Производные 3-(2-аминоэтил)-4-[3-(трифторметил)бензоил]-3,4- дигидро-2h-1,4- бензоксазина, способ их получения и содержащий их фармацевтический состав

Производные 3-(2-аминоэтил)-4-[3-(трифторметил)бензоил]-3,4- дигидро-2h-1,4- бензоксазина, способ их получения и содержащий их фармацевтический состав

Реферат

 

Описываются новые производные 3-(2-аминоэтил)-4-[3-(трифторметил)бензоил] -3,4-дигидро-2Н-1,4-бензоксазина, находящиеся в форме чистых оптических изомеров или смеси оптических изомеров, соответствующие общей формуле I, в которой R₁ представляет собой атом водорода, фтора или хлора либо метильную, C₁-C₃-алкокси- или нитрогруппу; R₃ в отдельности обозначает атом водорода или C₁-C₃-алкильную группу; R₄ в отдельности соответствует 2,3-дигидро-1Н-инден-2-ильной группе, 2,3-дигидро-1Н-инден-1-ильной группе или 1,2,3,4-тетрагидронафталин-1-ильной группе либо в альтернативном случае R₃ и R₄ вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 1,2,3,4-тетрагидро-9Н-пиридо[3,4-b]индол-2-ильную группу, 1,2,3,4-тетрагидро-9Н-пиридо[4,3-b] индол-3-ильную группу, 4,5,6,7-тетрагидротиено[2,6-с] пирид-6-ильную группу, 4,5,6,7-тетрагидротиено[3,2-с]пирид-6-ильную группу или 2,3-дигидро-1Н-изоиндол-2-ильную группу формул a, b, c, d, e в форме оснований или солей, полученных добавлением кислот. Соединения формулы I могут быть использованы в качестве терапевтических агентов. Описывается также способ получения вышеуказанных соединений и содержащий их фармацевтический состав, предназначенный для лечения патологии, связанной с дисфункцией нейронного кальциевого гомеостаза. 3 с. п. и 1 з.п. ф-лы, 2 табл.

Настоящее изобретение касается производных 3-(2-аминоэтил)- 4-[3-(трифторметил)бензоил] -3,4-дигидро-2Н-1,4-бензоксазина, их получения, а также их терапевтического использования.

Предусмотренные настоящим изобретением соединения соответствуют общей формуле I в которой R₁ представляет собой атом водорода, фтора или хлора либо метильную, C₁-C₃-алкокси- или нитрогруппу; R₃ в отдельности обозначает атом водорода или C₁-C₃-алкильную группу; R₄ в отдельности соответствует 2,3-дигидро-1Н-инден-2-ильной группе, 2,3-дигидро-1Н-инден-1-ильной группе или 1,2,3,4-тетрагидронафталин-1-ильной группе либо в альтернативном случае R₃ и R₄ вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 1,2,3,4-тетрагидро-9Н-пиридо[3,4-b] индол-2-ильную группу, 1,2,3,4-тетрагидро-9Н-пиридо[4,3-b] индол-3-ильную группу, 4,5,6,7-тетрагидротиено[2,3-c] пирид-6-ильную группу, 4,5,6,7-тетрагидротиено[3,2-с]пирид-6-ильную группу или 2,3-дигидро-1Н-изоиндол-2-ильную группу, соответствующие формулы которых приведены ниже: Предпочтительными соединениями являются такие, в формуле которых радикал R₁ представляет собой атом фтора или хлора либо метильную или метоксигруппу, R₃ обозначает атом водорода или C₁-C₃-алкильную группу, a R₄ соответствует 2,3-дигидро-1H-инден-2-ильной группе, 2,3-дигидро-1H-инден-1-ильной группе или 1,2,3,4-тетрагидронафталин-1-ильной группе.

Так как молекула, описываемая общей формулой I, содержит асимметричный атом углерода (положение 3 системы бензоксазинового кольца), предусмотренные настоящим изобретением соединения могут существовать в форме чистых энантиомеров или смеси энантиомеров. Кроме того, в том случае, если радикал R₄ представляет собой 2,3-дигидро-1Н-инден-1-ильную группу или 1,2,3,4-тетрагидронафталин-1-ильную группу, указанная молекула содержит второй асимметричный центр.

Таким образом, предусмотренное настоящим изобретением соединение может существовать в форме чистого оптического изомера или смеси таких изомеров.

Наконец, предусмотренные настоящим изобретением соединения могут быть представлены в виде свободных оснований или солей, образующихся в результате добавления кислот.

В соответствии с настоящим изобретением, соединения, описываемые общей формулой I, могут быть получены с помощью способа, представленного на схеме, изображенной на следующей странице.

2-Аминофенол, отвечающий общей формуле II, приводят во взаимодействие с трифторуксусным ангидридом, соответствующим формуле III, в присутствии основания, такого как пиридин, в растворителе, таком как эфир.

Полученный амид, отвечающий общей формуле IV, приводят во взаимодействие с этил-4-бром-2-бутеноатом, соответствующим формуле V, в присутствии основания, такого как этоксид натрия, в растворителе, таком как этанол, при температуре приблизительно 80^oC. После этого эфирную группу производного этил-3,4-дигидро-2Н-1,4-бензоксазин-3-ацетата, описываемого общей формулой VI, восстанавливают либо (в общем случае) с помощью восстанавливающего агента, такого как литийалюминийгидрид, либо (в том случае, если радикал R₁ представляет собой нитрогруппу) с помощью борогидрида натрия в 1,1-диметилэтаноле [Synth. Commun. (1982),12(6),463] с целью получить производное 3,4-дигидро-2Н-1,4-бензоксазин-3-этанола, отвечающее общей формуле VII, которое приводят во взаимодействие с 3-(трифторметил)бензоилхлоридом, соответствующим формуле VIII, в растворителе, таком как дихлорметан, с целью получить спирт, отвечающий общей формуле IX, который приводят во взаимодействие с тионилхлоридом с целью получить соединение, описываемое общей формулой X. Наконец, последнее соединение приводят во взаимодействие с амином, отвечающим общей формуле HNR₃R₄.

Указанные исходные вещества коммерчески доступны или описаны в литературе либо могут быть синтезированы в соответствии со способами, которые описаны или известны в этой области.

В частности, аминофенол, отвечающий общей формуле II, в которой радикал R₁ представляет собой метоксигруппу, описан в [J. Am. Chem.Soc. (1949), 71, 1265].

Амины, соответствующие общей формуле HNR₃R₄, в которой радикал R₄ обозначает 2,3-дигидро-1Н-инден-2-ильную группу, описаны в [J.Med.Chem. (1980), 23, 745].

Амины, описываемые общей формулой HNR₃R₄ в которой радикал R₄ обозначает 2,3-дигидро-1Н-инден-1-ильную группу, описаны в [J.Am.Chem.Soc. (1966), 88, 2233].

Амины, отвечающие общей формуле HNR₃R₄ в которой радикал R₄ обозначает 1,2,3,4-тетрагидронафталин-1-ильную группу, описаны в [J. Am. Chem. Soc. (I960), 82, 459; C.R.Hebd. Seances Acad.Sci. Ser.C (1969), 268, 2225; J.Med. Chem. (1969), 9, 830].

1,2,3,4-Тетрагидро-9Н-пиридо[3,4-b] индол описан в [Organic Synthesis (1971), 51, 136].

1,2,3,4-Тетрагидро-9Н-пиридо[4,3-b] индол описан в [J. Chem. Soc. (С) (1968), 1235].

4,5,6,7-Тетрагидротиено[3,2-c] пиридин и 4,5,6,7-тетрагидротиено[2,3-с] пиридин описаны в [Arkiv Kemi (1970), 13(19), 217].

4,5,6,7-Тетрагидротиено[3,2-c]пиридин описан также в [EP-A-0342118].

2,3-Дигидро-1H-изоиндол описан в [Organic Synthesis coll. (1973), 5, 406 and 1069].

При желании получить оптически чистое соединение, соответствующее общей формуле I, можно использовать оптически чистый спирт, описываемый общей формулой IX, который можно получить, например, с помощью энзиматического метода.

Основной принцип указанного энзиматического метода состоит в разделении оптически чистого спирта и соответствующего ацетата, характеризующегося противоположной конфигурацией, например, с помощью хроматографии на силикагельной колонке.

В соответствии с первым вариантом метода рацемический спирт, отвечающий формуле IX, подвергают химическому ацилированию, например, с использованием уксусного ангидрида, стереоспецифично гидролизуют один из двух энантиомеров указанного рацемического ацетата в присутствии энзима и отделяют ацетат, не претерпевший гидролиза. Таким образом получают оптически чистый спирт, а также оптически чистый ацетат, характеризующийся противоположной конфигурацией, который, при желании, может быть в свою очередь гидролизован с помощью химического или энзиматического воздействия с получением второго энантиомера указанного спирта.

В соответствии со вторым вариантом метода рацемический спирт, отвечающий формуле IX) подвергают стереоспецифическому ацилированию в присутствии энзима, который катализирует реакцию этерификации только одного из указанных энантиомеров, например, с использованием винилацетата. Как и в предыдущем случае, подобная обработка дает оптически чистый спирт, а также оптически чистый ацетат, характеризующийся противоположной конфигурацией, который, при желании, может быть в свою очередь гидролизован с помощью химического или энзиматического воздействия с получением второго энантиомера указанного спирта.

В зависимости от того, какой энзим использован, левовращающий или правовращающий энантиомер спирта, а также его ацетат, характеризующийся противоположной конфигурацией, может быть получен в двух указанных вариантах.

Пригодными к использованию энзимами могут служить, например, липазы из Mucor miehei, Penicillum cyclopium или зародышей пшеницы.

Кроме того, в том случае, если радикал R₄ представляет собой 2,3-дигидро-1Н-инден-1-ильную группу или 1,2,3,4-тетрагидронафталин-1-ильную группу, указанные соединения содержат в составе своей молекулы второй асимметричный центр и, таким образом, существуют в форме диастереоизомеров. Использование хиральных аминов [J. Am. Chem.Soc. (1966), 88, 2233; C.R.Hebd. Seances Acad.Sci. Ser.C (1969), 268, 2225] позволяет осуществить синтез оптически чистых соединений.

Следующие примеры подробно иллюстрируют получение нескольких соединений, предусмотренных настоящим изобретением.

Элементный микроанализ, а также спектры ИК и ЯМР подтверждают структуры полученных соединений. Номера, приводимые в круглых скобках в названиях примеров, соответствуют номерам в приведенной ниже таблице.

Пример 1 (соединение N 1).

()-3-[2-(1,2,3,4-Тетрагидро-9Н-пиридо[3,4-b] индол-2-ил)этил] -4- [(3-трифторметил)бензоил] -3,4-дигидро-2Н-1,4-бензоксазина (E)-2-бутендиоат (1: 1).

1.1. N-(2-Гидроксифенил)трифторацетамид.

В оборудованном магнитной мешалкой реакторе емкостью 4 л получают суспензию 1,5 л диэтилового эфира и 104 г (0,95 М) 2-аминофенола, после чего добавляют 77 мл пиридина. Охлаждают реакционную среду смесью льда и этанола, в течение часа по каплям добавляют 200 г (0,95 М) трифторуксусного ангидрида, полученной смеси позволяют нагреться до комнатной температуры и продолжают перемешивание в течение 1 ч.

Добавляют воду со льдом и отделяют органическую фазу, последовательно промывают 1 н соляной кислотой, водой, насыщенным раствором кислого карбоната натрия и насыщенным раствором хлорида натрия. Высушивают органическую фазу над сульфатом магния и выпаривают растворитель.

Получают 170 г продукта, который используют в соответствии с описанием следующей стадии.

1.2. Этил ()-3,4-дигидро-2Н-1,4-бензоксазин-3-ацетат.

650 мл этанола вводят в оборудованный магнитной мешалкой реактор емкостью 3 л, охлаждают до 0^oC, медленно, небольшими порциями добавляют 5,9 г (0,259 М) натрия, после чего последовательно добавляют по каплям 53 г (0,259 М) N-(2-гидроксифенил)трифторацетамида и 50 г (0,259 М) этил- 4-бром-2-бутеноата 75%-ной чистоты и выдерживают полученную смесь при температуре 80^oC в течение 1,5 ч.

Выпаривают растворитель и отбирают полученный остаток в 160 мл воды и 65 мл 1 н гидроксида натрия, после чего экстрагируют диэтиловым эфиром. Органическую фазу промывают насыщенным раствором хлорида натрия и высушивают над сульфатом магния, после чего выпаривают растворитель. Получают 38,22 г продукта, который очищают с помощью хроматографии на силикагельной колонке, элюируют смесью циклогексана и изопропилового эфира в соотношении 1:1. Получают 28,02 г продукта.

1.3. ()-3,4-Дигидро-2Н-1,4-бензоксазин-3-этанол.

190 мл тетрагидрофурана вводят в реактор емкостью 1 л, охлаждают с помощью смеси льда и соли, в атмосфере аргона добавляют 7,7 г (0,202 М) литийалюминийгидрида, после чего по каплям добавляют 28,02 г (0,127 М) этил ()-3,4-дигидро-2Н-1,4-бензоксазин-3-ацетата, растворенного в 190 мл тетрагидрофурана, и перемешивают полученную смесь в течение 3 ч.

Охлаждают реактор смесью сухого льда и ацетона, по каплям добавляют 60 мл воды и 30 мл 1 н гидроксида натрия и продолжают перемешивание в течение 0,5 ч.

Образовавшийся осадок удаляют фильтрацией через kieselgel, последовательно ополаскивают его тетрагидрофураном и этилацетатом, выпаривают содержащиеся в фильтрате растворители и получают 24,99 г грубого продукта, который очищают с помощью хроматографии на силикагельной колонке, элюируют смесью циклогексана и этилацетата в соотношении 1:1. Получают 15,5 г продукта.

1.4. ()-4-[3-(Трифторметил)бензоил] -3,4-дигидро-2Н-1,4- бензоксазин-3-этанол.

77 мл дихлорметана, 15,93 г (0,072 М) ()-3,4-дигидро-2Н-1,4-бензоксазин-З-этанола и 10,67 г (0,077 М) карбоната калия вводят в круглодонную колбу емкостью 500 мл, по каплям добавляют 16,05 г (0,077 М) 3-(трифторметил)бензоилхлорида, растворенного в 77 мл дихлорметана, и перемешивают полученную смесь при комнатной температуре в течение 3,5 ч.

Добавляют 72 мл 1н гидроксида натрия, отделяют органическую фазу и промывают водой, а затем - насыщенным раствором хлорида натрия, высушивают над сульфатом магния и выпаривают растворитель. Получают 33,48 г маслянистого продукта, который очищают с помощью хроматографии на силикагельной колонке, элюируют смесью циклогексана и этилацетата в соотношении 1:1. Получают 21,93 г продукта.

1.5. ()-3-(2-Хлорэтил)-4-[3-(трифторметил)бензоил] -3,4- дигидро-2Н-1,4-бензоксазин.

К 21,93 г ()-4-[3-(трифторметил)бензоил]-3,4-дигидро-2Н-1,4- бензоксазин-З-этанола, растворенного в 280 мл дихлорметана, добавляют 18 мл (0,248 М) тионилхлорида и перемешивают полученную смесь при комнатной температуре в течение 6 ч.

Выпаривают растворитель и отбирают остаток в толуол, который выпаривают, а полученное при этом масло очищают с помощью хроматографии на силикагельной колонке, элюируют смесью циклогексана и изопропилового эфира в соотношении 1:1. Получают 21,74 г продукта.

1.6. ()-3-[2-(1,2,3,4-Тетрагидро-9Н-пиридо[3,4-b]индол -2-ил)этил]-4-[3-(трифторметил)бензоил] -3,4-дигидро-2Н-1,4-бензоксазина (E)-2-бутендиоат (1:1).

К раствору 2,5 г (0,007 М) ()-3-(2-хлорэтил)-4-[3-(трифторметил)бензоил] -3,4-дигидро-2Н-1,4- бензоксазина в 20 мл N,N-диметилформамида, перемешиваемому на магнитной мешалке, при комнатной температуре в атмосфере аргона добавляют 1,20 г (0,007 М) 1,2,3,4-тетрагидро-9Н-пиридо[3,4-b] индола, 1,45 г (0,0105 М) карбоната калия и 1,16 г (0,007 М) иодида калия и выдерживают полученную смесь при температуре 160^oC в течение 1 ч. Указанную смесь охлаждают, добавляют 80 мл воды и 80 мл этилацетата, отделяют фазы и дважды экстрагируют водную фазу 80 мл этилацетата. Объединяют полученные органические фазы, промывают 100 мл насыщенного раствора хлорида натрия, высушивают над сульфатом магния, фильтруют и выпаривают растворитель. Получают 4 г маслянистого продукта, который очищают с помощью хроматографии на силикагельной колонке, элюируют смесью циклогексана и этилацетата в соотношении 7:3. Получают 3,5 г чистого основания в форме желтого масла.

Фумарат указанного основания получают путем добавления эквивалентного количества фумаровой кислоты, выделяют его и перекристаллизовывают из этанола в форме белых кристаллов.

В результате выделяют 1,71 г фумарата. Точка плавления 211-212^oC.

Пример 2 (соединение N 12).

()-6-Фтор-3-[2-(4,5,6,7-тетрагидротиено[2,3-c] пирид-6-ил)этил] -4- [(3-трифторметил)бензоил] -3,4-дигидро-2Н-1,4-бензоксазина (E)-2-6утендиоат (1:1).

2.1. 2-Амино-4-фторфенол.

К раствору 50 г (0,318 М) 4-фтор-2-нитрофенола в 1,5 л воды, перемешиваемому с помощью магнитной мешалки, добавляют 120 г (0,689 М) гидросульфита натрия, нагревают полученную смесь до состояния дефлегмации, добавляют 120 г (0,689 М) гидросульфита натрия и поддерживают состояние дефлегмации в течение 0,75 ч.

Охлаждают полученную смесь, порциями добавляют кислый карбонат натрия до тех пор, пока pH не станет основным, добавляют 1 л диэтилового эфира, разделяют фазы и экстрагируют водную фазу 1 л диэтилового эфира. Объединяют полученные органические фазы, промывают 1 л воды и 1 л насыщенного раствора хлорида натрия, высушивают над сульфатом магния, фильтруют и выпаривают растворитель. Получают 21,1 г продукта, который используют в соответствии с описанием следующей стадии.

2.2. N-(5-Фтор-2-гидроксифенил)трифторацетамид.

В оборудованном магнитной мешалкой реакторе емкостью 1 л получают суспензию 260 мл диэтилового эфира и 21 г (0,165 М) 2-амино-4-фторфенола, после чего добавляют 14 мл пиридина и охлаждают реакционную среду смесью льда и этанола. В течение 1 часа по каплям добавляют 23,3 г (0,165 М) трифторуксусного ангидрида, позволяют полученной смеси нагреться до комнатной температуры и продолжают перемешивание в течение 3 ч.

Добавляют воду со льдом и отделяют органическую фазу, последовательно промывают 170 мл 1 н соляной кислоты, водой, насыщенным раствором кислого карбоната натрия и насыщенным раствором хлорида натрия. Высушивают органическую фазу над сульфатом магния и выпаривают растворитель.

Получают 32,7 г продукта, который используют в соответствии с описанием следующей стадии.

2.3. Этил ()-6-Фтор-3,4-дигидро-2Н-1,4-бензоксазин-3-ацетат.

370 мл этанола вводят в оборудованный магнитной мешалкой реактор емкостью 1 л, охлаждают до 0^oC и медленно, небольшими порциями добавляют 3,5 г (0,146 М) натрия, после чего последовательно добавляют по каплям 32,54 г (0,146 М) N-(5-фтор-2-гидроксифенил)трифторацетамида и 28,18 г (0,146 М) этил-4-бром-2-бутеноата 75%-ной чистоты и выдерживают полученную смесь при температуре 80^oC в течение 3 ч.

Выпаривают растворитель и отбирают полученный остаток в 90 мл воды и 37 мл 1 н гидроксида натрия, после чего экстрагируют диэтиловым эфиром. Органическую фазу промывают насыщенным раствором хлорида натрия и высушивают над сульфатом магния, после чего выпаривают растворитель. Получают 38,74 г продукта, который очищают с помощью хроматографии на силикагельной колонке, элюируют смесью циклогексана и изопропилового эфира в соотношении 1:1. Получают 23,22 г продукта.

2.4. ()-6-Фтор-3,4-дигидро-2Н-1,4-бензоксазин-3-этанол.

145 мл тетрагидрофурана вводят в реактор емкостью 1 л, охлаждают с помощью смеси льда и соли, в атмосфере аргона добавляют 5,9 г (0,153 М) литийалюминийгидрида, после чего по каплям добавляют 23,22 г (0,097 М) этил ()-6-фтор-3,4-дигидро-2Н-1,4-бензоксазин-3-ацетата, растворенного в 145 мл тетрагидрофурана, и перемешивают полученную смесь в течение 2,5 ч. Охлаждают реактор смесью сухого льда и ацетона, по каплям добавляют 45 мл воды и 23 мл 1н гидроксида натрия и продолжают перемешивание в течение 0,5 ч.

Образовавшийся осадок удаляют фильтрацией через kieselgel, последовательно ополаскивают его тетрагидрофураном и этил ацетатом, выпаривают содержащиеся в фильтрате растворители и получают 18,07 r грубого продукта, который очищают с помощью хроматографии на силикагельной колонке, элюируют смесью циклогексана и этилацетата в соотношении 1:1. Получают 13,9 г продукта.

2.5. ()-6-Фтор-4-[3-(трифторметил)бензоил] -3,4-дигидро-2Н-1,4- бензоксазин-3-этанол.

70 мл дихлорметана, 13,69 г (0,069 М) ()-6-фтор-3,4-дигидро-2Н-1,4-бензоксазин-3-этанола и 10,27 г (0,074 М) карбоната калия вводят в круглодонную колбу емкостью 500 мл, по каплям добавляют 15,44 г (0,074 М) 3-(трифторметил)бензоилхлорида, растворенного в 70 мл дихлорметана, и перемешивают полученную смесь при комнатной температуре в течение 5 ч.

Добавляют 70 мл 1 н гидроксида натрия, отделяют органическую фазу и промывают водой, а затем - насыщенным раствором хлорида натрия, высушивают над сульфатом магния и выпаривают растворитель. Получают 27,53 г маслянистого продукта, который очищают с помощью хроматографии на силикагельной колонке, элюируют смесью циклогексана и этилацетата в соотношении 1:1. Получают 11,27 г продукта.

2.6. ()-3-(2-Хлорэтил)-6-фтор-4-[3-(трифторметил)бензоил] - 3,4-дигидро-2Н-1,4-бензоксазин.

К 11,27 г (0,031 М) ()-6-фтор-4-[3-(трифторметил)бензоил]-3,4-дигидро-2Н-1,4-бензоксазин-3- этанола, растворенного в 140 мл дихлорметана, добавляют 9 мл (0,124 М) тионилхлорида и перемешивают полученную смесь при комнатной температуре в течение 5 ч.

Выпаривают растворитель и отбирают остаток в толуол, который выпаривают, а полученное при этом масло очищают с помощью хроматографии на силикагельной колонке, элюируют смесью циклогексана и изопропилового эфира в соотношении 1:1. Получают 10,33 г продукта.

2.7. ()-6-Фтор-3-[2-(4,5,6,7-тетрагидротиено[2,3-c] пирид-6-ил)этил]-4-[3-(трифторметил)бензоил]-3,4-дигидро-2H-1,4-бензоксазина (E)-2-бутендиоат (1:1).

К раствору 1,11 г (0,003 М) ()-3-(2-хлорэтил)-6-фтор-4- [3-(трифторметил)бензоил] -3,4-дигидро-2Н-1,4-бензоксазина в 15 мл N,N-диметилформамида, перемешиваемому на магнитной мешалке, при комнатной температуре в атмосфере аргона добавляют 0,66 г (0,003 М) 4,5,6,7-тетрагидротиено[2,3-с] пиридиноксалата, 1,19 г (0,0086 М) карбоната калия и 0,5 г (0,003 М) иодида калия и выдерживают полученную смесь при температуре 160^oC в течение 1 ч. Указанную смесь охлаждают, добавляют 50 мл воды и 50 мл диэтилового эфира, отделяют фазы и дважды экстрагируют водную фазу 50 мл диэтилового эфира. Объединяют полученные органические фазы, промывают 50 мл насыщенного раствора хлорида натрия, высушивают над сульфатом магния, фильтруют и выпаривают растворитель. Получают 1,56 г маслянистого продукта, который очищают с помощью хроматографии на силикагельной колонке, элюция смесью циклогексана и этилацетата в соотношении 7:3. Получают 0,80 г основания в форме желтого масла.

Фумарат указанного основания получают путем добавления эквивалентного количества фумаровой кислоты, выделяют его и перекристаллизовывают из 2-пропанола в форме белых кристаллов.

В результате выделяют 0,77 г фумарата. Точка плавления 181-182^oC.

Пример 3 (соединение N 24).

()-3-[2-[(2, З-Дигидро-1Н-инден-2-ил)метиламино] этил] -6-метокси-[ 4-(3-трифторметил)бензоил]-3,4-дигидро-2Н-1,4-бензоксазина этандиоат (1:1).

3.1. N-(2-Гидрокси-5-метоксифенил)трифторацетамид.

В оборудованном магнитной мешалкой реакторе емкостью 2 л получают суспензию 1 л диэтилового эфира и 75,33 г (0,54 М) 2-амино-4-метоксифенола, после чего добавляют 56 мл пиридина. Охлаждают реакционную среду смесью льда и этанола, в течение часа по каплям добавляют 131,4 г (0,625 М) трифторуксусного ангидрида, полученной смеси позволяют нагреться до комнатной температуры и продолжают перемешивание в течение 2 ч.

Добавляют воду со льдом и отделяют органическую фазу, последовательно промывают 500 мл 1 н соляной кислоты, водой, насыщенным раствором кислого карбоната натрия и насыщенным раствором хлорида натрия. Высушивают органическую фазу над сульфатом магния и выпаривают растворитель.

Получают 41,6 г продукта, который используют в соответствии с описанием следующей стадии.

3.2. Этил ()-6-метокси-3,4-дигидро-2Н-1,4-бензоксазин-3-ацетат.

450 мл этанола вводят в оборудованный магнитной мешалкой реактор емкостью 1 л, охлаждают до 0^oC, медленно, небольшими порциями добавляют 7 г (0,32 М) натрия, после чего последовательно добавляют по каплям 37,94 г (0,16 М) N-(2-гидрокси-5-метоксифенил)трифторацетамида и 41,2 г (0,16 М) этил-4-бром-2-бутеноата 75%-ной чистоты и выдерживают полученную смесь при температуре 80^oC в течение 2 ч.

Выпаривают растворитель и отбирают полученный остаток в 100 мл воды и 40 мл 1 н гидроксида натрия, после чего экстрагируют диэтиловым эфиром. Органическую фазу промывают насыщенным раствором хлорида натрия и высушивают над сульфатом магния, после чего выпаривают растворитель. Получают 38,46 г продукта, который очищают с помощью хроматографии на силикагельной колонке, элюируют смесью циклогексана и изопропилового эфира в соотношении 1:1. Получают 21,22 г продукта.

3.3. ()-6-метокси-3,4-дигидро-2Н-1,4-бензоксазин-3-этанол.

130 мл тетрагидрофурана вводят в реактор емкостью 1 л, охлаждают с помощью смеси льда и соли в атмосфере аргона добавляют 5 г (0,132 М) литийалюминийгидрида, после чего по каплям добавляют 20,73 г (0,0825 М) этил ()-6-метокси-3,4-дигидро-2Н-1,4-бензоксазин-3-ацетата, растворенного в 130 мл тетрагидрофурана, и перемешивают полученную смесь в течение 1,5 ч.

Охлаждают реактор смесью сухого льда и ацетона, по каплям добавляют 40 мл воды и 20 мл 1 н гидроксида натрия и продолжают перемешивание в течение 0,5 ч.

Образовавшийся осадок удаляют фильтрацией через kieselgel, последовательно ополаскивают его тетрагидрофураном и этилацетатом, выпаривают содержащиеся в фильтрате растворители и получают 25,15 г грубого продукта, который очищают с помощью хроматографии на силикагельной колонке, элюция смесью циклогексана и этилацетата в соотношении 1:1. Получают 10,53 г продукта.

3.4. ()-6-Метокси-4-[3-(трифторметил)бензоил] -3,4-дигидро- 2Н-1,4-бензоксазин-3-этанол.

80 мл дихлорметана, 10,53 г (0,05 М) ()-6-метокси-3,4-дигидро-2Н-1,4-бензоксазин-3-этанола и 7,4 г (0,0535 М) карбоната калия вводят в круглодонную колбу емкостью 500 мл, по каплям добавляют 11,16 г (0,0535 М) 3-(трифторметил)бензоилхлорида, растворенного в 80 мл дихлорметана, и перемешивают полученную смесь при комнатной температуре в течение 2 ч.

Добавляют 50 мл 1н гидроксида натрия, отделяют органическую фазу и промывают водой, а затем - насыщенным раствором хлорида натрия, высушивают над сульфатом магния и выпаривают растворитель. Получают 22,25 г маслянистого продукта, который очищают с помощью хроматографии на силикагельной колонке, элюируют смесью циклогексана и этилацетата в соотношении 2:1. Получают 14,74 г продукта.

3.5. ()-3-(2-Хлорэтил)-6-метокси-4-[3-(трифторметил) бензоил]-3,4-дигидро-2Н-1,4-бензоксазин.

К 14,74 г (0,039 М) ()-6-метокси-4-[3-(трифторметил)бензил]-3,4-дигидро-2Н-1,4-бензоксазин-3-этанола, растворенного в 165 мл дихлорметана, добавляют 14 мл (0,19 М) тионилхлорида и перемешивают полученную смесь при комнатной температуре в течение 5 ч.

Выпаривают растворитель и отбирают остаток в толуол, который выпаривают до получения сухого вещества, а образующееся при этом масло очищают с помощью хроматографии на силикагельной колонке, элюируют смесью циклогексана и изопропилового эфира в соотношении 1:1. Получают 14,7 г продукта.

3.6. ()-3-[2-[(2,3-Дигидро-1Н-инден-2-ил)метиламино]этил]-6- метокси-4-[3-(трифторметил)бензоил]-3,4-дигидро-2Н-1,4-бензоксазина этандиоат (1:1).

К раствору 1,6 г (0,004 М) ()-3-(2-хлорэтил)-6-метокси-4-[3-(трифторметил)бензоил] - 3,4-дигидро-2Н-1,4-бензоксазина в 18 мл N,N-диметилформамида, перемешиваемому на магнитной мешалке, при комнатной температуре в атмосфере аргона добавляют 0,73 г (0,004 М) N-метил-2,3-дигидро-1Н- инден-2-амина гидрохлорида, 1,38 г (0,01 М) карбоната калия и 1,66 г (0,004 М) иодида калия и выдерживают полученную смесь при температуре 150^oC в течение 1 ч.

Указанную смесь охлаждают, добавляют 38 мл воды и 70 мл диэтилового эфира, отделяют фазы и дважды экстрагируют водную фазу 70 мл диэтилового эфира. Объединяют полученные органические фазы, промывают 70 мл насыщенного раствора хлорида натрия, высушивают над сульфатом магния, фильруют и выпаривают растворитель. Получают 1,91 г маслянистого продукта, который очищают с помощью хроматографии на силикагельной колонке, элюируют смесью дихлорметана и метанола в соотношении 85:15. Получают 0,940 г чистого основания в форме желтого масла.

Оксалат указанного основания получают путем добавления эквивалентного количества щавелевой кислоты, выделяют его и перекристаллизовывают из этилацетата в форме белых кристаллов.

В результате выделяют 0,370 г оксалата. Tочка плавления 185-187^oC.

Пример 4 (соединение N 30). 6-Хлор-3-[2-[(1,2,3,4-тетрагидронафталин-1-ил)метиламино] этил] -4- [(3-трифторметил)бензоил]-3,4-дигидро-2Н-1,4-бензоксазина (E)-2-бутендиоат (1:1), смесь ()-диастереомеров в соотношении 65: 35.

4.1. N-(5-Хлор-2-гидроксифенил)трифторацетамид.

В оборудованном магнитной мешалкой реакторе емкостью 1 л 25 г (0,174 М) 2-амино-4-хлорфенола суспензируют в 320 мл диэтилового эфира, после чего добавляют 18 мл пиридина. Охлаждают среду смесью льда и этанола, в течение часа по каплям добавляют 24,6 мл (0,174 М) трифторуксусного ангидрида, полученной смеси позволяют нагреться до комнатной температуры и продолжают перемешивание в течение 1 ч.

Добавляют воду со льдом, разделяют фазы после того, как произойдет расслаивание, органическую фазу последовательно промывают 320 мл 1 н раствора соляной кислоты, водой, насыщенным раствором кислого карбоната натрия и насыщенным раствором хлорида натрия, высушивают над сульфатом магния и выпаривают растворитель. Получают 40,3 г продукта, который используют в соответствии с описанием следующей стадии.

4.2. Этил ()-6-хлор-3,4-дигидро-2Н-1,4-бензоксазин-3-ацетат.

420 мл этанола вводят в оборудованный магнитной мешалкой реактор емкостью 3 л, охлаждают до 0^oC, медленно, небольшими порциями добавляют 3,8 г (0,166 М) натрия, после чего последовательно добавляют по каплям 40 г (0,166 М) N-(5-хлор-2-гидроксифенил)трифторацетамида и 40 г (0,155 М) этил-4-бром-2-бутеноата 75%-ной чистоты и выдерживают полученную смесь при температуре 85^oC в течение 2 ч. Выпаривают растворитель и отбирают полученный остаток в 100 мл воды и 40 мл 1н гидроксида натрия, после чего экстрагируют диэтиловым эфиром. Отделяют органическую фазу, промывают ее насыщенным раствором хлорида натрия, высушивают над сульфатом магния и выпаривают. Получают 28,58 г продукта, который очищают с помощью хроматографии на силикагельной колонке, элюируют смесью циклогексана и изопропилового эфира в соотношении 1:1. Получают 23,72 г продукта.

4.3. ()-6-Хлор-3,4-дигидро-2Н-1,4-бензоксазин-3-этанол.

150 мл тетрагидрофурана вводят в реактор емкостью 1 л, охлажденный с помощью смеси льда и соли, в атмосфере аргона добавляют 5,92 г (0,156 М) литийалюминийгидрида, после чего по каплям добавляют 23,52 г (0,0973 М) этил ()-6-хлор-3,4-дигидро-2Н-1,4-бензоксазин-3-ацетата, растворенного в 150 мл тетрагидрофурана, и перемешивают полученную смесь в течение 1,5 ч. Охлаждают реактор смесью сухого льда и ацетона, по каплям добавляют 40 мл воды и 20 мл 1 н гидроксида натрия и продолжают перемешивание в течение 0,5 ч. Образовавшийся осадок удаляют фильтрацией через kieselgel, ополаскивают тетрагидрофураном, а затем - этилацетатом и выпаривают растворитель. Выделяют 27,5 г грубого продукта, который очищают с помощью хроматографии на силикагельной колонке, элюируют смесью циклогексана и этилацетата в соотношении 1:1. Получают 19,67 г продукта.

4.4. ()-6-Хлор-4-[3-(трифторметил)бензоил] -3,4-дигидро-2Н-1,4- бензоксазин-3-этанол.

100 мл дихлорметана. 19,17 г (0,09 М) ()-6-хлор-3,4-дигидро-2Н-1,4-бензоксазин-3-этанола и 13,3 г (0,096 М) карбоната калия вводят в круглодонную колбу емкостью 1 л, по каплям добавляют 20 г (0,096 М) 3-(трифторметил)бензоилхлорида, растворенного в 100 мл дихлорметана, и перемешивают полученную смесь при комнатной температуре в течение 3 ч.

Добавляют 90 мл 1 н гидроксида натрия, отделяют органическую фазу и промывают водой, а затем - насыщенным раствором хлорида натрия, высушивают над сульфатом магния и выпаривают растворитель. Получают 36 г маслянистого продукта, который очищают с помощью хроматографии на силикагельной колонке, элюируют смесью циклогексана и этилацетата в соотношении 2:1. Получают 24,21 г продукта.

4.5. ()-6-Хлор-3-(2-хлорэтил)-4-[3-(трифторметил)бензоил] - 3,4-дигидро-2Н-1,4-бензоксазин.

К 24,21 г ()-6-хлор-4-[3-(трифторметил)бензоил]-3,4-дигидро-2Н-1,4-бензоксазин-3-этанола, растворенного в 260 мл дихлорметана, добавляют 18 мл (0,25 М) тионилхлорида и перемешивают полученную смесь при комнатной температуре в течение 6 ч.

Выпаривают растворитель, остаток отбирают в толуол и выпаривают. Полученные 25,21 г масла очищают с помощью хроматографии на силикагельной колонке, элюируют смесью циклогексана и изопропилового эфира в соотношении 1:1.

Получают 23,73 г продукта.

4.6. ()-6-Хлор-3-[2-[(1,2,3,4-тетрагидронафталин-1-ил) метиламино]этил] -4-[3-(трифторметил)бензоил] -3,4-дигидро-2Н-1,4-бензоксазина (E)-2-бутендиоат (1:1).

К раствору 1,8 г (0,0044 М) ()-6-хлор-3-(2-хлорэтил)-4-[3- (трифторметил)бензоил] -3,4-дигидро-2Н-1,4-бензоксазина в 13 мл N,N-диметилформамида, перемешиваемому на магнитной мешалке, при комнатной температуре в атмосфере аргона добавляют 0,88 г (0,0044 М) N-метил-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1-амина гидрохлорида, 1,23 г (0,009 М) карбоната калия и 0,74 г (0,0044 М) иодида калия и выдерживают полученную смесь при температуре 120^oC в течение 1 ч 30 мин.

Указанную смесь охлаждают, добавляют 50 мл воды с получением липкого продукта, который промывают водой и растворяют в 50 мл этилацетата, высушивают раствор над сульфатом магния, фильтруют и выпаривают растворитель при пониженном давлении. Получают 2,39 г маслянистого продукта, который очищают с помощью хроматографии на силикагельной колонке, элюируют смесью циклогексана и этилацетата в соотношении 8:2. Получают 1,62 г основания.

Для получения фумарата 0,35 г (0,003 М) фумаровой кислоты добавляют к 15 мл 2-пропанола, нагревают указанную смесь до состояния дефлегмации, выпаривают растворитель при пониженном давлении, отбирают остаток в диэтиловый эфир, выделяют осадок фильтрацией и перекристаллизовывают из 2-пропанола. Наконец, после высушивания в условиях нагрева в присутствии пентоксида фосфора получают 0,3 г фумарата. Точка плавления 145-146^oC.

Пример 5 (соединение N 38). (+)-6-Хлор-3-[2-[(2,3-дигидро-1Н-инден-2-ил)метиламино] этил] -4- [(3-трифторметил)бензоил] -3,4-дигидро-2Н-1,4-бензоксазина (E)-2-бутендиоат (1:2).

5.1. (-)-6-Хлор-4-[3-(трифторметил)бензоил] -3,4-дигидро-2Н- 1,4-бензоксазин-3-этанол.

5,7 г (0,0148 М) ()-6-хлор-4-[3-(трифторметил)бензоил]-3,4-дигидро-2Н-1,4-бензоксазин-3- этанола растворяют в 60 мл этилацетата, добавляют 570 мг липазы из Mucor miehei в концентрации 10% на смоле (Lipozyme IM60^TM, Novo^TM) и 1,36 мл винилацетата, полученную смесь перемешивают при комнатной температуре, отслеживают протекание реакции с помощью высокоразрешающей жидкостной хроматографии на хиральной колонке, элюируют смесью гексана и 2-пропанола в соотношении 95:5.

После того, как реакцию осуществляют в течение 3 дней, степень конверсии достигает 52%, а преобладание ее энантиомеров спирта - более чем 98%. Полученную смесь фильтруют через kieselgel, ополаскивают твердое вещество 10 мл этилацетата, концентрируют фильтрат при пониженном давлении и разделяют смесь эфира и левовращающего спирта с помощью импульсной хроматографии, для элюирования эфира используют смесь этилацетата и циклогексана в соотношении 1:9, после чего используют указанную смесь в соотношении 4:6 для элюирования спирта.

Получают 2,5 г левовращающего спирта и 3,0 г эфира.

Спирт: []²_D⁵ = -48^o (c=0,5; CHCl₃), ee = 98,3%.

Эфир: ee = 91%.

5.2. (+)-6-Хлор-3-[2-[(2,3-дигидро-1Н-инден-2-ил)метиламино] этил] -4- [3-(трифторметил)бензоил] -3,4-дигидро-2Н-1,4-бензоксазина (E)-2-бутендиоат (1:2).

Процесс осуществляют при тех же условиях, которые описаны в приведенных выше примерах, обрабатывая тионилхлоридом (-)-6-хлор-4-[3-(трифторметил)бензоил] -3,4-дигидро-2Н-1,4-бензоксазин-3-этанол с целью получить 6-хлор-3-(2-хлорэтил)-4-[3-(трифторметил)бензоил] -3,4-дигидро-2Н-1, 4-бензоксазин (оптическое вращение которого не определяли), затем указанное соединение приводят во взаимодействие с N-метил-2,3-дигидро-1Н-инден-2-амином, после чего обрабатывают полученное основание фумаровой кислотой.

Точка плавления 168-169^oC , []²_D⁰ +16,2^o (с=1; CH₃OH).

Пример 6 (cоединение N 39). (-)-6-Хлор-3-[2-[(2,З-дигидро-1Н-инден-2-ил)метиламино] этил] -4- [(З-трифторметил)бензоил] -3,4-дигидро-2Н-1,4-бензоксазина (E)-2-бутендиоат (1:2).

6.1. (+)-6-Хлор-4-[3-(трифторметил)бензоил]-3,4-дигидро-2Н- 1,4-бензоксазин-3-этанол.

3,0 г эфира, полученного в примере 5.1, растворяют в 14 мл толуола, добавляют 70 мл 0,3 М фосфатного буфера при pH=7,3: интенсивно переме