Фосфонооксиметиловые эфиры таксановых производных, промежуточные соединения, противоопухолевая фармацевтическая композиция, способ ингибирования роста опухоли у млекопитающих

Фосфонооксиметиловые эфиры таксановых производных, промежуточные соединения, противоопухолевая фармацевтическая композиция, способ ингибирования роста опухоли у млекопитающих

Реферат

 

Фосфонооксиметиловые эфиры таксановых производных формулы I, где R¹ - гидрокси, -OCH₂(OCH₂)_mOP(O)(OH)₂ или -OC(O)OR^x; R^2' - водород; R² - гидрокси, -OCH₂(OCH₂)_mOP(O)(OH)₂, -OC(O)OR^x или R^2' - фтор, а R² - водород; R³ - H, гидрокси, ацетокси; R⁴, R⁵ - C_1-6алкил или Z-R⁶; Z - прямая связь; R^6' - арил или гетероарил; R^x - C_1-6алкил; p = 0 или 1; R⁶, R⁷ вместе образуют оксогруппу, при условии, что по крайней мере один из R¹, R² - -OCH₂(OCH₂)_mOP(O)(OH)₂, m = 0 или 1, или их фармацевтически приемлемые соли обладают противоопухолевой активностью. 8 с. и 46 з.п.ф-лы, 5 табл.

Данная заявка является частичным продолжением одновременно рассматриваемой заявки 08/108015 данных изобретателей, поданной 17 августа 1993 г., которая в свою очередь является частичным продолжением заявки в США N 07/996455, поданной 24 декабря 1992 г. /теперь аннулированной/. Заявка США N 08/108015 включена в данное описание в целом путем ссылки.

Настоящее изобретение относится к противоопухолевым соединениям. В частности, в соответствии с настоящим изобретением предлагаются новые таксановые производные, их фармацевтические композиции и их применение в качестве противоопухолевых веществ.

Таксол (паклитаксел) является природным продуктом, экстрагированным из коры тиса тихоокеанского, Taxus blevifolia. Как оказалось, он обладает превосходной антиопухолевой активностью в моделях животного происхождения (ин виво), а недавние исследования объяснили его уникальный характер действия, включающий анормальную полимеризацию турбулина и нарушение митоза. В настоящее время он проходит клинические испытания против рака яичника, молочной железы и других типов в Соединенных Штатах и Франции, и предварительные результаты подтвердили, что он является наиболее обещающим химиотерапевтическим средством. Результаты клинических исследований паклитаксела рассмотрены у Rowinsky and Donehower, "The Clinical Pharmacology and Use Antimicrotubule Agents in Cancer Chemotherapeutics", Pharmac. Ther., 52 : 35-84, 1991.

Недавно был также обнаружен полусинтетический аналог паклитаксела под названием Таксотер (торговая марка), который показал хорошую противоопухолевую активность в животных моделях. В настоящее время Таксотер тоже проходит клинические испытания в Европе и Соединенных Штатах Америки. Ниже показано строение паклитаксела и Таксотера с традиционной для молекулы паклитаксела системой нумерации.

Таксол: R = Ph; R' = ацетил Таксотер: R = трет-бутокси; R' = водород.

Одним из недостатков паклитаксела является его весьма органическая растворимость в воде, что требует приготовления лекарственных форм в неводных фармацевтических носителях. Одним из обычно используемых носителей является Кремофор EL, который сам оказывает на человека нежелательные побочные эффекты. Поэтому рядом исследовательских групп были получены водорастворимые производные паклитаксела, которые раскрыты в следующих ссылочных материалах: (a) Хоугвиц и др., патент США N 4942184; (b) Кингстон и др., патент США N 5059699; (c) Стелла и др., патент США N 4960790; (d) Заявка 0558959 A1 на европейский патент, опубликованная 8 сентября 1993 г.; (e) Vyas ey al. , Bioorganic & Medicinal Chemictry Letters, 1993, 3: 1357-1360; и (f) Nicolaou et al., Nature, 1993, 364:464-466.

Соединениями в соответствии с настоящим изобретением являются фосфонооксиметиловые эфиры таксоновых производных и их фармацевтически приемлемые соли. Растворимость солей в воде облегчает приготовление фармацевтических композиций.

Настоящее изобретение касается таксановых производных, имеющих формулу (A) T -- [OCH₂(OCH₂)_mOP(O)(OH)₂]_n, (А) где T - таксановый фрагмент, несущий на C13 атоме углерода замещенную 3-амино-2-гидроксипропаноилоксигруппу; n=1, 2 или 3; m=0 или целому числу от 1 до 6 включительно; или их фармацевтически приемлемый солей.

В соответствии с настоящим изобретение предлагаются также таксановые производные, имеющие формулу (B): T' -- [OCH₂(OCH₂)_mSCH₃]_n, (В) где T' - T, в котором не вступающие в реакцию гидроксигруппы защищены, m и n такие, как те, что определены для формулы (A).

Далее, в соответствии с настоящим изобретением предлагаются интермедиаты, имеющие формулу (C): T' -- [OCH₂(OCH₂)_mOP(O)(OR^y)₂]_n, (С) где T', m и n такие, как те, что определены для формулы (A), и R^y - фосфонозащитная группа.

Кроме того, в соответствии с настоящим изобретением предлагаются соединения формулы (D): 13-OH-txn -- [OCH₂(OCH₂)_mSCH₃]_n, (D) где m и n такие, как те, что определены выше; и txn - таксановый фрагмент; или их C13 алкоксид металла.

Еще в соответствии с настоящим изобретением предлагается способ задерживания роста опухоли в млекопитающем хозяине, включающий в себя введение в организм упомянутого млекопитающего хозяина эффективного против опухоли количества соединения формулы (A).

И еще в соответствии с настоящим изобретением предлагается фармацевтическая композиция, которая содержит эффективное против опухоли количество соединения формулы (A) и фармацевтически приемлемый носитель.

Если в описании конкретно или в контексте не указано иное, следует иметь в виду следующие определения. "Алкил" означает неразветвленную или разветвленную насыщенную углеродную цепь, имеющую от одного до шести атомов углерода; примеры включают метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, втор-бутил, изо-бутил, трет-бутил, н-пентил, изопентил и н-гексил. "Алкенил" означает неразветвленную или разветвленную углеродную цепь, имеющую, по крайней мере, одну двойную углерод-углеродную связь и имеющую от двух до шести атомов углерода; примеры включают этенил, пропенил, изопропенил, бутенил, изобутенил, пентенил и гексенил. "Алкинил" означает неразветвленную или разветвленную углеродную цепь, имеющую, по крайней мере, одну тройную углерод-углеродную связь и от двух до шести атомов углерода; примеры включают этинил, пропинил, бутинил и гексинил.

"Арил" означает ароматический углеводород, имеющий от шести до десяти атомов углерода; примеры включают фенил и нафтил. "Замещенный арил" означает арил, замещенный по крайней мере одной группой, выбранной из C_1-6 алканоилокси, гидрокси, галогена, C_1-6 алкила, трифторметила, C_1-6 алкокси, арила, C_2-6 алкенила, C_1-6 алканоила, нитро, амино и амидо. "Галоген" означает фтор, хлор, бром и иод.

"Фосфоно-" означает группу -P(O)(OH)₂, а "фосфонооксиметокси" или "фосфонооксиметиловый эфир" означает тривиально группу -OCH₂(OCH₂)_mOP(O)(OH)₂. "(Метилтио)тиокарбонил" означает группу -C(S)SCH₃. "Метилтиометил" (представленный также как сокращение МТМ) является тривильным названием группы -CH₂SCH₃.

"Таксановый фрагмент" (представляемый также как сокращение txn) означает фрагменты, содержащие таксановый скелет из двадцати атомов углерода, представленный структурной формулой, показанной ниже в абсолютной конфигурации.

Показанная выше система нумерации, использованная в данном описании, является традиционной для номенклатуры таксанов, например, обозначение C1 относится к углеродному атому, отмеченному цифрой "1"; C5-C20 оксетан относится к оксетановому кольцу, снабженному y углеродных атомов 4, 5 и 20 атомом кислорода; и C₉ окси к атому кислорода, присоединенному к углеродному атому, отмеченному цифрой "9", причем упомянутый атом кислорода может быть представлен оксогруппой, - или - гидрокси или - или - ацилокси.

"Замещенный 3-амино-2-гидроксипропаноилокси" означает остаток, представленный формулой (X - неводородная группа и X' - водород или неводородная группа). Стереохимия этого остатка такая же, как у боковой цепи паклитаксела. Эта группа иногда названа в данном описании как "боковая цепь у C13".

"Таксановое производное" (сокращенно T) относится к соединению, имеющему таксановый фрагмент, несущий боковую цепь у C₁₃.

"Гетероарил" означает пяти- или шестичленное ароматическое кольцо, содержащее от, по крайней мере, одного до четырех неуглеродных атомов, выбранных из кислорода, серы и азота. Примеры гетероарила включают тиенил, фурил, пирролил, имидазолил, тиазолил, изотиазолил, оксазолил, изоксазолил, триазолил, тиадиазолил, оксадиазолил, тетразолил, тиатриазолил, оксатриазолил, пиридил, пиримидил, пиразинил, пиридазенил, триазинил, тетразинил и подобные кольца.

"Фосфонозащитные группы" означают фрагменты, которые могут быть использованы для блокировки (защиты) фосфоновой функциональной группы; предпочтительно такими защитными группами являются те, что могут быть удалены способами, которые не оказывают заметного влияния на остальную часть молекулы. Подходящими фосфонооксизащитными группами являются хорошо известные специалистам в данной области техники группы, включающие, например, бензильную и аллильную группы.

"Гидроксизащитные группы" включают (но не ограничены этим) простые эфиры, такие как метиловый, трет-бутиловый, бензиловый, пара-метоксибензиловый, пара-нитробензиловый, аллиловый, тритиловый, метоксиметиловый, метоксиэтоксиметиловый, этоксиэтиловый, тетрагидропираниловый, тетрагидротиопираниловый и триалкилсилиловые эфиры, такие как триметилсилиловый и трет-бутилдиметилсилиловый эфиры; сложные эфиры, такие как бензоиловый, ацетиловый, феноацетиловый, формиловый, моно-, ди- и тригалогенацетиловые, такие как хлорацетиловый, дихлорацетиловый, трихлорацетиловый, трифторацетиловый; и карбонаты, такие как метил-, этил-, 2,2,2-трихлорэтил-, аллил-, бензил- и паранитрофенилкарбонаты.

Дополнительные примеры гидрокси- и фосфонозащитных групп можно найти в стандартных ссылочных материалах, таких как Greenе and wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 2-nd Ed., 1991, John Wiley and Sons, and McOmie, Protective Groups in Organic Chemistry, 1975, Plenum Press.

В этих учебниках можно также найти методы введения и снятия защитных групп.

"Фармацевтически приемлемая соль" означает металлическую или аминовую соль кислотной фосфоногруппы, в которой катион не способствует сколь-нибудь существенно токсичности или биологической активности активного соединения. Подходящие соли металлов включают литиевую, натриевую, калиевую, кальциевую, бариевую, магниевую, цинковую и алюминиевую соли. Предпочтительными солями металлов являются соли натрия и калия. Подходящими солями амина являются, например, соли аммиака, трометамина (TRIS), триэтиламина, прокаина, бензатина, дибензиламина, хлорпрокаина, холина, диэтаноламина, триэтаноламина, этилендиамина, глюкамина, N-метилглюкамина, лизина, аргинина, этаноламина и многие другие. Предпочтительными аминовыми солями являются лизиновая, аргининовая и N-метилглюкаминовая соли.

В описании и пунктах формулы изобретения -OCH₂(OCH₂)_mОP(O)(OH)₂ охватывает и свободную кислоту, и ее фармацевтически приемлемые соли, если смысл конкретно не указывает, что подразумевается свободная кислота.

В соответствии с настоящим изобретением предлагаются таксановые производные формулы (A) T --- [OCH₂(OCH₂)_mОP(O)(OH)₂]_n, (А) где T - таксановый фрагмент, несущий на C13 углеродном атоме замещенную 3-амино-2-гидроксипропаноилоксигруппу; n = 1, 2 или 3; m = 0 или целому числу от 1 до 6 включительно, или их фармацевтически приемлемые соли.

В одном из вариантов таксановый фрагмент содержит, по крайней мере, следующие функциональные группы: C1 - гидрокси, C2 - бензилокси, C4 - ацетилокси, C5 - C20 оксетан, C9 - окси и C11 - C12 двойную связь.

В предпочтительном варианте таксановый фрагмент произведен от остатка, имеющего формулу где R^2e' - водород и R^2e - водород, гидрокси, -OC(O)R^x или -OC(O)OR^x; или R^2e - водород и R^2e' - фтор; R^3e - водород, гидрокси, -OC(O)R^x, C_1-6 алкилокси или -OC(O)OR^x; один из R^6e и R^7e - водород, а другой - гидрокси или -OC(O)OR^x; R^6e и R^7e вместе образуют оксогруппу; R^x - такой, как тот, что определен ниже.

В другом варианте боковая цепь у C13 произведена от остатка, имеющего формулу где R^1e - водород или -C(O)R^x, -C(O)OR^x; R⁴ и R⁵ - независимо C_1-6 алкил, C_2-6 алкенил, C_2-6 алкинил или -Z-R⁶; Z - прямая связь, C_1-6 алкил или C_2-6 алкенил; R⁶ - арил, замещенный арил, C_3-6 циклоалкил или гетероарил; и R^x - C_1-6 алкил, необязательно замещенный на один - шесть одинаковых или разных атомов галогена, C_3-6 циклоалкил, C_2-6 алкенил или радикал формулы где D - связь или C_1-6 алкил; и R^a, R^b и R^c - независимо водород, амино, C_1-6 алкиламино, ди-C_1-6 алкиламино, галоген, C_1-6 алкил или C_1-6 алкокси; p = 0 или 1.

В предпочтительном варианте R⁴ - C_1-6 алкил и p = 1 или R⁴ - -Z-R⁶ и p = 0. Более предпочтительно R⁴(O)_p - трет-бутокси, фенил, изопропилокси, н-пропилокси или н-бутокси.

В другом предпочтительном варианте R⁵ - C_2-6 алкенил или -Z-R⁶ и Z и R⁶ - такие, как те, что определены выше. Более предпочтительно R⁵ - фенил, 2-фурил, 2-тиенил, изобутенил, 2-пропенил или C_3-6 циклоалкил.

В другом варианте соединение формулы (A) может быть более конкретно представлено формулой (I) где R¹ - гидрокси, -OCH₂(OCH₂)_mОP(O)(OH)₂, - OC(O)R^x или - OC(O)OR^x; R^2' - водород и R² - водород, гидрокси, -ОСH₂(OCH₂)_mOP(O)(OH)₂ или -OC(O)OR^x; или R^2' - фтор, и R² - водород; R³ - водород, гидрокси, ацетокси, -OCH₂(OCH₂)_mOP(O)(OH)₂ или -OC(O)OR^x; один из R⁶ или R⁷ - водород, а другой - гидрокси, C_1-6 алканоилокси или -OCH₂(OCH₂)_mOP(O)(OH)₂; или R⁶ и R⁷ вместе образуют оксогруппу; при условии, что, по крайней мере, R¹, R², R³, R⁶ или R⁷ - -OCH₂(OCH₂)_mOP(O)(OH)₂, R⁴, R⁵, R^x, m и p - такие, как те, что представлены выше; или его фармацевтически приемлемыми солями.

В соединениях формулы (I) примеры R^x включают метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, хлорметил, 2,2,2-трихлорэтил, циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, этенил, 2-пропенил, фенил, бензил, бромфенил, 4-аминофенил, 4-метиламинофенил, 4-метилфенил, 4-метоксифенил и т. п. Примеры R⁴ и R⁵ включают 2-пропенил, изобутенил, 3-фуранил (3-фурил), 3-тиенил, фенил, нафтил, 4-гидроксифенил, 4-метоксифенил, 4-фторфенил, 4-трифторметилфенил, метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, трет-бутил, этенил, 2-пропенил, 2-пропинил, бензил, фенетил, фенилэтенил, 3,4-диметоксифенил, 2-фуранил (2-фурил), 2-тиенил, 2-(2-фуранил)этенил, 2-метилпропил, циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогексилметил, циклогексилэтил и т.п.

В одном из предпочтительных вариантов в соответствии с настоящим изобретением предлагаются соединения формулы (I), в которой R⁵ - C_2-6 алкенил или -Z-R⁶, а Z и R⁶ - предпочтительно такие, как определенные выше. Более предпочтительно R⁵ - фенил, 3-фурил, 3-тиенил, 2-пропенил, изобутенил, 2-фурил, 2-тиенил или C_3-6 циклоалкил.

В другом предпочтительном варианте в соединениях формулы (I) R⁴ - C_1-6 алкил, при этом p = 1; или R⁴ - -Z-R⁶ и Z и R⁶ - такие, как определенные выше, при этом p = 0. Более предпочтительно R⁴(O)_p - трет-бутокси, фенил, изопропилокси, н-пропилокси, н-бутокси.

В другом предпочтительном варианте в соответствии с настоящим изобретением предлагаются соединения формулы (I), в которой R¹ - -OCH₂(OCH₂)_mОP(O)(OH)₂. В более предпочтительном варианте R² - гидрокси, -OCH₂(OCH₂)_mОP(O)(OH)₂ или -OC(O)R^x, и R^x - предпочтительно C_1-6 алкил. В другом предпочтительном варианте R³ - гидрокси или ацетокси.

В другом предпочтительном варианте в соответствии с настоящим изобретением предлагается соединение формулы (I), где R² - -OCH₂(OCH₂)_mОP(O)(OH)₂; R¹ - гидрокси или -OC(O)R^x; и R³ - водород, гидрокси, ацетокси, -OCH₂(OCH₂)_mОP(O)(OH)₂ или -OC(O)OR^x; и R^x - такой, как определенный выше. В более предпочтительном варианте R¹ - гидрокси или -OC(O)ОR^x и R^x - предпочтительно C_1-6 алкил; и R³ - гидрокси или ацетокси.

В другом предпочтительном варианте в соответствии с настоящим изобретением предлагается соединение формулы (I), в которой R³ - -OCH₂(OCH₂)_mОP(O)(OH)₂; R¹ - гидрокси или -OC(O)OR^x; R^2' - водород, а R² - водород, гидрокси или -OC(O)OR^x; или R^2' - фтор, а R² - водород; и R^x - такой, как определенный выше. В более предпочтительном варианте R¹ - гидрокси или -OC(O)OR^x и R^x - предпочтительно C_1-6алкил. В другом более предпочтительном варианте R² - гидрокси.

В другом предпочтительном варианте m = 0 или 1, когда фосфонооксиметоксигруппа присутствует на C7 таксанового фрагмента.

Предпочтительными фармацевтическими приемлемыми солями соединения формулы (A) являются соли щелочных металлов, включающие литиевые, натриевые и калиевые соли, и соли аминов, включающие соли триэтиламина, триэтаноламина, этаноламина, аргинина, лизина и N-метилглюкамина. Еще более предпочтительными солями являются соли аргинина, лизина и N-метилглюкамина.

Наиболее предпочтительные варианты таксановых производных формулы (A) включают следующие соединения: (1) 7-O-фосфонооксиметилпаклитаксел; (2) 2'-O-(этилоксикарбонил)-7-O-фосфонооксиметилпаклитаксел; (3) 2'-O-фосфонооксиметилпаклитаксел; (4) 2',7-бис-O-(фосфонооксиметил)паклитаксел; (5) 3'-N-дебензоил-3'-дезфенил-3'-N-(трет-бутилоксикарбонил)- 3'-(2-фурил)-2'-O-этилоксикарбонил-7-O-фосфонооксиметилпаклитаксел; (6) 3'-N-дебензоил-3'-дезфенил-3'-N-(трет-бутилоксикарбонил)- 3'-(2-тиенил)-2'-O-этилоксикарбонил-7-O-фосфонооксиметилпаклитаксел; (7) 10-дезацетил-3'-N-дезбензоил-3'-N-(трет-бутилоксикарбонил)- 10-O-(фосфонооксиметил)паклитаксел; (8) 2'-O-фосфонооксиметоксиметилпаклитаксел и их соответственные фармацевтически приемлемые соли, в частности соли натрия, калия, аргинина, лизина, N-метилглюкамина, этаноламина, триэтиламина и триэтаноламина.

Соединения формулы (A) могут быть получены из исходного (сырьевого) материала - таксановых производных T - [OH]_n, где T и n - такие, как определенный выше. Природу T-[OH]_n особенно не ограничивают, пока имеется, по крайней мере, одна реакционноспособная гидроксигруппа, присутствующая на таксановом фрагменте или боковой цепи у C13, чтобы обеспечить возможность образования простой эфирной связи (фосфонооксиметилового эфира). Понятно, что реакционноспособная гидроксигруппа может быть непосредственно присоединена к главной цепи пропаноилокси у C13 (например, 2'-гидроксигруппа паклитаксела) или к таксановому скелету (например, 7-гидроксигруппа паклитаксела), или она может присутствовать на заместителе на боковой цепи у C13 или на заместителе на таксановом скелете. Для получения соединений формулы (A) может быть использована последовательность реакций, показанная на схеме I.

В схеме I T' - таксановое производное, в котором не вступающие в реакцию гидроксигруппы уже заблокированы (защищены); R^y - фосфонозащитная группа; n и m - такие, как определенные выше. Следовательно, соответственно защищенное T', имеющее одну или несколько реакционноспособных гидроксигрупп, сначала превращают в соответствующий метилтиометиловый эфир формулы (B). При использовании в качестве примера паклитаксела T' может представлять собой сам паклитаксел (для осуществления 2', 7-бисметилтиометилирования), 7-O-триэтилсилилпаклитаксел или 2'-O-этоксикарбонилпаклитаксел. Соединение формулы (B), где m = 0, может быть получено путем обработки T'-[OH]_n диметилсульфоксидом с уксусным ангидридом или диметилсульфидом и органическим пероксидом. Указанные реакции описаны более полно ниже.

МТМ эфир, имеющий одно посредническое (промежуточное) метиленокси-звено (т.е. соединения формулы (B), где m = 1) может быть получено несколькими возможными способами. В оном способе соединение формулы (B), где m = 0, вводят в химическое взаимодействие с N-иодсукцинимидом (NIS) и метилтиометанолом, чтобы продолжить цепь на одно метиленокси-звено.

T' -- [OCH₂SCH₃]_n + nCH₃SCH₂--OH T' -- [OCH₂OCH₂SCH₃]_n.

О соединении метилтиометанол и его получении сообщено в Syn. Comm., 1986, 16 (13): 1607 - 1610.

В альтернативном способе T-алкоксид (Ad), полученный путем обработки соединения формулы (Aa) основанием, таким как н-бутиллитий, диизопропиламид лития или гексаметилдисилазид лития, вводят во взаимодействие с хлорметилметилтиометиловым эфиром, чтобы получить соединение формулы (B), где m = 1.

Соединение (Ae) получают введением метилтиометоксида (полученного из метилтиометанола путем обработки основанием, таким как н-бутиллитий, диизопропиламид лития или гексаметилдисилазид лития) во взаимодействие с хлориодметаном. Соединение (Ae) может быть также получено путем обработки 1,1'-дихлордиметилэфира (ClCH₂OCH₂Cl) стехиометрическим количеством или менее (например, около 0,8 эквивалента) иодида натрия, а затем тиометоксида натрия. О 1,1'-дихлордиметиловом эфире сообщено в Ind. J. Chem., 1989, 28B, стр. 454 - 456.

В еще одном способе соединение формулы (Ae) вводят во взаимодействие с бис(МТМ)эфиром, CH₃SCH₂OCH₂SCH₃, и NIS и в результате получают соединение формулы (B), где m = 1.

T' -- [OH]_n + nCH₃SCH₂OCH₂SCH₃ ---> T'--[OCH₂OCH₂SCH₃]_n, Бис(МТМ)эфир получают путем введения 1,1'-дихлордиметилового эфира во взаимодействие с иодидом натрия, а затем с тиометоксидом натрия.

Описанная выше процедура с использованием метилтиометанола и NIS может быть применена к любому реагенту, имеющему МТМ группу, для продолжения цепи на одно метиленокси-звено за один раз. Например, соединение формулы (B), где m = 1, может быть введено во взаимодействие с NIS для получения соединения формулы (B), в которой m = 2. Процесс может быть повторен для получения соединений формулы (B), в которой m = 3, 4, 5 или 6.

На второй стадии, показанной в схеме 1, метилтиометиловый эфир превращают в соответствующий защищенный фосфонооксиметиловый эфир. Это осуществляют путем обработки МТМ эфира NIS и защищенным фосфатом HOP(O)(OR^y)₂. На третьей стадии удаляют фосфонозащитную группу и гидроксизащитную(ые) группу(ы) и получают соединение (A). Например, подходящей фосфонозащитной группой является бензил, который может быть снят путем каталитического гидрогенолиза; гидроксизащитные группы, такие как триалкилсилил могут быть сняты посредством фторид-иона, трихлорэтоксикарбонил может быть снят цинком. Снятие защитных групп описано в учебниках, таких как Green and Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley and Sons, 1991; and McOmic, Protective in Organic Chemistry, Plenum Press, 1973. Обе стадии описаны более подробно в дальнейшей части описания.

Вариант последовательности реакций, показанной в схеме I, представлен в схеме II.

В схеме II соединение формулы (Aa) вводят в химическое взаимодействие с соединением (Ca) и NIS и получают соединение формулы (C), у которого затем снимают защиту и получают в результате соединение формулы (A). Соединения формулы (Ca), в которой m = 0, могут быть получены сначала обработкой метилтиометанола основанием, таким как гексаметилдисилазид натрия, лития или калия, чтобы получить метилтиометоксид; метоксид затем вводят во взаимодействие с защищенным хлорфосфатом, таким как дибензилхлорфосфат, и получают требуемое соединение. Соединения формулы (Ca), в которой m = 1, могут быть получены обработкой CH₃SCH₂OCH₂Cl двузащищенным фосфатом (солью), например, дибензилфосфатами натрия, калия, тетра(н-бутил)аммония; или CH₃SCH₂OCH₂Cl может быть сначала превращено в соответствующее иодистое соединение с использованием иодида натрия до введения во взаимодействие с фосфатом. В соответствии с другим вариантом соединения формулы (Ca), в которой m = 1, могут быть получены путем обработки ClCH₂OCH₂Cl иодидом натрия с последующей обработкой тиометоксидом натрия, в результате чего получают CH₃SCH₂OCH₂SCH₃; это соединение затем обрабатывают NIS-ом и двузащищенным фосфатом, таким как дибензилфосфат, и получают требуемый продукт. Любой из упомянутых выше реагентов, имеющий МТМ группу, может быть продолжен на одно метиленокси-звено за раз путем введения упомянутого реагента во взаимодействие с метилтиометанолом и NIS.

В соответствии с другим способом получения соединения формулы (A) T-алкоксид (Ad) вводят во взаимодействие с иод-фосфатом, как показано в схеме III.

В схеме III иодфосфатное соединение получают путем введения во взаимодействие ClCH₂(OCH₂)_mCl с двузащищенным фосфатом, что дает ClCH₂(OCH₂)_mOP(O)(OR^y)₂, которое затем обрабатывают иодидом натрия, получая в результате целевой продукт.

Еще один способ, пригодный для получения подгруппы соединений формулы (A), в которых, по крайней мере, одна из фосфонооксиметоксигрупп связана с таксановым фрагментом, показан в схеме IV.

Схема IV В схему IV m и n - такие, как определенные выше, X - неводородная группа, P - гидроксизащитная группа, txn - таксановый фрагмент. Соединения формулы (D) являются таксанами, имеющими 13 - гидроксигруппу и один или несколько метилтиометиловых эфиров, связанных непосредственно или косвенно с таксановым скелетом; включены также C13-алкоксиды металлов формулы (D). Примером соединения формулы (D) является 7-O-метилтиометилбаккатин III: Сочетание таксана (D) с азетидиноном аналогично тому, что показано ниже в схеме VI, и описанная процедура получения соединения формулы (Id) применима также к получению соединения формулы (Ba) [т.е. соединения формулы (B), в котором, по крайней мере, одна МТМ группа связана непосредственно или косвенно с таксановым фрагментом], если вместо соединения формулы (II) в схеме VI использовать соединение формулы (D). Таксан (D) предпочтительно сначала превращают в C13-алкоксид металла, такой как алкоксид натрия, калия или лития (предпочтительным является алкоксид лития). Азетидинон служит предшественником боковой цепи у C13. После реакции сочетания с таксаном удаляют гидроксизащитную группу P и, если требуется, свободная гидроксигруппа на боковой цепи может быть превращена в МТМ эфир или произведена в сложный эфир или карбонат, как здесь описано.

Азетидинон может быть получен описанными ниже способами, которые в общем известны в данной области техники. Соединения формулы (D) могут быть получены обычным образом, описанным выше в связи с получением соединений формулы (B), с использованием подходящим образом защищенного таксана. Однако является более целесообразным получать их из соединения формулы (Ba) путем расщепления боковой цепи у C13 с использованием борогидрида, такого как борогидрид натрия или тетрабутиламмония; например, 7-O-МТМ паклитаксела обрабатывают с борогидридом тетрабутиламмония и получают 7-O-МТМ баккатин III.

Общий процесс схемы I для получения соединения формулы (A) представлен в качестве примера более конкретно в схеме V, которая иллюстрирует получение соединения формулы (I') [т. е. соединения формулы (I), в которой m = 0]. Процедура, используемая в этой схеме синтеза, в общем применима к другим таксановым производным, конкретно не охваченным формулой (I). Кроме того, процедура в схеме V может быть модифицирована в соответствии с содержащимися в данном описании идеями специалистами в данной области техники для получения таксановых производных формулы (A), в которой m = 1 или 2.

Следует понимать, что в схеме V и во всех других местах описания термин "гидроксизащитная группа" может охватывать карбонаты (-OC(O)OR^x); следовательно, когда в качестве гидроксизащитной группы используют карбонат, предполагают его удаление на более поздней стадии для образования свободной гидроксигруппы, иначе карбонатный фрагмент останется частью конечного продукта.

В схеме V (см. в конце описания) R^1a - гидрокси, защищенный гидрокси, -OC(O)R^x или -OC(O)OR^x; R^2' - водород и R^2a - водород, гидрокси, защищенный гидрокси или -OC(O)OR^x; или R^2' - фтор и R^2a - водород; R^3a - водород, гидрокси, защищенный гидрокси, ацетокси или -OC(O)OR^x; один из R^6a или R^7a - водород, а другой - гидрокси, защищенный гидрокси или C_1-6 алканоилокси; R^6a и R^7a вместе образуют оксогруппу; при условии, что, по крайней мере, один из R^1a, R^2a или R^3a, R^6a или R^7a - гидрокси, R^1b - гидрокси, защищенный гидрокси, -OCH₂SCH₃, -OC(O)R^x или -OC(O)OR^x; R^2' - водород и R^2b - водород, гидрокси, защищенный гидрокси, -OCH₂SCH₃ или -OC(O)R^x; или R^2' - фтор и R^2b - водород; R^3b - водород, гидрокси, защищенный гидрокси, ацетокси, -OCH₂SCH₃ или -OC(O)OR^x; один из R^6b или R^7b - водород, а другой - гидрокси, защищенный гидрокси, C_1-6 алканоилокси или -OCH₂SCH₃; или R^6b и R^7b вместе образуют оксогруппу; при условии, что, один из радикалов R^1b, R^2b, R^3b, R^6b или R^7b - -OCH₂SCH₃, R^1c - гидрокси, защищенный гидрокси, -OCH₂OP(O)(OR^y)₂, -OC(O)R^x или -OC(O)OR^x; R^2' - водород, и R^2c - водород, гидрокси, защищенный гидрокси, -OCH₂OP(O)(OR^y)₂ или -OC(O)OR^x; или R^2' - фтор и R^2c - водород; R^3c - водород, гидрокси, защищенный гидрокси, ацетокси, -OCH₂OP(O)(OR^y)₂ или -OC(O)OR^x; один из R^6c или R^7c - водород, а другой - гидрокси, защищенный гидрокси, C_1-6 алканоилокси или -OCH₂OP(O)(OR^y)₂; при условии, что, по крайней мере, один из R^1c, R^2c, R^3c, R^6c или R^7c - -OCH₂OP(O)(OR^y)₂. R^1' - гидрокси, -OCH₂OP(O)(OH)_2' -OC(O)R^x или -OC(O)OR^x; R^2''' - водород и R^2'' - водород, гидрокси, -OCH₂OP(O)(OH)₂ или -OC(O)OR^x; или R^2''' - фтор и R^2'' - водород; R³ - водород, гидрокси, ацетокси, -OCH₂OP(O)(OH)₂ или -OC(O)OR^x; один из R^6' или R^7' - водород, а другой - гидрокси, C_1-6 алканоилокси или -OCH₂P(O)(OH)₂; при условии, что, по крайней мере, один из R^1', R^2', R^3', R^6' или R^7' - -OCH₂OP(O)(OH)₂. R⁴, R⁵ и R^x - такие, как определенные выше, и R^y - фосфонозащитная группа.

На первой стадии свободную гидроксигруппу соединения формулы (Ia) превращают в соответствующую группу - метилтиометиловый эфир (-OCH₂SCH₃). Это превращение может быть осуществлено одной из двух процедур (Ia - диметилсульфидный метод) и (Ib - диметилсульфоксидный метод). О диметилсульфидном методе превращения спиртов в метилтиометиловые эфиры сообщено в Medina et al., Tet. Lett., 1988, стр. 3773 - 3776 (относящиеся к данному вопросу части этого материала включены в данное описание путем ссылки). Диметилсульфоксидный метод является хорошо известной реакцией, обычно называемой реакцией Паммерера.

Следует отметить, что реакционная способность гидроксигруппы отличается в зависимости от ее местоположения на исходном материале - таксановом производном формулы (Ia). Хотя в общем 2'- гидроксигруппа более реакционноспособна в реакциях ацилирования, чем 7-гидроксигруппа, которая в свою очередь более реакционноспособна, чем 10-гидроксигруппа, неожиданно было обнаружено, что 7-гидрокси более легко превращается в метилтиометиловый эфир, чем 2'-гидроксигруппа, Третичная гидроксигруппа при C-1 обычно наименее реакционноспособна. Разница в реакционной способности гидроксигруппы может быть использована для управления местоположением и степенью метилтиометилирования.

Таким образом, в случае соединения формулы (Ia), где R^1a и R^2a - оба гидрокси, преобладающим продуктом метилтиометилирования является соответствующий 7-O-метилтиометиловый эфир. Чтобы получить соединение формулы (Ib), где R^1b - метилтиометокси, причем без превращения 7-гидроксигруппы (если она есть) в метилтиометиловый эфир, 7-гидроксигруппу блокируют традиционной гидроксизащитной группой, такой как триэтилсилил. Аналогичным образом, 10-метилтиометиловый эфир может быть получен тоже без превращения 7- и/или 2'-гидроксигрупп (если они присутствуют), когда их блокируют одинаковыми или разными гидроксизащитными группам. Даже если предпочтительной для метилтиометилирования группой является 7-гидрокси, все же желательно защищать 2'-гидроксигруппу, если целевым продуктом является 7-монометилтиометиловый эфир.

Кроме того, можно регулировать условия реакции с тем, чтобы способствовать образованию бис- или трис-метилтиометилэфирных таксановых производных. Например, в случае паклитаксела увеличение времени реакции или использование большего избытка метилтиометилирующих реагентов может привести к более высокому содержанию 2', 7-бис(метилтиометил)эфирного паклитаксела в смеси продуктов.

При процедуре (Ia) в схеме V соединение формулы (Ia) обрабатывают диметилсульфидом и органическим пероксидом, таким как бензоилпероксид. Реакцию проводят в инертном органическом растворителе, таком как ацетонитрил, метиленхлорид и т.п., при температуре, благоприятной для образования продукта; обычно реакцию осуществляют в температурном интервале примерно от -40^oC до температуры окружающей среды. Диметилсульфид и бензоилпероксид используют в избытке по отношению к сырьевому таксановому производному (Ia), и диметилсульфид используют в избытке по отношению к бензоилпероксиду.

Относительные количества используемых сырьевых материалов зависят от степени метилтиометилирования, которая должна быть достигнута. Так, когда одна свободная гидроксигруппа сырьевого таксанового производного (Ia) должна быть превращена в метилтиометиловый эфир, диметилсульфид и бензоилпероксид могут быть использованы в до 10-кратном избытке по отношению к таксановому производному (Ia), а избыток диметилсульфида по отношению к бензоилпероксиду предпочтительно равен примерно двух-трехкратному. В случае, когда сырьевой материал (Ia) имеет и 2'- и 7-гидроксигруппы, количество полученного 2',7-бис(метилтиометил)-эфира увеличивается с увеличением относительных количеств диметилсульфида и бензоилпероксида. Когда целевым продуктом является 2',7-бис(метилтиометил)эфир, диметилсульфид, предпочтительно используют примерно в 15 - 20-кратном избытке по отношению к сырьевому таксановому производному, а избыток бензоилпероксида относительно сырьевого таксанового производного равен примерно 5 - 10-кратному.

В соответствии с другим вариантом соединение формулы (Ib) может быть получено путем обеспечения химического взаимодействия соединения формулы (Ia) с диметилсульфоксидом и уксусным ангидридом (процедура Ib). Эта процедура пригодна для превращения не-2'-гидроксигруппы в ее метилтиометиловый эфир. При процедуре (Ib) соединение формулы (Ia) растворяют в диметилсульфоксиде, и к раствору добавляют уксусный ангидрид. Реакцию обычно проводят при комнатной температуре в течение 18 - 24 часов, и в результате получают монометилтиометиловый эфир.

На второй стадии последовательности реакций метилтиометиловый эфир превращают в соответствующий защищенный фосфонооксиметиловый эфир. Превращение метилтиометилового эфира в защищенный фосфонооксиметиловый эфир может быть осуществлено общим способом, описанным в Veeneman et al., Tetrahedron, 1991, v 47, стр. 1547 - 1562 (этот материал включен в данное описание путем ссылки). В этом случае соединение формулы (Ib) с, по крайней мере, одной метилтиометилэфирной группой обрабатывают N-иодсукцинимидом и защищенной фосфорной кислотой, такой как дибензилфосфат. Реакцию осуществляют в инертном органическом растворителе, таком как тетрагидрофуран или галогенированный углеводород, такой как 1,2-дихлорэтан или метиленхлорид, и, хотя и не обязательно, в присутствии дегидратирующего агента, такого как молекулярные сита (цеолиты). Для ускорения реакции может быть также добавлен катализатор, такой как трифторметансульфонат серебра. Реакцию проводят при температуре в интервале от примерно 0^oC до примерно комнатной температуры, предпочтительно при комнатной темпер