Гетероциклическое соединение, фармацевтическая композиция и способ ингибирования 5-липоксигеназы

Гетероциклическое соединение, фармацевтическая композиция и способ ингибирования 5-липоксигеназы

Реферат

 

Описывается новое гетероциклическое производное общей формулы I или его фармацевтически приемлемые соли, где Ar¹ означает имидазолил, пиразолил, 1,2,3-триазолил, 1,2,4-триазолил, которые связаны с X¹ посредством кольцевого атома азота и которые могут быть необязательно замещены одним или двумя C_1-4алкилами; X¹ обозначает прямую связь или C₁₄ алкилен; Ar² означает фенилен, необязательно замещенный одним или двумя атомами галогена; X² означает -A-X- или -X-A-, где A означает прямую связь или C_1-4алкилен и X означает окси или тио; Ar³ означает фенилен, необязательно замещенный одним или двумя заместителями, выбранными из галогена или циано; R¹ и R² вместе образуют группу формулы -D¹-Z-D²-, которая вместе с атомом углерода, к которому она присоединена, образует кольцо, имеющее 3 - 8 атомов, где D¹ и D² означают C_1-4алкилен, и Z означает прямую связь, окси или винилен, D¹ и D² могут быть замещены C_1-3алкилом; и Y означает CONR³R⁴, CN, C(R³)=N-OR⁴, COOR³ или COR³, где R³ и R⁴ означают каждый H или C_1-4-алкил. Соединение формулы I ингибируют действие фермента липоксигеназы и могут использоваться при лечении или облегчении воспалительных заболеваний, аллергии и сердечно-сосудистых заболеваний у млекопитающих. Описываются также фармацевтическая композиция на основе соединений формулы I и способ ингибирования 5-липоксигеназы. 3 с. и 9 з.п. ф-лы.

Данное изобретение относится к новым соединениям. Соединения по настоящему изобретению ингибируют действие фермента липоксигеназы и могут использоваться при лечении или облегчении воспалительных заболеваний, аллергии и сердечно-сосудистых заболеваний у млекопитающих. Данное изобретение относится также к фармацевтическим композициям, содержащим такие соединения.

Предпосылки изобретения Арахидоновая кислота известна как биологический предшественник нескольких групп биологически активных эндогенных метаболитов. Первой стадией в метаболизме арахидоновой кислоты является ее высвобождение из фосфолипидов мембраны посредством действия фосфолипазы A2. Арахидоновая кислота затем метаболизируется либо циклооксигеназой с получением простагландинов, включая простациклин и тромобоксаны, либо оксигеназой с получением гидропероксидных жирных кислот, которые могут быть в дальнейшем преобразованы в лейкотриены.

Лейкотриены являются исключительно сильнодействующими веществами, которые вызывают широкое разнообразие биологических эффектов, часто в диапазоне концентраций от наномолярных до пикомолярных. Пептидолейкотриены (LTC₄, LTD₄, LTE₄) являются важными бронхорасширяющими и сосудорасширяющими средствами, а также вызывают высвобождение из сосудов плазмы путем повышения проницаемости капилляров. LTB₄ является сильнодействующим средством химиотаксиса, усиливающим приток лейкоцитов и вызывающим их последующую дегрануляцию на участке воспаления. Патофизиологическая роль лейкотриенов показана на ряде болезненных состояний человека, включая астму и родственные заболевания обструкции дыхательных путей, аллергический ринит, ревматоидный артрит и подагру, псориаз и атопический дерматит, респираторный синдром истощения у взрослых (РСИВ), воспалительные заболевания кишечника (например, болезнь Крона), эндотоксиновый бактериально-токсический шок, атеросклероз и сердечно-сосудистые заболевания (например, поражение миокарда, вызванное ишемией) и гломелулярный нефрит. Любой агент, который ингибирует действие липоксигеназ, как ожидается, будет иметь значительную терапевтическую ценность для лечения острых и хронических воспалительных состояний.

В качестве обзора по ингибиторам липоксигеназы смотри Н. Masamune and L. S. Melvin, Sr. : Annual Reports in Medicinal Chemistry, 1989, 24, pp 71-80 (Academic). Более недавние дополнительные примеры ингибиторов липоксигеназы описаны в ЕР 0462830 A2, ЕР 0505122 A1 и ЕР 0540165 A1.

Краткое описание изобретения Настоящее изобретение относится к новым химическим соединениям следующей формулы I или его фармацевтически приемлемые соли, где Ar¹ означает имидазолил, пиразолил, 1,2,3-триазолил, 1,2,4-триазолил, которые связаны с X¹ посредством кольцевого атома азота и которые могут быть необязательно замещены одним или двумя C_1-4алкилами; X¹ означает прямую связь или C_1-4-алкилен; Ar² означает фенилен, необязательно замещенный одним или двумя атомами галогена; X² означает -A-X- или -X-A, где A означает прямую связь или C_1-4алкилен и X означает окси или тио; Ar³ означает фенилен, необязательно замещенный одним или двумя заместителями, выбранными из галогена или циано; R¹ и R² вместе образуют группу формулы -D¹-Z-D²-, которая вместе с атомом углерода, к которому она присоединена, образует кольцо, имеющее 3-8 атомов, где D¹ и D² означают C_1-4алкилен, и Z означает прямую связь, окси или винилен, D¹ и D² могут быть замещены C_1-3алкилом; и Y означает CONR³R⁴, CN, C(R³)=N-OR⁴, COOR³ или COR³, где R³ и R⁴ означают, каждый, H или C_1-4алкил.

Предпочтительная группа соединений по настоящему изобретению состоит из соединений формулы I, где Ar² представляет 1,4-фенилен, и Ar³ представляет 1,3-фенилен или 5-фтор-1,3-фенилен. В этой предпочтительной группе особенно предпочтительными соединениями являются: (1) такие соединения, в которых Ar¹ является 2-алкилимидазолилом; X¹ представляет прямую связь и Y представляет CONH₂; и (2) такие соединения, в которых Ar¹ является пирролилом; X¹ представляет CH₂ и Y представляет CONH₂.

Эти соединения могут использоваться при лечении или смягчении воспалительных заболеваний, аллергии и сердечно-сосудистых заболеваний у млекопитающих и в качестве активного ингредиента в фармацевтических композициях для лечения таких состояний.

Предпочтительными индивидуальными соединениями по настоящему изобретению являются следующие: 4-[5-фтор-3-[4-(2-метилимидазол-1-ил)бензилокси] фенил] - 3,4,5,6-тетрагидро-2Н-пиран-4-карбоксамид; 4-[3-[4-(2-метилимидазол-1-ил)фенилтио] фенил] -3,4,5,6- тетрагидро-2Н-пиран-4-карбоксамид; 4-[3-[4-(пиррол-1-илметил)фенилтио] фенил] -3,4,5,6-тетрагидро- 2Н-пиран-4-карбоксамид; (2SR, 4RS)-2-метил-4-[3-[4-(2-метилимидазол-1-ил)фенилтио] - фенил] -3,4,5,6-тетрагидро-2Н-пиран-4-карбоксамид; и 4-метоксииминометил-4-[3-[4-(2-метилимидазол-1-ил)фенилтио]- фенил]-3,4,5,6-тетрагидро-2Н-пиран.

Подробное описание изобретения Соединение формулы I или его фармацевтически приемлемая соль могут быть получены различными способами. Например, соединение формулы I получают в соответствии с реакциями, приведенными на Схеме 1. Если не указано другого, Ar¹, X¹, Ar², X², Ar³, R¹, R² и Y в реакционных схемах и в обсуждении, которое следует далее, определены выше.

При одном осуществлении, как показано на Схеме 1, соединение формулы II (или формулы V), где Q является замещаемой группой, присоединяется к соединениям формулы III (или формулы IV), предпочтительно, в присутствии подходящего основания. Подходящей замещаемой группой Q является, например, галоген или сульфонилоксигруппа, например, фтор, хлор, бром, йод, трифторметансульфонилокси, метансульфонилокси или п-толуолсульфонилоксигруппа, все они легко удаляются обычными способами. Предпочтительным основанием для реакции присоединения является, например, гидроксид щелочного или щелочноземельного металла, алкоксид, карбонат или гидрид, такие как гидроксид натрия, гидроксид калия, метоксид натрия, этоксид натрия, трет-бутоксид калия, карбонат натрия, карбонат калия, гидрид натрия или гидрид калия, или амин, такой как триэтиламин, диизопропилэтиламин или диметиламино-пиридин. Предпочтительные реакционно-инертные растворители включают, например, ацетон, ацетонитрил, дихлорметан, N,N- диметилацетамид, N,N-диметилформамид, диметилсульфоксид, диоксан или тетрагидрофуран. Температуры реакции предпочтительно находятся в диапазоне от комнатной температуры до температуры кипения растворителя, но, если необходимо, можно применять более низкую или более высокую температуру. Время реакции составляет обычно от нескольких часов до нескольких дней. Реакцию удобно проводить в присутствии подходящего катализатора, например, тетракис(трифенилфосфин)палладий, хлорид бис(трифенилфосфин)палладия(II), оксид меди, йодид меди, бромид меди или хлорид меди.

Альтернативно, соединение формулы II (или формулы V), где Q является гидроксильной группой, и A является C₁-C₄ алкиленом, например, метиленом, присоединяют к соединению формулы III (или формулы IV) в условиях реакции типа реакции Мицунобу. Подходящими конденсирующими реагентами являются, например, диэтилазодикарбоксилат и трифенилфосфин, и предпочтительные реакционно-инертные растворители включают дихлорметан, тетрагидрофуран и толуол. Температура реакции, предпочтительно, находится в диапазоне от 0^oC до комнатной температуры, но, если необходимо, можно применять более низкую или более высокую температуру. Время реакции составляет обычно от нескольких минут до несколько часов.

При другом осуществлении (Схема 2), соединение формулы II (или формулы V), где Q является замещаемой группой, связывают с соединением формулы VI (или формулы VII), где R⁵, R⁶ и R⁷ являются, независимо, подходящим алкилом, таким как C_1-4 алкил, или арилом, таким как фенильная группа, и М является кремнием или оловом (IV), предпочтительно, кремнием, предпочтительно, в присутствии соответствующего основания. Подходящей замещаемой группой Q является, например, галоген или сульфонилоксигруппа, например, фтор, хлор, бром, йод, трифторметансульфонилокси, метансульфонилокси или п-толуолсульфонилоксигруппа, все они легко удаляются обычными способами. Подходящей -MR⁶R⁶R⁷ группой является, например, триметилсилил, триизопропилсилил, трет-бутилдиметилсилил или трет-бутилдифенилсилильная группа, предпочтительно, триизопропилсилил или трибутилстаннил, все легко удаляются обычными способами. Предпочтительным основанием для реакции присоединения является, например, алкоксид щелочного и щелочноземельного металла или галогенид, такие как этоксид натрия, трет-бутоксид натрия, трет-бутоксид калия, фторид натрия, фторид калия или фторид цезия, или четвертичная соль аммония, такая как тетрабутиламмонийфторид. Предпочтительные реакционно-инертные растворители включают, например, этанол, ацетонитрил, толуол, N,N-диметилацетамид, N-метил-2-пирролидон, N, N-диметилформамид, диметилсульфоксид, диоксан или тетрагидрофуран. Температуры реакции предпочтительно находятся в диапазоне от комнатной температуры до температуры кипения растворителя, но, если необходимо, можно применять более низкую или более высокую температуру. Время реакции обычно составляет от нескольких минут до нескольких дней. Реакцию удобно проводить в присутствии подходящего катализатора, например, тетракис(трифенилфосфин)палладия, хлорид бис(трифенилфосфин)палладия(II) или тому подобное (например, смотри Tetrahedron Lett., 1994, 3225-3226).

Альтернативно, при другом осуществлении, соединение формулы I, где X является тио, может быть получено, как показано на Схеме 3. Таким образом, соединение формулы VIII присоединяют к соединению формулы IX, где Q является замещаемой группой, в присутствии тиомочевины и подходящего катализатора, например, тетракис(трифенилфосфина)палладия, или катализатора на основе никеля (0), получаемого in situ, например, из хлорида бис(триэтилфосфин)никеля(II), и подходящего восстанавливающего агента, такого как, например, цианоборгидрид натрия или тому подобное (Chem. Lett. 1986, 1379-1380). Подходящей замещаемой группой Q является, например, галоген или сульфонилоксигруппа, например, фтор, хлор, бром, йод, трифторметансульфонилокси, метансульфонилокси или п-толуолсульфонилоксигруппа, все они легко удаляются обычными способами. Предпочтительные реакционно-инертные растворители включают, например, этанол, ацетонитрил, толуол, N,N-диметилацетамид, N-метил-2-пирролидон, N,N-диметилформамид, диметилсульфоксид, диоксан или тетрагидрофуран. Температуры реакции, предпочтительно, находятся в диапазоне от комнатной температуры до температуры кипения растворителя, но, если необходимо, можно применять более низкую или более высокую температуру. Время реакции составляет обычно от нескольких минут до нескольких дней.

Для получения этих соединений формулы I, где X является сульфинильной или сульфонильной группой, соединение формулы I, где X является тио, может быть окислено обычными способами. Подходящим окисляющим агентом является, например, перекись водорода, надкислота, такая как м-хлорнадоксибензойная кислота или надоксиуксусная кислота, надоксисульфат щелочного металла, такой как пероксимоносульфат калия или тому подобное. Предпочтительные реакционно-инертные растворители включают, например, ацетон, дихлорметан, хлороформ, тетрагидрофуран или воду. Температуры реакции предпочтительно находятся в диапазоне от 0^oC до от комнатной температуры, но если необходимо, можно применять более низкую или более высокую температуру. Время реакции составляет обычно от нескольких минут до нескольких часов.

Исходные продукты формул II, III, IV, V, VI, VII, VIII и IX могут быть легко получены обычными способами, известными специалистам в данной области. Получение таких исходных материалов описано в прилагаемых неограничивающих примерах, которые приведены только для целей иллюстрации. Альтернативно, необходимые исходные продукты могут быть получены с помощью способов или их модификаций, аналогичных способам, описанным ниже.

Продукты, которые приведены в вышеуказанных общих синтезах и иллюстрируются здесь в экспериментальных примерах, могут быть выделены стандартными методами, и очистку можно осуществить с помощью обычных средств, известных специалистам в данной области, таких как дистилляция, перекристаллизация и хроматографические методы.

Соединения по настоящему изобретению, которые содержат один или несколько асимметричных центров, способны существовать в различных стереоизомерных формах. Все такие индивидуальные формы и их смеси включены в объем настоящего изобретения. Различные изомеры могут быть получены с помощью стандартных способов. Например, рацемические смеси могут быть разделены на индивидуальные энантиомеры с помощью стандартных приемов разделения. Индивидуальные диастереомеры могут быть получены с тереоселективным синтезом или путем разделения смесей с помощью фракционной кристаллизации или хроматографических методов.

Большинство соединений по настоящему изобретению способны образовывать аддитивные соли неорганических или органических кислот. Фармацевтически приемлемые соли дополнения кислот новых соединений по настоящему изобретению легко получают путем взаимодействия указанного соединения с выбранной минеральной или органической кислотой в среде водного растворителя, в подходящем органическом растворителе, таком как, например, метанол, этанол, ацетон или диэтиловый эфир или их смесь. Желаемая твердая соль может затем быть получена путем осаждения или осторожного выпаривания растворителя.

Кислоты, которые используются для получения фармацевтически приемлемых солей дополнения кислот указанных выше соединений по настоящему изобретению, представляют собой такие кислоты, которые образуют нетоксичные соли кислот, такие соли как гидрохлорид, гидробромид, гидройодид, нитрат, сульфат или ацетат, фумарат, тартрат, сукцинат, малеат, глюконат, сахарат, бензоат, метансульфонат, бензолсульфонат, п-толуолсульфонат и памоат (то есть, 1,1'метилен-бис-(2-гидрокси-3-нафтоат)).

Соединения по настоящему изобретению, которые имеют также кислотные группы, способны образовывать соли оснований с различными фармацевтически приемлемыми катионами. Примеры таких солей включают соли щелочных металлов или щелочноземельных металлов, и, в частности, соли натрия и калия. Все эти соли получают обычными способами. Химические основания, которые используют в качестве реагентов для получения фармацевтически приемлемых солей оснований настоящего изобретения, представляют собой такие основания, которые образуют нетоксичные основные соли. Эти конкретные нетоксичные основные соли включают соли, полученные с такими фармацевтически приемлемыми катионами, как натрий, калий, кальций и магний и тому подобное. Эти соли легко могут быть получены путем обработки указанных выше соединений водным раствором, содержащим желаемый фармацевтически приемлемый катион, а затем выпаривания полученного раствора досуха, предпочтительно, при пониженном давлении. Альтернативно, они также могут быть получены путем смешивания растворов кислотных соединений в низших спиртах и желаемого алкоксида щелочного металла, а затем выпаривания полученного раствора досуха тем же способом, что и выше. В любом случае, предпочтительно используются стехиометрические количества реагентов в порядке обеспечения полноты реакции и максимального получения выходов желаемого конечного продукта.

Соединения по настоящему изобретению ингибируют активность фермента 5-липоксигеназы. Это ингибирование может быть продемонстрировано in vitro в исследованиях с использованием резидентных клеток брюшной полости крыс (RPC) (Japanese Journal of Inflammation: 1987, 7, 145-150) и цельной гепаринизированной крови человека (HWB) (Br. J. of Pharmacol.: 1990, 99, 113-118), оба из которых определяют воздействие указанных соединений на метаболизм арахидоновой кислоты. Все последующие примеры, исследованные в рассмотренных выше исследованиях, как показано, обладают эффективностью при ингибировании активности липоксигеназы. Некоторые предпочтительные соединения показывают низкие значения IC₅₀ в диапазоне от 0,01 до 1 мкМ по отношению к липоксигеназной активности.

Способность соединений по настоящему изобретению ингибировать фермент липоксигеназу делает их полезными для подавления симптомов, вызванных эндогенными метаболитами, происходящими от арахидоновой кислоты в субъекте-млекопитающем, в частности, в субъекте-человеке. По этой причине соединения представляют собой ценность при профилактике или лечении таких болезненных состояний, при которых аккумуляция метаболитов арахидоновой кислоты является обуславливающим фактором, например, аллергической бронхиальной астмы, заболеваний кожи, ревматоидного артрита и остеоартрита.

В частности, соединения по настоящему изобретению и их фармацевтически приемлемые соли могут быть использованы при лечении и облегчении воспалительных заболеваний у субъекта-человека.

Для лечения различных состояний, описанных выше, соединения и их фармацевтически приемлемые соли могут вводиться субъекту-человеку либо сами по себе, либо, предпочтительно, в сочетании с фармацевтически приемлемыми носителями или разбавителями в составе фармацевтической композиции в соответствии со стандартной фармацевтической практикой. Соединения могут вводиться перорально или вводиться парентерально обычным способом.

Когда соединения вводятся субъекту-человеку для профилактики или лечения воспалительного заболевания, диапазон дозы для перорального введения будет составлять от около 0,1 до 10 мг/кг веса тела субъекта, подлежащего лечению, в день, предпочтительно от около 0,1 до 4 мг/кг в день в одной или в разделенных дозах. Если желаемым является парентеральное введение, тогда эффективная доза будет составлять от около 0,05 до 5 мг/кг веса тела субъекта, подлежащего лечению, в день. В некоторых случаях может быть необходимым использовать дозировки вне этих пределов, поскольку дозировки будут обязательно изменяться в соответствии с возрастом, весом и реакцией индивидуального пациента, а также с тяжестью симптомов у пациента и эффективностью конкретного соединения, которое вводят.

При пероральном введении соединения настоящего изобретения и их фармацевтически приемлемые соли могут вводиться, например, в виде таблеток, порошков, лепешек, сиропов или капсул, или в виде водного раствора или суспензии. В случае таблеток для перорального введения, носители, которые обычно используют, включают лактозу и кукурузный крахмал. Обычно добавляют дополнительно смазывающие агенты, такие как стеарат магния. В случае капсул, используемыми разбавителями являются лактоза и высушенный кукурузный крахмал. Когда для перорального введения требуются водные суспензии, активный ингредиент объединяют с эмульгаторами и суспенгаторами. Если желательно, могут быть добавлены некоторые подслащивающие и/или ароматизирующие агенты. Для внутримышечного, внутрибрюшинного, подкожного и внутривенного использования обычно приготавливают стерильные растворы активного ингредиента и может быть соответствующим образом установлен pH растворов, в частности, с помощью буфера. Для внутривенного использования должна контролироваться общая концентрация растворимого вещества, чтобы сделать препарат изотоническим.

Кроме того, особенно для лечения астмы, соединения формулы I настоящего изобретения могут вводиться субъекту-человеку путем ингаляции. Для этой цели их вводят в виде аэрозоля или аэрогеля в соответствии со стандартной практикой.

Примеры Настоящее изобретение иллюстрируют с помощью следующих примеров. Однако, необходимо учесть, что изобретение не ограничивается конкретными деталями этих примеров. Спектры протонного ядерного магнитного резонанса (ЯМР) измеряют при 270 МГц, если не указано другого, и положение пиков выражены в миллионных долях (м.д.) в сторону уменьшения поля по отношению к тетраметилсилану. Формы пиков обозначены следующим образом: с - синглет, д - дублет, т - триплет, м - мультиплет и ушир. - уширенный.

Пример 1 1-[3-Фтор-5-[4-(2-метилимидазол-1-ил)бензилокси] фенил]- циклопентан-1-карбоксамид A. Этил 1-(3-бензилокси-5-фторфенил)циклопентан-1-карбоксилат Указанное в заглавии соединение получают из этил 3-бензилокси-5-фторфенилацетата в соответствии с получением этил 4-(3-бензилокси-5-фторфенил)-3,4,5,6-тетрагидро-2Н- пиран-4-карбоксилата, за исключением того, что 1,4-дибромбутан замещают на бис-(2-хлорэтил)эфир.

¹H ЯМР (CDCl₃) : 7,49-7,28 (5H, м), 6,81-6,75 (1H, м), 6,69 (1H, ддд, J= 9,9, 2,2, 2,2 Гц), 6,56 (1H, ддд, J=10, 2,2, 2,2 Гц), 5,02 (2H, с), 4,07 (2H, кв, J=7,0 Гц), 2,67-2,52 (2H, м), 1,91-1,60 (6H, м), 1,16 (3H, т, J=7,0 Гц).

B. Этил 1-(5-фтор-3-гидроксифенил)циклопентан-1-карбоксилат Указанное в заглавии соединение получают из этил 1-(3- бензилокси-5-фторфенил)циклопентан-1-карбоксилата в соответствии с получением этил 4-(5-фтор-3-гидроксифенил)-3,4,5,6-тетрагидро-2H-пиран- 4-карбоксилата.

¹H ЯМР (CDCl₃) : 6,68-6,58 (2H, м) , 6,48 (1H, ддд, J=10, 2,2, 2,2 Гц), 4,12 (2H, кв, J=7,0 Гц), 2,47-2,31 (2H, м), 1,73-1,33 (6H, м), 1,19 (3H, т, J=7,0 Гц).

C. Этил 1-[5-фтор-3-[4-(2-метилимидазол-1-ил)бензилокси]- фенил]циклопентан-1-карбоксилат (Предлагаемое Соединение) Указанное в заглавии соединение получают из 1-(5-фтор-3-гидроксифенил) циклопентан-1-карбоксилата в соответствии с получением этил 4-[5-фтор-3-[4-(2-метилимидазол-1-ил)бензилокси] фенил]-3,4,5,6-тетрагидро-2H-пиран-4-карбоксилата Пример 2.

¹H ЯМР (CDCl₃): : 7,55 (2H, д, J=8,4 Гц), 7,33 (2H, д, J=8,4 Гц), 7,04 (1H, д, J= 1,5 Гц), 7,01 (1H, д, J=1,5 Гц), 6,80- 6,78 (1H, м), 6,73 (1H, ддд, J= 9,5, 2,2, 2,2 Гц), 6,58 (1H, ддд, J=10, 2,2, 2,2 Гц), 5,08 (2H, с), 4,09 (2H, кв, J=7,0 Гц), 2,64-2,55 (2H, м), 2,38 (3H, с), 1,93-1,68 (6H, м), 1,17 (3H, т, J=7,0 Гц).

D. 1-[5-Фтор-3-[4-(2-метилимидазол-1-ил)бензилокси] фенил] - циклопентан-1-карбоксамид Желаемое соединение получают из этил 1-[3-фтор-5-[4-(2-метилимидазол-1-ил)бензилокси] фенил] циклопентан-1 -карбоксилата в соответствии с получением 4-[5-фтор-3-[4-(2-метил-имидазол-1-ил) бензилокси] фенил] - 3,4,5,6-тетрагидро-2H-пиран-4-карбоксамида (Пример 5).

¹H ЯМР (CDCl₃) : 7,56 (2H, д, J=8,1 Гц), 7,34 (2H, д, J=8,1 Гц), 7,04 (1H, с), 7,02 (1H, с), 6,93 (1H, дд, J-2,2, 2,2 Гц), 6,78 (1H, ддд, J=2,2, 2,2, 9,5 Гц), 6,65 (1H, ддд, J=2,2, 2,2, 9,5 Гц), 6,11 (2H, ушир. с), 5,12 (2H, с), 2,52-2,40 (2H, м), 2,38 (3H, с), 2,13-1,82 (6H, м).

Пример 2 Этил 4-[5-фтор-3-[4-(2-метилимидазол-1-ил)бензилокси] фенил]- 3,4,5,6-тетрагидро-2H-пиран-4-карбоксилат A. Этил 4-(2-бензилокси-1-ил)бензоат Смесь 2-метилимидазола (50 г, 0,6 моль), этил 4-фторбензоата (100 г, 0,6 моль) и карбоната калия (415 г, 3 моль) в сухом ДМСО нагревают при 120^oC в течение 66 часов в атмосфере азота. После охлаждения до комнатной температуры, реакционную смесь выливают в воду (1 л), охлажденную льдом, и экстрагируют Et₂O (750 мл х 2). Органическую фазу промывают водой (500 мл) и солевым раствором (500 мл), сушат над MgSO₄ и выпаривают. Остаточный твердый продукт перекристаллизуют из этилацетата-гексана с получением указанного в заголовке соединения (47 г, 33%) в виде желтых иголок.

¹H ЯМР (CDCl₃) : 8,22-8,12 (м, 2H), 7,43-7,33 (м, 2H), 7,10-6,99 (м, 2H), 4,42 (кв, J=7,0 Гц, 2H), 1,43 (т, J=7,0 Гц, 3H).

B. 4-(2-метилимидазол-1-ил)бензиловый спирт К раствору этил 4-(2-метилимидазол-1-ил)бензоата (46 г, 0,2 моль) в сухом CH₂Cl₂ (1 л), охлажденному до -75^oC, в атмосфере азота в течение 30 минут осторожно добавляют диизобутилгидридалюминия (540 мл, 0,93 М в гексане), и затем смеси дают медленно нагреться до температуры окружающей среды. После перемешивания в течение 5 часов реакционную смесь охлаждают на ледяной бане и добавляют осторожно метанол (30 мл). Затем добавляют 30% водный раствор соли Рошеля (500 мл) и смесь перемешивают при температуре окружающей среды в течение 16 часов. Нерастворимый продукт (по существу, целевой продукт) удаляют путем фильтрования, и органическую фазу отделяют и промывают водой (500 мл), сушат (MgSO₄) и выпаривают. Полученные в результате объединенные твердые продукты перекристаллизовывают из этанола (300 мл) с получением указанного в заглавии соединения (35,6 г, 95%) в виде белых иголок.

¹H ЯМР (ДМСО-d₆) : 7,50-7,33 (4H, м), 7,25 (1H, д, J=1,1 Гц), 6,90 (1H, д, J=1,1 Гц), 5,33 (1H, т, J=6,0 Гц), 4,56 (2H, д, J=6,0 Гц), 2,27 (3H, с).

C. Гидрохлорид 4-(2-метилимидазол-1-ил)бензилхлорида 4-(2-метилимидазол-1-ил)бензиловый спирт (1,28 г, 6,8 ммоль) в SOCl₂ (5 мл) перемешивают при температуре окружающей среды в течение 30 минут и затем удаляют летучие продукты при пониженном давлении. Полученный в результате сырой продукт промывают минимальным количеством сухого Et₂O и сушат в вакууме с получением указанного в заглавии соединения (1,65 г, количеств.) в виде белого твердого продукта.

¹H ЯМР (ДМСО-d₆) : 7,91 (1H, д, J=1,84 Гц), 7,79 (1H, д, J=1,84 Гц), 7,72 (2H, д, J=8,80 Гц), 7,66 (2H, д, J=8,80 Гц), 4,89 (2H, с), 2,56 (3H, с).

D. Диэтил 3-бензилокси-5-фторфенилмалонат К перемешиваемому раствору диэтилмалоната (110,2 г, 688 ммоль) в диоксане (1 л) при 0^oC в атмосфере азота добавляют гидрид натрия (27,5 г, 688 ммоль, 60% дисперсия в минеральном масле). После перемешивания при 0^oC в течение 20 мин и при комнатной температуре в течение 80 мин добавляют бромид меди (98,7 г, 688 ммоль) и раствор 3-бензилокси-5-фторфенилбромида (J. Med, Chem. , 1992, 35, 2600) (96,7 г, 344 ммоль) в диоксане (100 мл) и полученную в результате суспензию нагревают с обратным холодильником при перемешивании в течение 4,5 часов. Реакцию гасят путем добавления 6 н хлористого водорода (120 мл) при 0^oC, разбавляют водой (1 л) и экстрагируют н-гексаном (3 х 700 мл). Объединенные экстракты промывают водой (2 х 500 мл), насыщенным раствором бикарбоната натрия (500 мл), водой (500 мл) и солевым раствором (500 мл), сушат (сульфат магния) и концентрируют при пониженном давлении с получением 147,5 г сырого продукта в виде жидкости янтарного цвета. Очистку выполняют с помощью колоночной хроматографии (силикагель, 1,7 кг; этилацетат в н-гексане, возрастающее отношение этилацетата от 5% до 20%) с получением 60/8 г смеси указанного в заглавии соединения и диэтилмалоната в отношении 1:1 в виде бесцветной жидкости. Выход указанного в заглавии соединения составляет 34%.

¹H ЯМР (CDCl₃) : 7,46-7,31 (5H, М), 6,85-6,81 (1H, М), 6,76 (1H, ддд, J= 1,82, 2,20, 9,16 Гц), 6,66 (1H, ддд, J=2,20, 2,56, 10,62 Гц), 5,04 (2H, с), 4,54 (1H, с), 4,30-4,16 (4H, м), 1,32-1,22 (6H, м).

Е. Этил 3-бензилокси-5-фторфенилацетат Указанную выше смесь смеси диэтил 3-бензилокси-5-фторфенилмалоната и диэтилмалоната (например, 1:1,2, 1,0 г), ДМСО (10 мл), воды (0,1 мл) и LiCl (346 мг) помещают в 50 мл круглодонную колбу с магнитной мешалкой и снабженную холодильником. Смесь нагревают с обратным холодильником в течение 5 час. Смесь выливают в воду (50 мл) и все экстрагируют н-гексаном (2 х 50 мл). Объединенные органические экстракты промывают водой (50 мл), солевым раствором (50 мл) и сушат над Na₂SO₄. Удаление растворителя дает 283 мг (57%) этил 3-бензилокси-5-фторфенилацетата в виде желтого масла.

¹H ЯМР (CDCl₃) : 7,50-7,30 (5H, м), 6,77-6,50 (3H, м), 5,02 (2H, с), 4,16 (2H, кв, J=7,3 Гц), 3,56 (2H, с), 1,26 (3H, т, J=7,3 Гц).

F. Этил 4-[3-(бензилокси)-5-фторфенил]-3,4,5,6-тетрагидро-2H- пиран-4-карбоксилат К перемешиваемому раствору этил 3-(бензилокси)-5-фторфенилацетата (17,5 г, 61 ммоль) и 15-краун-5 (1,32 г, 6 ммоль) в ДМФ (300 мл) при комнатной температуре по частям добавляют гидрид натрия (5,37 г, 134 ммоль, 60% дисперсия в минеральном масле). После перемешивания при комнатной температуре в течение 25 мин добавляют йодид натрия (1,32 г, 6 ммоль) и бис(2-хлорэтил)эфир (9,14 г, 61 ммоль). Через 1 день смесь разбавляют 0,5 н соляной кислотой (500 мл) и экстрагируют эфиром (3 х 500 мл). Объединенные экстракты промывают водой (500 мл), насыщенным раствором бикарбоната натрия (500 мл), водой (500 мл) и солевым раствором (500 мл), сушат (сульфат магния) и концентрируют при пониженном давлении с получением 26,15 г сырого продукта в виде желтой жидкости. Колоночная хроматография (силикагель, 1 кг; 20% этилацетат в н-гексане) дает указанное в заглавии соединение в виде бесцветной жидкости. (12,7 г, 58%).

¹H ЯМР (CDCl₃) : 7,45-7,31 (5H, м), 6,81-6,78 (1H, м), 6,70 (1H, ддд, J= 1,83, 2,20, 10,25 Гц), 6,59 (1H, ддд, J=2,20, 2,20, 10,25 Гц), 5,03 (2H, с), 4,14 (2H, кв, J=6,96 Гц), 3,92 (2H, ддд, J=3,29, 4,03, 11,72 Гц), 3,54 (2H, ддд, J= 2,20, 11,35, 11,72 Гц), 2,50-2,40 (2H, м), 1,92 (2H, ддд, J-4,03, 11,35, 13,55 Гц), 1,19 (3H, т, J=6,96 Гц).

G. Этил 4-(5-фтор-3-гидроксифенил)-3,4,5,6-тетрагидро-2H- пиран-4-карбоксилат Смесь 4-[3-(бензилокси)-5-фторфенил)-3,4,5,6-тетрагидро-2H-пиран-4-карбоксилата (2,70 г, 7,5 ммоль) и 10% палладия на активированном угле (0,27 г) в этаноле (100 мл) перемешивают в атмосфере водорода в течение 3,25 час. Катализатор удаляют путем фильтрования и выпаривание фильтрата дает указанное в заглавии соединение в виде бесцветной жидкости (2,01 г, количественный выход).

¹H ЯМР (CDCl₃) : 6,72-6,62 (2H, м), 6,47 (1H, ддд, J=2,20, 2,20, 10,25 Гц), 5,40 (1H, ушир. с), 4,17 (2H, кв, J= 6,96 Гц), 3,98-3,89 (2H, м), 3,61-3,49 (2H, м), 2,50-2,41 (2H, м), 2,00-1,86 (2H, м), 1,24 (3H, т, J=6,96 Гц).

H. Этил 4-[5-фтор-3-[4-(2-метилимидазол-1-ил)бензилокси] - фенил] -3,4,5,6-тетрагидро-2H-пиран-4-карбоксилат Перемешиваемую смесь этил 4-(5-фтор-3-гидроксифенил)-3,4,5,6-тетрагидро-2H-пиран-4-карбоксилата (2,01 г, 7,5 ммоль), гидрохлорида 4-(2-метилимидазол-1-ил)бензилхлорида (1,82 г, 7,5 ммоль) и карбоната калия (5,18 г, 37,5 ммоль) в ДМФ (30 мл) нагревают при 100^oC в течение 1,33 час. После охлаждения до комнатной температуры смесь разбавляют смесью этилацетата и толуола (2: 1, 200 мл) и промывают водой (4 х 100 мл) и солевым раствором (100 мл), сушат (сульфат магния) и концентрируют с получением 3,38 г сырого продукта в виде янтарного твердого продукта. Перекристаллизация из смеси изопропилового эфира (25 мл) и этилацетата (2 мл) дает указанное в заглавии соединение (2,22 г, 68%) .

¹H ЯМР (CDCl₃) : 7,55 (2H, д, J=8,43 Гц), 7,34 (2H, д, J=8,43 Гц), 7,04 (1H, д, J=1,50 Гц), 7,01 (1H, д, J=1,0 Гц), 6,82 (1H, дд, J=2,20, 2,20 Гц), 6,75 (1H, ддд, J=2,20, 2,20, 10,26 Гц), 6,62 (1H, ддд, J=2,20, 2,20, 10,26 Гц), 5,09 (2H, с), 4,16 (2H, кв, J=7,33 Гц), 3,98-3,88 (2H, м), 3,60-3,50 (2H, м), 2,51-2,42 (2H, м), 2,38 (3H, с), 2,01-1,86 (2H, м), 1,21 (3H, т, J= 7,33 Гц).

Пример 3 4-Ацетил-4-[5-фтор-3-[4-(2-метилимидазол-1-ил)бензилокси] -фенил] - 3,4,5,6-тетрагидро-2H-пиран A. 4-[3-(Бензилокси)-5-фторфенил]-4-гидроксиметил-3,4,5,6- тетрагидро-2H-пиран К перемешиваемому раствору этил 4-[3-(бензилокси)-5-фторфенил] -3,4,5,6-тетрагидро-2H-пиран-4- карбоксилата (1,54 г, 4,23 ммоль) в эфире (150 мл) добавляют литийалюминийгидрид (0,16 г, 4,3 ммоль) тремя частями. Полученную суспензию перемешивают при комнатной температуре в атмосфере азота в течение 20 мин. Избыток гидрида уничтожают путем добавления насыщенного водного раствора сульфата натрия. Смесь разбавляют 10% водным раствором серной кислоты (100 мл), и органический слой отделяют. Эфирный слой промывают водой (100 мл), насыщенным водным раствором бикарбоната натрия (100 мл) и солевым раствором (100 мл), сушат (сульфат магния) и концентрируют досуха с получением указанного в заглавии соединения в виде белого твердого продукта (1,28 г, 94%).

¹H ЯМР (CDCl₃) : 7,44-7,33 (5H, м), 6,78-6,58 (3H, м), 5,05 (2H, с), 3,84-3,73 (2H, м), 3,62-3,48 (4H, м), 2,13-2,00 (2H, м), 1,95-1,82 (2H, м), 1,09 (1H, т, J=6,96 Гц).

B. 4-[3-(Бензилокси)-5-фторфенил]-4-формил-3,4,5,6-тетрагидро-2H-пиран Тетра-н-пропиламмоний перрутенат (70 мг, 0,2 ммоль) добавляют за один раз к перемешиваемой смеси 4-[3-(бензилокси)-5-фторфенил]-4-гидроксиметил-3,4,5,6-тетрагидро- 2H-пирана (1,28 г, 4,0 ммоль), N-метилморфолин-N-оксида (0,70 г, 6,0 ммоль) и порошкообразного 3 молекулярного сита (2,0 г) при комнатной температуре в атмосфере азота. Через 20 мин добавляют тетра-н-пропиламмонийперрутенат (30 мг, 0,085 ммоль) и N-метилморфолин-N-оксид (0,30 г, 2,6 ммоль), и перемешивание продолжают в течение 30 мин. Смесь подвергают хроматографии (силикагель, 110 г; 25% этилацетат в н-гексане) с получением указанного в заглавии соединения в виде бесцветной жидкости (1,08 г, 86%).

¹H ЯМР (CDCl₃) : 9,38 (1H, с), 7,44-7,32 (5H, м), 6,70-6,58 (3H, м), 5,03 (2H, с), 3,89 (2H, ддд, J=4,03, 4,03, 12,09 Гц), 3,62-3,51 (2H, м), 2,38-2,28 (2H, м), 2,09-1,97 (2H, м).

C. 4-[3-(Бензилокси)-5-фторфенил]-4-(1-гидроксиэтил)-3,4,5,6- тетрагидро-2H-пиран К перемешиваемому раствору 4-[3-(бензилокси)-5-фторфенил] -4-формил-3,4,5,6-тетрагидро-2H-пирана (1,08 г, 3,4 ммоль) в ТГФ (16 мл) при комнатной температуре в атмосфере азота добавляют по каплям О,96М раствор метилмагнийбромида (5,3 мл, 5,1 ммоль). Смесь перемешивают в течение ночи, разбавляют насыщенным водным раствором хлорида аммония (40 мл) и экстрагируют дихлорметаном (2 х 40 мл). Объединенные органические слои промывают водой (40 мл) и солевым раствором (40 мл), сушат (сульфат магния) и концентрируют досуха. Очистка с помощью колоночной хроматографии (силикагель, 150 г; этилацетат в н-гексане в качестве элюента с увеличением количества этилацетата от 40% до 60%) дает указанное в заглавии соединение в виде бесцветной жидкости (0,71 г, 63%).

¹H ЯМР (CDCl₃) : 7,47-7,32 (5H, м), 6,73-6,70 (1H, м), 6,67-6,60 (2H, м), 5,05 (2H, с), 3,85-3,75 (2H, м), 3,64 (1H, дт, J=6,96, 6,96 Гц), 3,47-3,27 (2H, м), 2,28-2,20 (1H, м), 2,06-2,00 (1H, м), 1,93-1,78 (2H, м), 1,11 (1H, д, J=6,96 Гц), 0,90 (3H, д, J=6,96 Гц).

D. 4-(5-Фтор-З-гидроксифенил)-4-(1-гидроксиэтил)-3,4,5,6- тетрагидро-2H-пиран Указанное в заглавии соединение получают по способу, описанному в примере 2G с получением 4-[5-фтор-3-гидрокси-фенил]-3,4,5,6-тетрагидро-2H-пиран-4-карбоксилата, используя 4-(1-гидроксифенил)-4-[3-(бензилокси)-5-фторфенил]-3,4,5,6- тетрагидро-2H-пиран.

¹H ЯМР (ДМСО-d₆) : 9,70 (1H, ушир. с), 6,60-6,52 (2H, м), 6,40 (1H, ддд, J=2,20, 2,20, 10,63 Гц), 4,62 (1H, ушир. д, J=4,76 Гц), 3,77-3,61 (2H, м), 3,54-3,41 (1H, м), 3,30-3,12 (2H, м), 2,11-2,00 (1H, м), 1,95-1,72 (3H, м), 0,70 (3H, д, J=6,23 Гц).

Е. 4-Ацетил-4-(З-фтор-5-гидроксифенил)-3,4,5,6-тетрагидро-2H-пиран Указанное в заглавии соединение получают по способу, описанному в примере 3B с получением 4-[3-(бензилокси)-5-фторфенил]-4-формил-3,4,5,6-тетрагидро-2H-пирана, используя 4-(5-фтор-3-гидроксифенил)-4-(1-гидроксиэтил)-3,4,5,6- тетрагидро-2H-пиран.

¹H ЯМР (CDCl₃) : 6,61 (1H, д, J=1,84, 2,20, 9,90 Гц), 6,65-6,47 (2H, м), 5,90 (1H, ушир. с), 3,85 (2H, ддд, J=4,40, 4,40, 12,09 Гц), 3,59 (2H, ддд, J= 2,20, 9,42, 12,09 Гц), 2,40-2,29 (2H, м), 2,19-2,18 (2H, м), 1,97 (3H, с).

F. 4-Ацетил-4-[5-фтор-3-[4-(2-метилимидазол-1-ил)бензилокси] - фенил]-3,4,5,6-тетрагидро-2H-пиран Указанное в заглавии соединение получают по способу, описанному в примере 2H с получением этил 4-[5-фтор-3-[4-(2-метилимидазол-1-ил) бензилокси] фенил] -3,4,5,6-тетрагидро-2H-пиран-4-карбоксилата, используя 4-(5-фтор-3-гидроксифенил)-4-(1-гидроксиэтил)-3,4,5,6- тетрагидро-2H-пиран вместо этил 4-(5-фтор-3-гидроксифенил)-3,4,5,6-тетрагидро-2H-пиран-4-карбоксилата.

¹H ЯМР (CDCl₃) : 7,54 (2H, д, J=8,43 Гц), 7,34 (2H, д, J=8,43 Гц), 7,05 (1H, д, J= 1,47 Гц), 7,02 (1H, д, J=1,47 Гц), 6,72-6,61 (3H, м), 5,08 (2H, с), 3,84 (2H, ддд, J=4,40, 4,40, 12,09 Гц), 3,58 (2H, ддд, J=2,57, 9,52, 12,09 Гц), 2,38 (3H, с), 2,41-2,31 (2H, м), 2,20 (2H, ддд, J=4,40, 9,52, 14,29 Гц), 1,95 (3H, с).

Пример 4 4-[5-фтор-3-[4-(2-метилимидазол-1-