси-, карбоалкиларилокси-группы, алициклический углеводород, гетероцикл, ароматический углеводород, -CONR⁵R⁶, -SO₂NR⁵R⁶, -COR⁵, -SO₂R⁵, алкилсульфоксид, арилсульфоксид, алкилсульфон, арилсульфон, алкилсульфат, арилсульфат и сульфонамид, где все указанные радикалы могут быть необязательно замещены одним или несколькими заместителями, из числа: гидрокси-группы, низшего алкила, низшего алкенила, низшего алкинила, низшей алкокси-группы, низшей тиоалкокси-группы, атома галогена, нитро-группы, аминогруппы, карбоксильной группы, циано-группы, сульфонильной группы, карбоалкокси-, карбоарилокси-, карбоксиалкиларилокси-групп, галогеналкила, -SO₂NR⁵R⁶ и -SO₂R⁵, где все названные заместители могут быть необязательно замещены одним или несколькими заместителями из числа: амино-группы, карбоксильной группы, карбоалкокси-группы, карбоарилокси-группы, карбоксиалкиларилокси- и низшей алкокси-групп; заместители R¹, R² вместе могут необязательно образовывать алициклический углеводород, гетероцикл или ароматический углеводород, и указанное необязательно образуемое кольцо может быть необязательно замещено одним или несколькими заместителями из числа: низшего алкила, низшего алкенила, низшего алкинила, которые могут быть необязательно замещены карбоксильной группой, карбоалкокси-, карбоарилокси-, карбоксиалкиларилокси- и низшей алкокси-группами; заместители R³, R⁴, независимо друг от друга, выбираются из группы, включающей атом водорода, гидрокси-группу и алкилокси-группу; заместители R⁵ и R⁶, независимо друг от друга, выбираются из группы, включающей атом водорода, низший алкил и арил; при условии, что когда n = 1 и заместитель R¹ и/или R² находятся в положении 3 или 4, и ни заместитель R¹, ни R² не являются арилами; в сочетании с по меньшей мере одним нетоксичным фармацевтически приемлемым носителем.

Предпочтительно, когда n принимает значения 1, 2, 3, 4, 5, 6 или 7, более предпочтительно, когда n принимает значения 1-5, и еще более предпочтительно, когда n = 1-4, и наиболее предпочтительно, когда n = 1-3.

Соединения и композиции, определенные выше, находят применение в качестве ингибиторов синтазы оксида азота. Эти соединения также преимущественно ингибируют индуцированную форму, а не конститутивную форму синтазы NO.

Подробное описание изобретения.

Предпочтительным воплощением настоящего изобретения является соединение формулы: где X выбирается из группы, включающей метилен, атом азота, кислорода и серы; n принимает значения целые от 0 до 5; заместители R¹ и R², независимо друг от друга, выбираются из группы, включающей атом водорода, гидрокси-группу, низший алкил, низший алкенил, низший алкинил, галогеналкил, ароматический углеводород и алициклический углеводород, где все вышеуказанные радикалы могут быть необязательно замещены одним или несколькими заместителями, из числа: карбоксильной группы, карбоалкокси-группы, амино-группы, низшей алкокси-группы, низшей тиоалкокси-группы и низшего алкила, где указанные заместители могут быть необязательно замещены одной или несколькими заместителями из числа: амино-группы, карбоксильной и карбоалкокси-групп; и заместители R¹, R² вместе могут необязательно образовывать алициклический углеводород или ароматический углеводород; а заместители R³, R⁴ независимо друг от друга выбираются из группы, включающей атом водорода и гидрокси-группу; Другим предпочтительным воплощением настоящего изобретения является соединение формулы: а также его соли, фармацевтически приемлемые эфиры и пролекарства, где X выбирается из группы, включающей метилен, атом азота, атом кислорода, атом серы, SO или -SO₂; n принимает значения от 0 до приблизительно 7; заместители R¹ и R² независимо друг от друга выбираются из группы, включающей атом водорода, гидрокси-группу, низший алкил, низший алкенил, низший алкинил, низшую алкокси-группу, низшую тиоалкокси-группу, атом галогена, нитро-группу, амино-группу, карбоксильную группу, циано-группу, сульфонильную группу, галогеналкильную, карбоалкокси-, карбоарилокси-, карбоалкиларилокси-группы, алициклический углеводород, гетероцикл, ароматический углеводород, -CONR⁵R⁶, -COR⁵, -SO₂R⁵, -SO₂NR⁵R⁶, алкилсульфоксид, арилсульфоксид, алкилсульфон, арилсульфон, алкилсульфат, арилсульфат и сульфонамид, где все вышеуказанные радикалы могут быть необязательно замещены одним или несколькими заместителями, из числа: гидрокси-группы, низшего алкила, низшего алкенила, низшего алкинила, низшей алкокси-группы, атома галогена, нитро-группы, амино-группы, карбоксильной группы, циано-группы, сульфонильной группы, карбоалкокси-, карбоарилокси, карбоксиалкиларилокси-групп, галогеналкила, -SO₂NR⁵R⁶ и -SO₂R⁵, где все вышеназванные заместители могут быть необязательно замещены одним или несколькими заместителями из числа: амино-группы, карбоксильной группы, карбоалкокси-группы, карбоарилокси-группы, карбоксиалкиларилокси- и низшей алкокси-групп; и заместители R¹, R² вместе могут необязательно образовывать алициклический углеводород, гетероцикл или ароматический углеводород, и вышеуказанное необязательно образуемое кольцо может быть необязательно замещено одним или несколькими заместителями из числа низшего алкила, низшего алкенила, низшего алкинила, которые могут быть необязательно замещены карбоксильной группой, карбоалкокси-, карбоарилокси-, карбоксиалкиларилокси- и низшей алкокси-группой; заместители R³, R⁴ представляют собой атом водорода, гидрокси-группу и алкилокси-группу; заместители R⁵ и R⁶ независимо друг от друга выбираются из группы, включающей атом водорода, низший алкил и арил; при условии, что когда n = 1 и заместитель R¹ и/или R² находятся в положении 3 или 4, и ни заместитель R¹, ни заместитель R² не являются арилами; при дополнительном условии, что, когда заместитель X представляет собой метилен, атом азота, кислорода или серы, то заместители R¹ и R² не могут одновременно быть атомами водорода или галогеналкилами, и когда n = 3, заместитель R¹ не может быть метилом в положении 7.

Настоящее изобретение включает соединения, перечисленные выше, в форме солей, в частности в форме кислотно-аддитивных солей. Приемлемыми солями являются соли, которые образуются как с органическими, так и неорганическими кислотами. Такие кислотно-аддитивные соли обычно являются фармацевтически приемлемыми, хотя фармацевтически неприемлемые соли могут быть использованы в процессе получения и очистки рассматриваемых соединений. Следовательно, предпочтительными солями являются соли, образованные с соляной, бромистоводородной, серной, лимонной, винной, фосфорной, молочной, пировиноградной, уксусной, янтарной, щавелевой, фумаровой, малеиновой, щавелевоуксусной, метансульфоновой, этансульфоновой, п-толуолсульфо-, бензолсульфо- и изэтионовой кислотами. Соли соединения формулы (I) могут быть получены реакцией соответствующего соединения в форме свободного основания с подходящей кислотой.

Хотя соединение формулы (I) может быть использовано в виде отдельного соединения, предпочтительно производить его в виде фармацевтической композиции. В соответствии с дополнительным аспектом настоящее изобретение предлагает фармацевтическую композицию, содержащую соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемые соли или сольваты в сочетании с одним или несколькими фармацевтически приемлемыми носителями и необязательно с одним или несколькими другими терапевтическими ингредиентами. Носитель (ли) должны быть "приемлемыми" с точки зрения их совместимости с другими ингредиентами рецептуры и безвредными для реципиента.

Рецептуры представляют собой рецептуры, которые предназначены для орального, парентерального (в том числе подкожного, внутрикожного, внутримышечного, внутривенного и внутрисуставного), ректального и местного (в том числе кожного, внутриротового, подъязычного и внутриглазного) введения, хотя наиболее предпочтительный способ может, например, зависеть от состояния и заболевания реципиента. Рецептуры могут быть представлены в виде единичной дозирующей формы и могут быть приготовлены любым из известных в фармацевтике способов. Все способы включают стадию смешения соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли или сольвата ("активного ингредиента") с носителем, который содержит один или более вспомогательных ингредиентов. В общем случае рецептуры готовят путем тщательного и гомогенного смешения активного ингредиента с жидкими носителями или тонко измельченными твердыми носителями или с обоими, с последующим, если это необходимо, приданием продукту желаемой формы.

Таблетки могут быть получены путем прессования или формования, необязательно с одним или несколькими вспомогательными ингредиентами. Прессованные таблетки могут быть получены при прессовании активного ингредиента в свободнотекучей форме, такой как порошок, или в виде гранул, при необязательном смешении со связующим веществом, смазывающим веществом, инертным разбавителем, поверхностно-активным или диспергирующим агентом с использованием соответствующих машин. Формованные таблетки могут быть приготовлены при формовании смеси порошкообразного соединения, смоченного инертным жидким разбавителем, также с использованием соответствующих машин. Таблетки могут необязательно иметь покрытие или зарубки и могут быть рецептурированы так, чтобы обеспечивалось медленное или контролируемое высвобождение активного ингредиента из такой таблетки.

Рецептуры для парентерального введения представляют собой водные или неводные стерильные растворы для инъекций, которые могут содержать антиоксиданты, буферы, бактериостатические факторы и растворимые вещества, придающие рецептуре изотоничность с кровью пациента; водные или неводные стерильные суспензии, которые могут содержать суспендирующие агенты и загустители. Такие рецептуры могут быть представлены в виде упаковок на один прием или на несколько приемов, например в виде герметичных ампул или пузырьков, и могут храниться в лиофилизированном виде, требующим добавления непосредственно перед введением только стерильного жидкого носителя, например физиологического раствора или воды для инъекций. Незапланированные растворы или суспензии для инъекций могут быть приготовлены из стерильных порошков, гранул и таблеток, описанных выше.

Рецептуры для ректального введения представляют собой свечи на основе обычных носителей, таких как масло какао или полиэтиленгликоль.

Рецептуры для местного применения через рот, например подщечно или подъязычно, включают лепешки, содержащие активный ингредиент в корригентной основе, например такой, как сахароза и аравийская камедь или трагакант, или пастилок, содержащих активный ингредиент в такой основе, как желатин и глицерин или сахароза и аравийская камедь.

Предпочтительными рецептурами со стандартной дозой являются рецептуры, содержащие эффективную дозу активного ингредиента, которая будет приведена ниже, или ее подходящую часть.

Следует понимать, что помимо ингредиентов, перечисленных выше, рецептуры настоящего изобретения могут включать другие агенты, обычные в данной области с учетом типа рассматриваемой рецептуры, например к агентам, которые могут быть использованы при оральном введении, относятся агенты, изменяющие вкус и запах лекарственного препарата.

Соединения настоящего изобретения могут вводиться орально или путем инъекций в дозах от 0,1 до 500 мг/кг в день. Для взрослого человека доза обычно составляет от 5 мг до 2 г в день. Таблетки и другие формы, поделенные на дискретные единичные дозы, обычно могут содержать количество соединения настоящего изобретения, которое эффективно в такой дозе или кратное этой дозе (например, таблетки, содержащие 5-500 мг, обычно 10-100 мг).

Количество активного ингредиента, которое может смешиваться с материалом носителя для получения стандартной дозирующей формы, будет меняться в зависимости от реципиента и конкретного способа введения.

Следует понимать, что конкретный уровень доз для любого конкретного пациента будет зависеть от множества факторов, в том числе от активности конкретного используемого соединения, возраста, веса, общего состояния здоровья, пола, диеты, времени введения, способа введения, скорости выделения, лекарственного сочетания и серьезности конкретного заболевания.

Используемое в данном описании понятие "низший алкил", одно или в сочетании с другими понятиями, относится к ациклическому алкильному радикалу, который содержит от 1 до приблизительно 10, предпочтительно от 1 до приблизительно 8 атомов углерода, и наиболее предпочтительно от 1 до приблизительно 6 атомов углерода. Примерами таких радикалов являются метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, втор.-бутил, трет.-бутил, пентил, изоамил, гексил, октил и др.

Понятие "низший алкенил" относится к ненасыщенному ациклическому углеводородному радикалу, поскольку он содержит, по меньшей мере, одну двойную связь. Такие радикалы содержат приблизительно от 2 до 10 атомов углерода, предпочтительно приблизительно от 2 до 8 атомов углерода, и наиболее предпочтительно приблизительно от 2 до 6 атомов углерода. Примерами подходящих алкенильных радикалов являются пропиленил, бутен-1-ил, изобутенил, пентен-1-ил, 2-метилбутен-1-ил, 3-метилбутен-1-ил, гексен-1-ил, гептен-1-ил, октен-1-ил и др.

Понятие "низший алкинил" относится к ненасыщенным ациклическим углеводородным радикалам, поскольку они содержат одну или несколько тройных связей. Такие радикалы содержат приблизительно от 2 до 10 атомов углерода, предпочтительно приблизительно от 2 до 8 атомов углерода, и наиболее предпочтительно приблизительно от 2 до 6 атомов углерода. Примерами подходящих алкинильных радикалов являются этинил, пропинил, бутин-1-ил, бутин-2-ил, пентин-1-ил, пентин-2-ил, 3-метилбутин-1-ил, гексин-1-ил, гексин-2-ил, гексин- 3-ил, 3,3-диметил-бутин-1-ил и др.

Понятие "алициклический углеводород" означает алициклические радикалы, содержащие в кольце от 3 до приблизительно 10 атомов углерода, предпочтительно от 3 до приблизительно 6 атомов углерода. Примерами таких алициклических радикалов являются циклопропил, циклопропиленил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, 2-циклогексен-1-иленил, циклогексил и др.

Понятие "ароматический углеводородный радикал" относится к радикалу, содержащему от 4 до приблизительно 16 атомов углерода, предпочтительно от 6 до 12 атомов углерода, наиболее предпочтительно от 6 до приблизительно 10 атомов углерода. Примерами таких ароматических углеводородных радикалов являются фенил, нафтил и др.

Понятие "ацилокси" относится к заместителю, содержащему от 1 до приблизительно 4 атомов углерода. Примерами являются алканоилокси-группа, бензоилокси-группа и аналогичные группы.

Понятие "гетероциклический радикал" относится к насыщенному или ненасыщенному циклическому углеводородному радикалу, содержащему от 4 до приблизительно 10 атомов углерода, предпочтительно приблизительно от 5 до 6 атомов углерода, где от 1 до 3 атомов углерода замещено атомами азота, кислорода или серы. "Гетероциклический радикал" может быть конденсирован с ароматическим углеводородным радикалом. Примерами соответствующих радикалов являются пирролил, пиридинил, пиразолил, триазолил, пиримидинил, пиридазинил, оксазолил, тиазолил, имидазолил, индолил, тиофенил, фуранил, тетразолил, 2-пирролинил, 3-пирролинил, пирролидинил, 1,3-диоксоланил, 2-имидазонилинил, имидазолидинил, 2-пиразолинил, пиразолидинил, изоксазолил, изотиазолил, 1,2,3- оксадиазолил, 1,2,3-триазолил, 1,3,4-тиадиазолил, 2Н-пиранил, 4Н-пиранил, пиперидинил, 1,4-диоксанил, морфолинил, 1,4-дитианил, тиоморфолинил, пиразинил, пиперазинил, 1,3,5-триазинил, 1,3,5- тритианил, бензо-[b] тиофенил, бензимидазолил, хинолинил и др.

Понятие "низшая алкокси-группа", одно или в сочетании, означает остаток алкилового эфира, где понятие "алкил" определено выше, и наиболее предпочтительно содержит от 1 до приблизительно 4 атомов углерода. Примерами подходящих остатков алкиловых эфиров являются метокси-, этокси-, н-пропокси-, изопропокси-, н-бутокси-, изобутокси-, втор.-бутокси-, трет.-бутокси-группы и др.

Понятие "низшая тиоалкокси-группа" означает то же самое, что и "алкокси-группа", за исключением того, что вместо атома кислорода находится атом серы.

Понятие "атом галогена" означает атомы фтора, хлора, брома и иода.

Понятие "галогеналкил" означает низший алкил, определенный выше, содержащий 1-5, предпочтительно 1-3 атома галогена, связанных с указанной низшей алкильной цепочкой.

Понятие "пролекарство" означает соединение, которое становится более активным in vivo.

Используемое в данном описании понятие "лечение" пациента, включает также профилактику заболевания.

Все цитируемые выше источники, патенты или заявки США и других стран включены в данное описание в качестве справочного материала.

Схемы I-IV реакций иллюстрируют настоящее изобретение (см. в конце текста).

Пример 1. Гидрохлорид 2-имино-гептаметиленимина В колбу на 50 мл добавляют 5 г (0.04 моля) 2-оксогептаметиленимина и 15 мл бензола. Смесь при перемешивании кипятят и по каплям добавляют 4,8 г (0.038 моля) диметилсульфата. По окончании добавления реакционную массу кипятят при перемешивании в течение 18 часов. Нагревание прекращают, реакционную смесь разбавляют этилацетатом (EtOAc) и промывают водным раствором карбоната калия (K₂CO₃) (2х100 мл). Органический слой сушат сульфатом магния (MgSO₄), фильтруют и концентрируют, получают 4,2 г иминоэфира в виде желтого масла. В 50 мл безводного этанола растворяют 2,2 г (0.016 моля) иминоэфира и добавляют 0,85 г (0.016 моля) хлористого аммония. Полученную смесь перемешивают при температуре 25^oC в течение 3 дней. Растворитель упаривают в вакууме, получают 1,7 г (48%) гидрохлорида 2-имино- гептаметиленимина в виде белого твердого вещества. Т.пл. 166 - 175^oC. Масс-спектр: MH⁺=127.

Элементный анализ. Вычислено, %: C 50.30; H 9.35; N 16.76; C₇H₁₄N₂HCl1/4H₂O. Найдено, %: C 49.95; H 9.22; N 17.12.

Пример 2. Гидрохлорид 2-имино-октаметиленимина В колбу на 100 мл добавляют 5 г (0.035 моля) 2-оксо- октаметиленимина и 15 мл бензола. Полученную смесь кипятят и при перемешивании по каплям добавляют 4,4 г (0.035 моля) диметилсульфата. По окончании добавления реакционную массу кипятят и перемешивают в течение 18 часов. Нагревание прекращают, реакционную смесь разбавляют этилацетатом и промывают водным раствором карбоната калия (2х100 мл). Органический слой сушат MgSO₄, фильтруют и концентрируют, получают 4,4 г иминоэфира в виде желтого масла. Иминоэфир растворяют в 50 мл безводного этанола и добавляют 1,5 г (0.028 моля) хлористого аммония. Смесь перемешивают при температуре 25^oC в течение 6 дней. Растворитель упаривают в вакууме, получают 2,75 г (45%) гидрохлорида 2-имино-октаметиленимина в виде белого твердого вещества. Т.пл. 108-128^oC.

Масс-спектр: MH⁺=141.

Элементный анализ. Вычислено, %: C 52.77; H 9.74; N 15.35; C₈H₁₆N₂ HCl 1/3H₂O. Найдено, %: C 53.05; H 9.41; N 14.98.

Пример 3. Гидрохлорид 3,4,5,6,7, 8-гекса- гидро-2[1H]-хинолинимина Смесь 3,4,5,6,7,8-гексагидро-2[1H] -хинолина (3,0 г, 20 ммолей), 2,4-дисульфида 2,4-бис(4-метокси-фенил)-1,3-дитиа-2,4- дифосфэтана (4,0 г, 10 ммолей) и 100 мл толуола перемешивают и кипятят с обратным холодильником в течение 3 часов. Темно- коричневый раствор охлаждают до комнатной температуры и фильтруют. Фильтрат упаривают на роторном испарителе. Остаток растворяют в метиленхлориде (CH₂Cl₂) и наносят на колонку с силикагелем, элюент метиленхлорид. Фракции, обогащенные тиоамидом, идентифицированные масс-спектрометрически, объединяют и упаривают. Остаток (0,38 г, 2.3 ммоля) обрабатывают йодистым метилом (0,36 г, 2.6 ммоля) в ацетоне при 20^oC в течение 4 часов. После упаривания на роторном испарителе остаток промывают несколько раз эфиром (Et₂O). Полученный остаток обрабатывают этанолом, насыщенным аммиаком, при 20^oC в течение 12 часов. После упаривания остаток промывают Et₂O и перекристаллизовывают из смеси EtOH и Et₂O. Продукт выделяют в виде бледно-желтого твердого вещества. Масс-спектр соответствует предлагаемой структуре.

MH⁺=150,1; т.пл. 150-155^oC.

Пример 4.Гидрохлорид 2-имино-3-метил-тетраметиленимина Названное соединение получают по способу примера 3. 3-Метил-2- пирролидин (5,0 г, 50 ммолей) превращают в тиоамид, который реагирует с йодистым метилом с последующей обработкой этиловым спиртом, насыщенным аммиаком. Продукт выделяют в виде белого аморфного твердого вещества, масс-спектр соответствует предлагаемой структуре.

MH⁺=98,4; т.пл. 73-75^oC.

Пример 5. Гидрохлорид 2-имино-5-метил-тетраметиленимина Для превращения 5-метил-2-пирролидона в названное соединение, которое получают в виде белого твердого вещества, используют способ получения гидрохлорида 3,4,5,6,7,8-гексагидро-2[1Н] хинолинимина. Масс-спектр продукта соответствует предлагаемой структуре.

MH⁺=98,4; т.пл. 83-85^oC.

Пример 6. Ацетат 2-имино-4-метилпиперидина Смесь 2-амино-4-метилпиридина (1,56 г, 15 ммолей) и 5%го родия на угле (0,51 г, влажный тип Degussa G10) в ледяной уксусной кислоте (30 мл) встряхивают в течение ночи в аппарате гидрирования Парра при давлении водорода 55 фунт/дюйм² (3,74 атм). Катализатор отфильтровывают, фильтрат разбавляют водой до 250 мл и лиофилизируют. Получают светлый желтовато-коричневый порошок, который перекристаллизовывают из теплой смеси этанол/эфир, получают 0,3 г белого твердого вещества, т.пл. 180 - 182^oC, Получают вторую порцию белого твердого вещества (0,85 г), т.пл. 180-182^oC.

Масс-спектр: MH⁺=113.

Спектр ПМР (D₂O) : 3.32-3.16 (м, 2H), 2.54-2.46 (м, 1H), 2.10-2.00 (м, 1H), 1.80-1.70 (м, 2H), 1.74 (с, 3H), 1.32-1.25 (м, 1H), 0.87 (д, J=6.6 Гц, 3H).

Элементный анализ: C₆H₁₂N₂ CH₃COOH Вычислено, %: C 55.79; H 9.36; Найдено, %: C 55.85; H 9.22.

Пример 7. Ацетат 2-имино-5-метилпиперидина Для превращения 2-амино-5-метилпиридина в названное соединение, которое получают в виде белого твердого вещества, используют способ получения ацетата 2-имино-4-метилпиперидина, пример 6. Данные анализов показывают соответствие продукта предлагаемой структуре. Т.пл. 175-178^oC.

Масс-спектр: MH⁺=113.

Спектр ПМР (D₂O) : 3.28-3.21 (м, 1H), 2.79-2.70 (м, 1H), 2.49-2.43 (м, 2H), 1.79-1.67 (м, 2H), 1.73 (c, 3H), 1.30-1.23 (м, 1H), 0.82 (д, J=6.6 Гц, 3H).

Элементный анализ: C₆H₁₂N₂ CH₃COOH Вычислено, %: C 55.79; H 9.36 Найдено, %: C 55.81; H 9.39 Пример 8. Гидрохлорид 2-имино-6-метил-пиперидина Для превращения 2-амино-6-метилпиридина в названное соединение, которое получают в виде белого твердого вещества, используют способ получения ацетата 2-имино-4-метилпиперидина, пример 6. Данные анализов продукта показывают его соответствие предлагаемой структуре. Т.пл. 160-162^oC.

Масс-спектр: MH⁺=113.

Спектр ПМР (D₂O) : 3.58-3.40 (м, 1H), 2.60-2.35 (м, 2H), 1.95-1.70 (м, 2H), 1.68-1.50 (м, 1H), 1.40-1.35 (м, 1H), 1.05 (д, J=6.6 Гц, 3H).

Элементный анализ: C₆H₁₂N₂ HCl Вычислено, %: C 48.49; H 8.82; N 18.85; Найдено, %: C 48.32; H 9.01; N 18.70.

Пример 9. Ацетат 2-имино-3-метилпиперидина Для превращения 2-амино-6-метилпиридина в названное соединение, которое получают в виде белого твердого вещества, используют способ получения ацетата 2-имино-3-метилпиперидина, пример 6. Данные анализов продукта показывает его соответствие предлагаемой структуре. Т.пл. 88-100^oC.

Масс-спектр: MH⁺=113.

Спектр ПМР (D₂O) : 3.22-3.15 (м, 2H), 2.67-2.55 (м, 1H), 1.80-1.40 (м, 4H), 1.75 (с, 3H), 1.17 (д, J=7.2 Гц, 3H).

Элементный анализ: C₆H₁₂N₂ CH₃COOH 3/4H₂O; Вычислено, %: C 51.73, H 9.50, N 15.08; Найдено, %: C 51.87, H 9.29, N 15.04.

Пример 10. Ацетат 2-имино-4,6-диметил-пиперидина Для превращения 2-амино-4,6-диметилпиридина в названное соединение, которое получают в виде белого твердого вещества, используют способ получения ацетата 2-имино-3-метилпиперидина, пример 6. Данные анализов продукта показывают его соответствие предлагаемой структуре. Т.пл. 163-166^oC.

Масс-спектр: MH⁺=127.

Спектр ПМР (D₂O) : 3.48-3.40 (м, 1H), 2.52-2.40 (м, 1H), 2.07-1.95 (м, 1H), 1.85-1.75 (м, 2H), 1.75 (с, 3H), 1.12 (д, J= 6.3 Гц, 3H), 1.02-0.92 (м, 1H), 0.86 (д, J=6.3 Гц, 3H).

Элементный анализ: C₇H₁₄N₂ CH₃COOH; Вычислено, %: C 58.04, H 9.74, N 15.04; Найдено, %: C 57.86, H 10.09, N 15.01.

Пример 11. Ацетат 2-имино-3-гидроксипиперидина Для превращения 2-амино-3-гидроксипиридина в названное соединение, которое получают в виде белого твердого вещества, используют способ получения ацетата 2-имино-3-метилпиперидина, пример 6. Данные анализов показывают соответствие продукта предлагаемой структуре. Т.пл. 128-130^oC.

Масс-спектр: MH⁺=115.

Спектр ПМР (D₂O) 4.34-4.28 (м, 1H), 3.20-3.10 (м, 2H), 2.05-1.50 (м, 4H), 1.71 (с, 3H).

Элементный анализ; C₇H₁₀N₂₀ CH₃COOH; Вычислено, %: C 48.27, H 8.10, N 16.08; Найдено, %: C 48.04, H 8.48, N 15.96.

Дополнительными соединениями настоящего изобретения являются: Пример 12. Гидрохлорид 2-иминопирролидина E.J. Moriconi and A.A. Cevaso, J. Org, Chem., 33, 2109-2111 (1968).

Пример 13. Гидрохлорид 2-иминопиперидина Aldrich Chemical Со.

Пример 14. Полугидросульфат 2-имино-тетрагидропиримидина D.J. Brown. and R.F.Evans, J.Chem. Soc., 4039-4045 (1962) Пример 15. 2-Иминоимидазолидин D. Stefanye and W.C. Howard, J. Amer. Chem. Soc., 77, 761-762 (1955).

Пример 16. Гидрохлорид 2-иминотиазолидина Aldrich Chemical Co.

Пример 17. Гидрохлорид 2-имино-3-тиапиперидина D.L. Klayman and T.S. Woods, J. Org. Chem., 39, 1819-1823 (1974).

Пример 18. Гидрохлорид 2-имино-3-оксо-пиперидина B. Adcock and A. Lawson, J. Chem. Soc., 474-479 (1965) Пример 19. 2-Иминооксазолидин, Transworld Chemical Inc.

Пример 20. 5-Хлорметил-2-иминооксазолидин, Janssen Chinica.

Пример 21. 2-Иминобиотин, Sigma Chemical Co.

Пример 22. Этиловый эфир 2-иминобиотина Пример 23. 1-Метил-2-иминотетрагидропиримидин, GER 765547 Пример 24. Оксим 4-этилциклогексанона (промежуточное соединение) Смешивают 4-этилциклогексанон (Aldrich, 4,9 г, 38,8 ммоля) с NH₂OH HCl (4,0 г, 58.3 ммоля) и ацетатом натрия NaOAc, 5,7 г, 69.8 ммоля) в смеси этанола (EtOH, 35 мл) и воды (25 мл). Полученную смесь кипятят в течение 5 часов в атмосфере азота. После охлаждения до комнатной температуры перемешивают еще в течение 5 дней, упаривают весь растворитель при пониженном давлении. Остаток распределяют между этилацетатом (EtOAc) и водой, органическую фазу промывают насыщенным раствором NaCl (рассол) (1х75 мл), сушат Na₂SO₄ и в вакууме упаривают растворитель. Получают 5,5 г (100%) названного соединения в виде желтого подвижного масла. Этот продукт имеет время удерживания 9.83 мин (100% чистоты согласно суммарной площади пика) при газовой хроматографии (ГХ) Shimadzu GC-14А с колонкой 0,25 мм х 25 м, метил-, 5% фенилсиликон, ЯМР и ИК-спектры соответствуют предложенной структуре.

Элементный анализ: C₈H₁₅NO