Производные индола и их фармацевтически приемлемые кислотно- аддитивные соли, фармацевтический препарат на их основе

Производные индола и их фармацевтически приемлемые кислотно- аддитивные соли, фармацевтический препарат на их основе

Реферат

 

Изобретение относится к новым соединениям общей формулы I, где R¹-R⁴ - водород, галоген, низший алкил или трифторметил, R⁵ и R⁶ - водород, галоген, низший алкил, трифторметил или низший алкокси и R⁷ - низший алкил, а также к фармацевтически приемлемым аддитивным солям кислот соединений формулы I. Эти соединения эффективны прежде всего при лечении и предупреждении расстройств центральной нервной системы: депрессии, биполярные нарушения, состояние страха, нарушения сна и расстройства в сексуальной сфере, психозы, шизофрения, мигрени и другие болезненные состояния, связанные с головными болями или болями другого типа, расстройства, связанные с личными переживаниями или навязчивыми идеями, социальная фобия или приступы паники, психические органические расстройства, нарушения психики в детском возрасте, агрессивность, нарушения памяти, связанные с возрастом, нарушения отношений функций нервной системы, вызванных травмами, кровоизлиянием в мозг, заболеваниями нервно-дегенеративного характера и т.д.; нарушений в сердечно-сосудистой системе: высокое кровяное давление, тромбоз, инсульт и т.д.; желудочно-кишечных расстройств: дисфункция моторики желудочно-кишечного тракта. 2 с.п. и 5 з.п.ф-лы, 2 табл.

Настоящее изобретение относится к производным индола. В частности оно относится к производным индола общей формулы где R¹-R⁴ - водовод, галоген, низший алкил, или трифторметил; R⁵ и R⁶ - водород, галоген, низший алкил, трифторметил или низший алкокси и R⁷ - низший алкил, а также к их фармацевтически приемлемым кислотно-аддитивным солям.

Кроме вышеперечисленных обозначений для R¹-R⁴, R⁵, R⁶ и R⁷ указанные радикалы могут дополнительно иметь следующие обозначения: R¹-R⁴- циклоалкил, R⁵ и R⁶ - циклоалкил, гидрокси, R⁷ - водород.

Эти соединения и соли являются новыми и отличаются ценными терапевтическими свойствами.

Они эффективны прежде всего при лечении и предупреждении расстройств центральной нервной системы, таких как депрессии, биполярные нарушения, состояние страха, нарушения сна и расстройства в сексуальной сфере, психозы, шизофрения, мигрени и другие болезненные состояния, связанные с головными болями или болями другого типа, расстройства, связанные с личными переживаниями или навязчивыми идеями, социальная фобия или приступы паники, психические органические расстройства, нарушения психики в детском возрасте, агрессивность, нарушения памяти, связанные с возрастом, нарушения отношений с окружающими, болезненная страсть, ожирение, булимия и т.п.; нарушений функций нервной системы, вызванных травмами, кровоизлиянием в мозг, заболеваниями нервно-дегенеративного характера и т.д.; нарушений в сердечно-сосудистой системе: высокое кровяное давление, тромбоз, инсульт и т.д.; желудочно-кишечных расстройств: дисфункция моторики желудочно-кишечного тракта.

Объектом настоящего изобретения являются соединения формулы I и их фармацевтически приемлемые кислотно-аддитивные как таковые и в качестве фармацевтических активных веществ. Кроме того, описывается получение этих соединений и солей. Предлагаются также фармацевтические препараты, содержащие одно из соединений формулы I или его фармацевтически приемлемую кислотно-аддитивную соль. Описывается также изготовление таких препаратов и применение соединений формулы I и их фармацевтически приемлемых солей для борьбы или предупреждения болезней, прежде всего болезней и расстройств упомянутого выше типа, а также для изготовления соответствующих лекарственных средств.

Соединения общей формулы где R¹-R⁷ имеют указанные выше значения, a R⁸ - переводимый в аминогруппу радикал, уходящая группа или гидроксильная группа, представляют собой важные промежуточные продукты для получения фармацевтически ценных соединений общей формулы I.

Употребляемое в описании заявки определение "низший" обозначает радикалы с числом атомов углерода максимум 7, предпочтительно до 4. "Алкил" обозначает линейные либо разветвленные насыщенные углеводородные радикалы, такие, как метил, этил, изопропил или трет.-бутил. "Алкокси" обозначает связанную через атом кислорода алкильную группу, такую, как метокси, этокси, пропокси, изопропокси или бутокси. "Галоген" может обозначать Cl, Br, F или J. Понятие "фармацевтически приемлемые кислотно-аддитивные соли" включает в себя соли неорганических и органических кислот, таких, как соляная кислота, бромистоводородная кислота, азотная кислота, серная кислота, фосфорная кислота, лимонная кислота, муравьиная кислота, фумаровая кислота, малеиновая кислота, уксусная кислота, янтарная кислота, винная кислота, метансульфо-кислота, п-толуолсульфокислота и т.п.

R⁷ может обозначать предпочтительно метил. Также предпочтительны соединения, в которых R⁷ - водород. Если R⁷ - метил, то особенно предпочтительными являются соединения, где R⁵ и R⁶ - водород.

Далее предпочтительны соединения, в которых R¹ - водород или метил, R² - водород или фтор, R³ -водород или хлор и R⁴ - водород.

Особенно предпочтительным является соединение, представляющее собой (S)-2-(6-xлop-5-фтopиндoл-1-ил)-1-метилэтилaмин.

Примерами других особенно предпочтительных соединений являются: (RS) -2-(5-хлориндол-1-ил)-1-метилэтиламин, (RS)-2-(5-фториндол-1-ил)-1-метилэтиламин, (RS)-2-(6-хлор-5-фториндол-1-ил)-1-метилэтиламин, (R)-2-(5-фториндол-1-ил)-1-метилэтиламин, (S)-2-(6-хлор-5-фториндол-1-ил)-1-метилэтиламин, (R)-2-(6-хлор-5-фториндол-1-ил)-1-метилэтиламин, (RS)-2-(4-метилиндол-1-ил)-1-метилэтиламин, (RS)-2-(5-броминдол-1-ил)-1-метилэтиламин, (RS)-2-(6-фториндол-1-ил)-1-метилэтиламин, (S)-2-(5,6-дифтopиндoл-1-ил)-1-метилэтилaмин, (R)-2-(5,6-дифториндол-1-ил)-1-метилэтиламин, (S)-2-(5-фтор-4-трифторметилиндол-1-ил)-1-метилэтиламин, (S)-2-(5-фтор-6-трифторметилиндол-1-ил)-1-метилэтиламин, (S)-2-(4-хлор-5-фториндол-1-ил)-1-метилэтиламин, (R)-2-(4-хлор-5-фториндол-1-ил)-1-метилэтиламин.

Некоторыми другими указанными в рамках данного изобретения представителями класса веществ согласно формуле 1 являются следующие: 2-(5-фториндол-1-ил)-этиламин 2-(6-хлор-5-фтор-индол-1-ил)-этиламин 2-(4-метил-3-метоксииндол-1-ил)-этиламин 2-(4-хлор-5-фтор-3-метоксииндол-1-ил)-этиламин, 2-(5-фтор-З-метоксииндол-1-ил)-этиламин, 2-(5-хлориндол-1-ил)-этиламин, 2-(4-хлор-5-фториндол-1-ил)-этиламин.

Соединения общей формулы I, равно как и их фармацевтически приемлемые кислотно-аддитивные соли могут быть получены согласно изобретению следующим путем: а) соединение общей формулы где R¹-R⁷ имеют указанные выше значения и R⁸¹ - переводимый в аминогруппу радикал, переводят в соответствующее аминосоединение, или б) соединение общей формулы где R¹-R⁷ имеют указанные выше значения и R⁸² обозначает отщепляемую группу, подвергают взаимодействию с аммиаком, и в) при необходимости полученное соединение формулы I переводят в фармацевтически приемлемую кислотно-аддитивную соль.

Соединения общей формулы II, где R⁸¹ - переводимый в аминогруппу радикал, предпочтительно азидогруппу, или нитрогруппу, могут быть получены с помощью известных методов.

Если радикал R⁸¹ представляет собой азидогруппу, то соединения формулы I получают путем восстановления. Это восстановление может осуществляться с помощью комплексных гидридов, например, литийалюминийгидридом, или посредством каталитического гидрирования с помощью металлокатализаторов, таких, как, например, платина или палладий. Если в качестве восстановителя используют литийалюминийгидрид, то в качестве растворителя наиболее пригодны простой безводный эфир или тетрагидрофуран. Целесообразно при этом процесс вести следующим образом: после добавки по каплям соединения формулы IIa, где R⁸¹ - N₃, в раствор, состоящий из безводного растворителя и гидрида, кипятят с обратным холодильником, после чего гидролизуют водным раствором простого эфира или ТГФ и осадок гидроокиси алюминия и лития кипятят с ТГФ.

Каталитическое гидрирование с помощью металлокатализаторов, например, платины или палладия, целесообразно осуществлять при комнатной температуре. В качестве растворителей особенно пригодны для этой цели вода, спирты, этилацетат, диоксан, уксусная кислота или смеси этих растворителей. Гидрирование целесообразно осуществлять в атмосфере водорода, либо в автоклаве, либо в аппаратуре для встряхивания.

Соединения общей формулы I могут быть получены также из соединения формулы IIb, где R⁸² обозначает отщепляемую группу, например, галоген, прежде всего бром, путем взаимодействия с аммиаком.

В этом случае соединения формулы IIb целесообразно суспендировать в жидком аммиаке и перемешивать при нагреве в автоклаве. После выпаривания аммиака остаток растворяют в растворителе, предпочтительно дихлорметане, промывают и сушат.

Было найдено, что для применения этих соединений в фармацевтике особенно пригодны их кислотно-аддитивные соли. Особенно эффективны соединения формулы I в виде солей фумаровой кислоты, но и все другие кислоты, упоминаемые в описании заявки, также образуют фармацевтически приемлемые аддитивные соли.

Добавки соответствующих кислот к соединениям формулы I целесообразно производить до их окончательного выделения, соответственно после осуществления описанных вариантов получения.

Производные индола, используемые в качестве исходных веществ при получении соединений общих формул IIa и IIb, могут быть получены, например, как это указано на представленных ниже схемах, с помощью известных методов, например, путем синтеза индола по методу Фишера, где арилгидразоны альдегидов или кетонов циклизуются при действии кислот или галогенидов металлов, используемых в качестве катализаторов, с отщеплением аммиака: Схема 1 При этом заместители R¹-R⁶ имеют указанные выше значения. Аналогично тому, как это описано в Synthesis, 1985, стр.186, соответствующие производные индола могут быть получены согласно следующей схеме: Схема 2 При этом R¹-R⁴ имеют указанные выше значения, а R' - низший алкил.

Ароматические альдегиды путем одноступенчатой реакции конденсации с алкиловыми эфирами азидоуксусной кислоты, катализуемой алкоголятами, с хорошим выходом преобразуют в алкиловые эфиры -азидокоричной кислоты.

Последующий термолиз в кипящем п-ксилоле позволяет получать с почти количественным выходом алкиловые эфиры индол-2-карбоновой кислоты. Эфирную группу можно гидролизовать с помощью известных методов, а кислотную группу отщеплять путем нагрева.

Далее, производные индола можно получать путем циклизации соответственно замещенного фенилглицина, как это представлено на приведенной ниже схеме 3.

Схема 3 R¹-R⁴ имеют указанные выше значения, a R⁸ и R⁹ - низший алкил, причем R⁸ и R⁹ могут быть идентичными или различными. Соединения формулы V могут с помощью спиртов по известной методике преобразовываться в соединения формулы VI. Циклизацией соединения формулы VI получают индол формулы VII (см. J. Het. Chem. 16, 221 (1979)). Путем обменной реакции между индолом формулы VII и алкилирующим средством, например, диалкил сульфатом или диазометаном, получают соединения формулы VIII. Эту обменную реакцию проводят в спиртовых растворителях, предпочтительно метаноле, при комнатной температуре.

Другая возможность получения соответствующих индолов в качестве исходных веществ для получения соединений общей формулы I представлена на схеме 4. В этом случае также исходят из соответственно замещенного фенил-глицина формулы V.

Схема 4 Значения заместителей R¹-R⁴ соответствуют приведенным выше, R⁵¹ - алкокси и R - низший алкил.

Соединение формулы V с помощью ацетата, предпочтительно ацетата натрия, в ангидриде уксусной кислоты при нагреве с обратным холодильником может переводиться в соединение формулы IX, причем затем это последнее посредством гидролиза, например, с помощью концентрированной серной кислоты, может быть переведено в соединение формулы X. Соединения формулы X известны (см. Proc. Roy. Soc., Лондон, 178В, 781 (1958)) или могут быть получены по аналогичной методике.

Алкилирование соединения формулы X может проводиться с помощью обычных алкилирующих средств, как, например, диалкилсульфаты. Метилирование до соединения формулы XI осуществляют предпочтительно с помощью диметилсульфата, аналогично тому, как это описано в представленной в Bull. Soc. Chem. France 1978, 651 публикации.

Отщепление N-ацетильной группы может осуществляться с помощью обычных методов, например, путем реакции с алкоголятом натрия в спиртовом растворителе, предпочтительно метилате натрия в метаноле.

Другая возможность получения соединений формулы XII заключается в том, что сложные индоловые эфиры общей формулы XIV гидролизуют до кислот формулы XIII. Предпочтительно применяют в этих случаях гидроокиси щелочных металлов.

Декарбоксилирование соединений формулы XIII до соединений формулы XII может осуществляться под воздействием температур в диапазоне 300 - 320^oC в металлической бане.

Исходя из описанных производных индола общей формулы IV, согласно схеме 5 получают соединения формулы II.

Схема 5 Заместители R¹-R⁶ имеют здесь указанные выше значения.

Путем обработки соединения формулы IV соответствующим алкилирующим средством, предпочтительно 1,2-диброметаном, получают соединение формулы IIb₁. В этом случае обменную реакцию целесообразно проводить в условиях межфазного катализа. Эту обменную реакцию осуществляют при перемешивании в двухфазовой системе, состоящей из воды и не смешиваемого с водой органического растворителя, в присутствии сильного основания и катализатора фазового перехода. В качестве органического растворителя может применяться предпочтительно 1,2-диброметан, если он при этом служит одновременно реагентом. В качестве сильного основания пригодны, например, гидроокись калия или гидроокись натрия. Возможно применение обычных катализаторов фазового перехода. Такими катализаторами являются, например, хлорид бензилтриметиламмония, бромид тетрабутиламмония и другие аналогичные соединения. Реакцию осуществляют предпочтительно в диапазоне температур от приблизительно 20 до 80^oC.

Соединение формулы IIa₁ можно получать, например, взаимодействием соединений формулы IV с эпоксидом.

Соединения формулы IV можно растворять предпочтительно в суспензии, состоящей из гидрида натрия и тетрагидрофурана, при приблизительно 0^oC и затем обрабатывать алкилоксираном, и при этом образуются соединения формулы IIa₁ Гидроксильная группа с помощью известных методов может быть заменена на отщепляемую группу, например, путем обменной реакции с хлорангидридом сульфокислоты, предпочтительно метансульфонилхлоридом, в результате которой получают сульфонат. Путем обработки азидом, предпочтительно азидом натрия, в полярном растворителе, например, ДМФ, соединения формул IIa₂ или IIb₁ могут переводиться в соответствующие азидосоединения.

Как уже упоминалось выше, соединения формулы I и их фармацевтически приемлемые кислотно-аддитивные соли обладают ценными фармакологическими свойствами. Они могут связываться с серотонин-рецепторами и пригодны поэтому для лечения или предупреждения болезней или функциональных нарушений упомянутого выше типа, соответственно для изготовления соответствующих лекарственных средств.

Связывание предлагаемых по изобретению соединений формулы I с серотонин-рецепторами определяли с помощью стандартных методов in vitro. Препараты испытывали в указанных ниже тестах.

Метод I а) Для связывания с 5НТ_1А-рецептором согласно тесту на связывание ³H- 8-OH-DPAT по методу S.J.Peroutka, Biol. Psychiatry 20, 971-979 (1985).

б) Для связывания с 5НТ_2С рецептором согласно тесту на связывание ³H-мезулергина по методу A.Pazos и др., Europ. J. Pharmacol 106, 539-546, соответственно D.Hoyer, Receptor Research 8, 59-81 (1988).

в) Для связывания с 5НТ_2A-рецептором согласно тесту на связывание ³H-кетансерина по методу J. E. Leysen, Molecular Pharmacology 21, 301-304 (1981).

В ходе экспериментов определяли значения IC₅ испытуемых веществ, т.е. выявляли концентрацию в нмол., при которой вытеснялись 50% связанного с рецептором лиганда.

Определенная таким путем активность некоторых соединений согласно изобретению, равно как и активность некоторых сравнительных соединений, представлена в таблице 1.

Метод II.

а) Для выявления сродства соединения с 5НТ_1A-рецептором проводили опыты по вытеснению с помощью [ЗH]-5-НТ (1 нМ) в качестве радиолиганда на рекомбинированных 5Н_1A-рецепторах человека, экспремированных в клетках ЗТЗ мышей. При этом использовали мембраны, полученные из клеток 210⁵, а также различные концентрации соответствующего испытуемого соединения.

б) Для связывания с 5НТ_2C-рецептором согласно тесту на связывание [ЗH] -5-НТ по методу S.J.Peroutka и др., Brain Research 584, 191-196 (1992).

в) Для связывания с 5НТ_2A-рецептором согласно тесту на связывание [3H] -DOB по методу T.Branchek и др., Molecular Pharmacology 38, 604-609 (1990).

Ниже указаны значения испытуемых веществ. Значение K_i расшифровывается по следующей формуле: где значения IC₅₀ соответствуют концентрациям испытуемых соединений в нМ, при которых вытесняются 50% связанного с рецептором лиганда. [L] обозначает концентрацию лиганда, а значение K_D представляет собой константу диссоциации лиганда.

Определенная таким путем активность некоторых соединений по изобретению представлена в таблице 2.

Эрекция полового члена (у крыс) В ходе экспериментов было установлено, что эрекция полового члена зависит от стимулирования 5НТ_2C-рецептора (ср. Berendsen & Broekkamp, Eur. Journ. Pharmacol. 135, 179-184 (1987)).

В течение 45 мин после введения подопытным животным испытуемого вещества определяли число эрекций полового члена. ED₅₀ обозначает дозу, вызывающую 50% таких эрекций.

Пример - ED₅₀ (мг/кг, подкожно) 1 - 0,49 2 - 0,23 3 - 2,7 4 - 3,3 5 - 0,27 6 - 0,3 Определение общего уровня токсичности в отношении наиболее предпочтительных соединений, например, соединения, полученного в соответствии с примером 14, показало, что предлагаемые соединения формулы I являются малотоксичными.

Соединения формулы I и фармацевтически приемлемые кислотно-аддитивные соли соединений формулы I могут находить применение в качестве лекарственных средств, например в виде фармацевтических препаратов, обладающих способностью связываться с серотонин-рецепторами. Фармацевтические препараты могут вводиться орально, например, в виде таблеток, лаковых таблеток, драже, мягкожелатиновых и твердожелатиновых капсул, растворов, эмульсий или суспензий. Введение, однако, может проводиться также ректально, например, в виде суппозиториев, парэнтерально, например, в виде растворов для инъекций, или же через нос.

Для изготовления указанных фармацевтических препаратов в соединения формулы I и фармацевтически приемлемые кислотно-аддитивные соли соединений формулы I могут добавляться инертные в фармацевтическом отношении, неорганические или органические наполнители. В качестве таковых для таблеток, лаковых таблеток, драже и твердожелатиновых капсул используют, например, лактозу, кукурузный крахмал или его производные, тальк, стеариновую кислоту или ее соли и т.п. В качестве наполнителей для мягкожелатиновых капсул пригодны, например, растительные масла, воск, жиры, полутвердые и жидкие полиолы и т. п. Однако в зависимости от тех или иных свойств активного вещества для мягкожелатиновых капсул вообще может не потребоваться никаких наполнителей. Для изготовления растворов и сиропов в качестве наполнителей пригодны, например, вода, полиолы, глицерин, растительное масло и т.п. В качестве наполнителей для суппозиториев пригодны, например, природные или отвержденные масла, воск, жиры, полужидкие либо жидкие полиолы и т.п.

Фармацевтические препараты могут содержать, кроме того, также консерванты, вещества, способствующие растворимости, стабилизаторы, увлажняющие средства, эмульгаторы, вещества, улучшающие вкус, красители, ароматические вещества, соли для изменения осмотического давления, буферы, оболочки или антиокислители. Они могут содержать также другие терапевтически ценные вещества.

Фармацевтические препараты, обладающие способностью связываться с серотонин-рецепторами, содержащие соединение формулы I или его фармацевтически приемлемую кислотно-аддитивную соль и терапевтически инертный наполнитель, также являются объектом настоящего изобретения. Способ их получения состоит в том, что одно или несколько соединений формулы I и/или фармацевтически приемлемые кислотно-аддитивные соли и ценные в терапевтическом отношении вещества вместе с одним или несколькими терапевтически инертными наполнителями преобразуют в галеновую форму.

Согласно изобретению соединения общей формулы I, а также их фармацевтически приемлемые кислотно-аддитивные соли могут применяться для лечения или предупреждения расстройств центральной нервной системы, таких, как депрессии, биполярные нарушения, состояние страха, нарушения сна и расстройства в сексуальной сфере, психозы, шизофрения, мигрени и другие болезненные состояния, связанные с головными болями и болями другого типа, расстройства, связанные с личными переживаниями или навязчивыми идеями, социальная фобия или приступы паники, психические органические расстройства, нарушения психики в детском возрасте, агрессивность, нарушения памяти, связанные с возрастом, нарушения отношений с окружающими, болезненная страсть, ожирение, булимия и т.п.; нарушений функций нервной системы, вызванных травмами, кровоизлиянием в мозг, заболеваниями нервно-дегенеративного характера и т.д.; нарушений в сердечно-сосудистой системе, таких, как высокое кровяное давление, тромбоз, инсульт и т.д.; желудочно-кишечных расстройств, таких, как дисфункция моторики желудочно-кишечного тракта, и для изготовления соответствующих лекарственных средств. Дозировку можно варьировать в широких пределах, с учетом, естественно, в каждом отдельном случае индивидуальных особенностей. При оральном введении дозу назначают в пределах от 0,01 мг (на одну дозу) до 500 мг (суточная доза) соединения общей формулы I или соответствующего количества его фармацевтически приемлемой кислотно-аддитивной соли, причем верхняя граница, если это окажется целесообразным, также может превышаться.

Ниже настоящее изобретение поясняется более подробно на примерах, которые никоим образом не ограничивают объем изобретения Пример 1. Раствор 9,8 г (72,6 ммоль) 5-фториндола в 360 мл 1,2-диброметана обрабатывали 180 мл 28%-ной NaOH и 0,59 г (1,82 ммоль) бромида тетрабутиламмония. Смесь перемешивали в течение 42 ч при 50^oC. Затем фазы разделяли и водную фазу экстрагировали с помощью толуола. Соединенные органические фазы промывали водой и сушили над сульфатом натрия. Растворитель отгоняли и остаток суспендировали в 1,9 л жидкого аммиака и перемешивали в течение 15 ч при 80^oC в автоклаве. После выпаривания аммиака остаток растворяли в 500 мл дихлорметана и промывали 100 мл воды и 100 мл насыщенного раствора хлорида натрия. Органическую фазу сушили над сульфатом натрия и растворитель отгоняли. Остаток хроматографировали на 350 г силикагеля с помощью этилацетата/метанола (5:1). В результате получали 8,6 г красноватого масла, которое растворяли в 970 мл простого эфира и обрабатывали активированным углем. После фильтрации раствор обрабатывали 5,6 г (48,2 ммоль) фумаровой кислоты и перемешивали в течение 2 дней. Затем кристаллы отфильтровывали и сушили. В результате получали 11,1 г (39,5%) фумарата 2-(5-фториндол-1-ил)-этиламина (1:1,8) с Т.пл. 173-175^oC (распад).

Пример 2. а) Суспензию 2,63 г (10,6 ммоль) N-[3-хлор-2-(гидроксикарбонил)-4-фторфенил] глицина и 2,63 г (32,06 ммоль) ацетата натрия в 25 мл ангидрида уксусной кислоты кипятили в течение 45 мин с обратным холодильником. Растворитель удаляли в вакууме и остаток обрабатывали 50 мл воды. Кристаллы отфильтровывали, промывали водой и сушили. В результате получали 2,7 г (94%) 3-ацетокси-1-ацетил-4-хлор-5-фториндола в виде желтых кристаллов с Т.пл.168-169^oC.

б) В 20 мл 90%-ной серной кислоты добавляли 2,65 г (9,8 ммоль) 3-ацетокси-1-ацетил-4-хлор-5-фториндола и реакционную смесь после перемешивания в течение 3/4 ч разбавляли 100 мл ледяной воды. Осадок отфильтровывали, промывали водой и сушили. В результате получали 2 г (92,5%) 1-ацетил-4-хлор-5-фториндолин-3-она в виде светло-коричневых кристаллов с Т.пл. 203-204^oC.

в) Смесь 2 г (8,78 ммоль) 1-ацетил-4-хлор-5-фториндолин-3-она, 2 г порошкообразной гидроокиси натрия и 30 мл диметилсульфата перемешивали в течение 5 ч при комнатной температуре. После добавки 250 мл насыщенного раствора бикарбоната натрия перемешивали в течение ночи и затем отфильтровывали. Остаток растворяли в 100 мл простого эфира и 100 мл этилацетата. Раствор сушили над сульфатом натрия, фильтровали и упаривали. В результате получали 2 г (95%) 1-ацетил-4-хлор-5-фтор-3-метоксииндола в виде зеленоватых кристаллов с Т.пл. 114-115^oC.

г) Раствор 2 г (8,28 ммоль) 1-ацетил-4-хлор-5-фтор-3-метоксииндола и 0,48 г (8,8 ммоль) метилата натрия в 35 мл метанола перемешивали в течение 1 ч при комнатной температуре. После удаления растворителя экстрагировали с помощью воды и этилацетата, органическую фазу промывали насыщенным раствором хлорида натрия и сушили над сульфатом натрия. Растворитель удаляли и остаток хроматографировали на 100 г силикагеля с помощью гексана/этилацетата (3:1). В результате получали 0,88 г (53%) 4-хлор-5-фтор-3- метоксииндола.

д) Раствор 2 г (10 ммоль) 4-хлор-5-фтор-3-метоксииндола в 50 мл 1,2-диброметана обрабатывали 50 мл 28%-ной NaOH и 100 мг (0,3 ммоль) бромида тетрабутиламмония. Смесь перемешивали в течение 15 ч. Фазы разделяли и водную фазу экстрагировали с помощью толуола. Соединенные органические фазы промывали водой и сушили над сульфатом натрия. Растворитель отгоняли и остаток суспендировали в 200 мл жидкого аммиака и затем перемешивали в течение 18 ч при 80^oC в автоклаве. После выпаривания аммиака остаток растворяли в 50 мл дихлорметана и промывали водой и насыщенным раствором хлорида натрия. Органическую фазу сушили над сульфатом натрия и растворитель отгоняли. Остаток растворяли в 200 мл простого эфира и обрабатывали 0,7 г (6 ммоль) фумаровой кислоты, после чего перемешивали в течение 2 дней. Кристаллы выделяли и сушили. В результате получали 2 г (55%) фумарата 2-(4-хлор-5-фтор-3-метокси-индол-1-ил)-этиламина (1: 1) в виде кристаллов бежевого цвета с Т.пл. 195-196^oC.

Пример 3. а) В 20 мл 90%-ной серной кислоты добавляли 2,2 г (10 ммоль) 3-ацетокси-1-ацетил-5-фториндола и реакционную смесь после перемешивания в течение 3/4 ч разбавляли 100 мл ледяной воды. Осадок отфильтровывали, промывали водой и сушили. В результате получали 1,6 г (83%) 1-ацетил-5-фториндолин-3-она в виде кристаллов бежевого цвета с Т.пл. 143-144^oC.

б) Смесь 1,6 г (8,3 ммоль) 1-ацетил-5-фториндолин-3-она, 1,9 г порошкообразной гидроокиси натрия и 28 мл диметилсульфата перемешивали в течение 2 ч при комнатной температуре. После добавки 240 мл насыщенного раствора бикарбоната натрия перемешивали в течение ночи и затем отфильтровывали. Остаток растворяли в 100 мл простого эфира и 100 мл этилацетата. Раствор сушили над сульфатом натрия, фильтровали и упаривали. В результате получали 1,47 г (86%) 1-ацетил-5-фтор-3-метоксииндола в виде зеленоватых кристаллов с Т.пл. 124-125^oC.

в) Раствор 1,25 г (6,03 ммоль) 1-ацетил-5-фтор-3-метоксииндола и 0,35 г (6,5 ммоль) метилата натрия в 23 мл метанола перемешивали в течение 1 ч при комнатной температуре. После удаления растворителя экстрагировали с помощью воды и этилацетата, органическую фазу промывали насыщенным раствором хлорида натрия и сушили над сульфатом натрия. Растворитель удаляли и остаток дистиллировали в трубке с шаровым расширением при температуре бани 200^oC давлении 0,05 атм. В результате получали 0,76 г (76%) 5-фтор-З-метоксииндола.

г) Раствор 0,76 г (4,6 ммоль) 5-фтор-З-метоксииндола в 25 мл 1,2-диброметана обрабатывали 25 мл 28%-ной NaOH и 40 мг (0,12 ммоль) бромида тетрабутиламмония. Смесь перемешивали в течение 15 ч при 50^oC. Фазы разделяли и водную фазу экстрагировали с помощью толуола. Соединенные органические фазы промывали водой и сушили над сульфатом натрия. Растворитель отгоняли и остаток хроматографировали на 60 г окиси алюминия с помощью гексана/этилацетата (5:1). В результате получали желтое масло, которое суспендировали в 80 мл жидкого аммиака и в течение 18 ч перемешивали при 80^oC в автоклаве. После выпаривания аммиака остаток растворяли в дихлорметане и промывали водой и насыщенным раствором хлорида натрия. Органическую фазу сушили над сульфатом натрия и растворитель отгоняли. Остаток растворяли в 90 мл простого эфира и 3 мл метанола и обрабатывали 0,35 г (3 ммоль) фумаровой кислоты, после чего перемешивали в течение 2 дней. Кристаллы отфильтровывали и сушили. В результате получали 0,56 г (37,5%) фумарата 2-(5-фтор-3-метоксииндол-1-ил)-этиламина (1: 1) в виде кристаллов бежевого цвета с Т.пл. 167^oC.

Пример 4. а) Раствор 1 г (6,6 ммоль) 5-хлориндола в 30 мл 1,2-диброметана обрабатывали 30 мл 28%-ной NaOH и 80 мг (0,24 ммоль) бромида тетрабутиламмония. Смесь перемешивали в течение 3 ч при 50^oC. Затем фазы разделяли и водную фазу экстрагировали с помощью толуола. Соединенные органические фазы промывали водой и сушили над сульфатом натрия. Растворитель отгоняли и остаток хроматографировали на 150 г силикагеля с помощью гексана/этилацетата (5:1). В результате получали 1,17 г (69%) 1-(2-бромэтил)-5-хлориндола в виде белых кристаллов с Т.пл. 71^oC.

б) Суспензию 0,55 г (2,1 ммоль) 1-(2-бромэтил)-5-хлориндола в 60 мл жидкого аммиака перемешивали в течение 18 ч при 80^oC в автоклаве. После выпаривания аммиака остаток растворяли в дихлорметане и промывали водой и насыщенным раствором хлорида натрия. Органическую фазу сушили над сульфатом натрия и растворитель отгоняли. Остаток растворяли в 60 мл простого эфира и 3 мл метанола и обрабатывали 0,25 г (2,1 ммоль фумаровой кислоты, после чего перемешивали в течение 2 дней. Затем кристаллы отфильтровывали и сушили. В результате получали 0,51 г (88%) фумарата 2-(5-хлориндол-1-ил)-этиламина (1: 0,7) в виде белых кристаллов с Т.пл. 167^oC.

Пример 5. а) В раствор 145 мл (1,02 моль) 2-метилацетоуксусного эфира в 1 л этанола при 2-4^oC в течение 90 мин по каплям добавляли 400 мл 50%-ного раствора едкого кали. Затем добавляли 2 л ледяной воды и быстро обрабатывали раствором соли диазония, который приготавливали следующим образом: при охлаждении ледяной баней 200 мл 25%-ного раствора соляной кислоты по каплям добавляли в раствор из 145,6 г (1 моль) 3-хлор-4-фторанилина в 1 л этанола. Затем при 4^oC в течение 90 мин добавляли 137 мл (1,02 моль) изопентилнитрита. Оранжевую эмульсию, полученную в результате добавки соли диазония, выливали в 4 л воды и экстрагировали один раз с помощью 4 л и дважды соответственно порциями по 2 л толуола. Соединенные органические фазы сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали до объема 1,5 л. После кипячения в течение 30 мин в водоотделителе добавляли раствор 203 г (1,07 моль) моногидрата п-толуолсульфокислоты в 1,5 л толуола и смесь продолжали нагревать в водоотделителе еще в течение 1 ч. После охлаждения экстрагировали с помощью 1,5 л 1н. соляной кислоты, 1,5 л 1н. гидроокиси натрия и 0,4 л насыщенного раствора хлорида натрия. Водные фазы промывали 1,5 л толуола и соединенные органические фазы сушили над сульфатом натрия, фильтровали и упаривали. Остаток хроматографировали на 3 кг силикагеля с помощью толуола. В результате получали 10,3 г (4,2%) сырого этилового эфира 6-хлор-5-фториндол-2-карбоновой кислоты. Пробу перекристаллизовывали из толуола и эта проба имела Т. пл. 190-191^oC. Вторая фракция содержала 7 г (2,9%) этилового эфира 4-хлор-5-фториндол-2-карбоновой кислоты в виде коричневых кристаллов с Т.пл. 179-182^oC.

б) Суспензию из 6,3 г (26 ммоль) этилового эфира 4-хлор-5-фториндол-2-карбоновой кислоты в 260 мл этанола обрабатывали 130 мл 2н. гидроокиси натрия, после чего перемешивали в течение 3 ч. Затем этанол выпаривали и pH реакционного раствора с помощью 25%-ной соляной кислоты доводили до pH 1. Осадок промывали водой и сушили. В результате получали 5,3 г (96%) сырой 4-хлор-5-фториндол-2-карбоновой кислоты, которую без дальнейшей очистки использовали при проведении следующей ступени.

в) Металлическую баню нагревали до 300-320^oC. Затем в атмосфере аргона добавляли 4,8 г (22,47 ммоль) 4-хлор-5-фториндол-2-карбоновой кислоты и через 3 мин металлическую баню удаляли. Реакционную смесь дистиллировали в трубке с шаровым расширением при 0,1510^-3атм и 75^oC температуры бани. В результате получали 3,15 г (83%) 4-хлор-5-фториндола в виде белых кристаллов с Т.пл. 41-43^oC.

г) Раствор 130 мг (0,75 ммоль) 4-хлор-5-фториндола в 3,7 мл 1,2-диброметана обрабатывали 3,7 мл 28%-ной NaOH и 7,7 мг (0,003 ммоль бромида тетрабутиламмония. Затем смесь перемешивали в течение 5 ч при 50^oC. Фазы разделяли и водную фазу экстрагировали с помощью толуола. Соединенные органические фазы промывали водой и сушили над сульфатом натрия. Растворитель отгоняли и остаток хроматографировали на 15 г силикагеля с помощью гексана/этилацетата (5: 1). В результате получали желтое масло, которое суспендировали в 30 мл жидкого аммиака и перемешивали в течение 16 ч при 80^oC в автоклаве. После выпаривания аммиака остаток растворяли в дихлорметане и промывали водой и насыщенным раствором хлорида натрия. Органическую фазу сушили над сульфатом натрия и растворитель отгоняли. Остаток хроматографировали на 15 г силикагеля с помощью этилацетата/метанола (5:1). В результате получали 110 мг желтого масла, которое растворяли в 16 мл простого эфира, обрабатывали 60 мг (0,5 ммоль) фумаровой кислоты и перемешивали в течение 2 дней. Затем кристаллы отфильтровывали и сушили. В результате получали 150 мг (59%) фумарата 2-(4-хлор-5-фториндол-1-ил)-этиламина (1:1) с Т.пл. 200-201^oC (распад).

Пример 6. а) Суспензию 21,8 г (90,2 ммоль) этилового эфира 6-хлор-5-фториндол-2-карбоновой кислоты в 450 мл этанола обрабатывали 180 мл 2н. гидроокиси натрия и перемешивали в течение 21 ч. Раствор упаривали и остаток растворяли в 450 мл воды, после чего обрабатывали 60 мл 25%-ной соляной кислоты. Осадок промывали водой и сушили. В результате получали 18,8 г (97,7%) 6-хлор-5-фториндол-2-карбоновой кислоты. Пробу перекристаллизовывали из толуола, и эта проба имела Т.пл. 274-276^oC.

б) Металлическую баню нагревали до 300-320^oC. Затем в атмосфере аргона добавляли 6,4 г (30 ммоль) 6-хлор-5-фториндол-2-карбоновой кислоты и через 3 мин металлическую баню удаляли. После охлаждения реакционную смесь хроматографировали на 25 г силикагеля с помощью гексан/этилацетата (4:1). В результате получали 4,17 г (85%) 6-хлор-5-фториндола в виде кристаллов бежевого цвета. Пробу тщательно перемешивали с гексаном, и эта проба имела Т.пл. 96-98^oC.

в) Раствор 0,95 г (5,6 ммоль) 6-хлор-5-фториндола в 30 мл 1,2-диброметана обрабатывали 30 мл 28%-ной NaOH и 60 мг (0,18 ммоль) бромида тетрабутиламмония. Затем смесь перемешивали в течение 8 ч, фазы разделяли и водную фазу экстрагировали с помощью толуола. Соединенные органические фазы промывали водой и сушили над сульфатом натрия. Растворитель отгоняли и остаток хроматографировали на 100 г силикагеля с помощью гексана/этилацетата (6:1). В результате получали светло-коричневое масло, которое суспендировали в 120 мл жидкого аммиака и перемешивали в течение 16 ч при 80^oC в автоклаве. После выпаривания аммиака остаток растворяли в дихлорметане, после чего промывали водой и насыщенным раствором хлорида натрия. Органическую фазу сушили над сульфатом натрия и растворитель отгоняли. Остаток растворяли в 120 мл простого эфира и 6 мл метанола, обрабатывали 0,5 г (4,3 ммоль) фумаровой кислоты и перемешивали в течение ночи. Затем кристаллы отфильтровывали и сушили. В результате получали 1 г (61%) фумарата 2-(6-хлор-5-фториндол-1-ил)-этиламина (1:0,7) с Т.пл. 192- 193^oC (распад).

Пример 7. а) Раствор 1,76 г