Производные пирона, фармацевтическая композиция с антибактериальной и антивирусной активностью, способ лечения вызванных ретровирусом инфекции или заболевания

Производные пирона, фармацевтическая композиция с антибактериальной и антивирусной активностью, способ лечения вызванных ретровирусом инфекции или заболевания

Реферат

 

Производные пирона формулы I, где Х - группа OR¹, NHR¹, CO₂R⁴ или CH₂R⁴ или CH₂OR¹, R¹ = R⁴ или COR⁴, R² - водород, С_5-6циклоалкил, R⁵ - водород, С_1-6алкил (другие обозначения см. в п. 1 формулы изобретения) пригодны в качестве антивирусных средств, для лечения инфекций, вызванных вирусом иммунодефицита человека или другими ретровирусами, пользующимися аспартилпротеазами. 3 с. и 5 з.п. ф-лы, 3 табл.

Изобретение относится к новым гетероциклическим соединениям, обладающим биологической активностью, в частности к производным пирона, обладающим антибактериальной и антивирусной активностью.

Известны производные пирона, в частности 3-анизоил-4-окси-6-(п- метоксифенил)2Н-пиран-2-он, которые обладают биологической активностью (см. Bull. Soc. Chim. Франции, N 75, 1962 г., стр. 365-369).

Задачей изобретения является разработка новых производных пирона, обладающих антибактериальной и антивирусной активностью.

Поставленная задача решается предлагаемыми производными пирона общей формулы (I) где X - группа формулы OR¹, NHR¹ СО₂R⁴ или CH₂OR¹, где R¹ - радикал R⁴ или COR⁴, A и A¹ - независимы друг от друга и означают химическую связь, фенил, нафтил, 5- или 6-членный гетероцикл, содержащий в качестве гетероатомов азот и/или кислород, циклоалкил с 5 или 6 атомами углерода, алкилциклоалкил с 1 - 6 атомами углерода в алкильной группе и 5 или 6 атомами углерода в циклоалкильной группе, возможно замещенные, по меньшей мере, одним заместителем, выбранным из группы, включающей фтор, хлор, бром, OR⁴, R⁴, CO₂R⁴, где R⁴ означает водород, алкил с 1 - 6 атомами углерода, циклоалкил с 5 или 6 атомами углерода, фенил, незамещенные или замещенные, по меньшей мере, одним заместителем, выбранным из группы, включающей OR², фенил, нафтил, трифторметил, R² - водород, алкил с 1 - 6 атомами углерода или циклоалкил с 5 или 6 атомами углерода, R⁵ - водород, алкил с 1 - 6 атомами углерода, R³ - независимо означает водород, (CH₂)_pR⁴, где R⁴ имеет указанное значение, а p означает целое число 0 - 2; W, W¹ и W³ - независимо друг от друга означают химическую связь, группу формулы NR³, СО, S(O)_p, SO₂NR³, где R³ и p имеют вышеуказанное значение, W² - зависит от значения индекса n группы формулы (CH₂)_nW²A¹(CH₂)_mW³R³: если n > 0, то остаток W² выбран из группы, включающей химическую связь, NR³ S(O)_p, SO₂NR³, если n = 0, то остаток W² означает CO, m и n - независимо означают целое число 0 - 4, при этом, если оба остатка W и W¹ представляют собой гетероатомы, то m - целое число 2 - 4; а группа формулы R³W¹(CH₂)_mW(CH₂)_nA не может означать метил или этил, или их фармацевтически приемлемыми солями.

В первую группу предпочтительных производных пирона формулы (I) входят соединения, у которых X означает гидроксил или амино, а W² - химическая связь.

Во вторую группу предпочтительных производных пирона формулы (I) входят соединения, у которых радикал A в группе формулы R³W¹(CH₂)_mWC(CH₂)_nA означает спироцикл.

В частности предпочитаются соединения формулы (I), выбранные из группы, включающей: 4-окси-3-[3-метил-1-(фенилтио)бутил]-6-фенил-2Н-пиран-2-он, 4-окси-6-фенил-3-[фенил[(фенилметил)тио]метил]-2Н-пиран-2-он, 4-окси-6-фенил-3-[фенил(фенилтио)метил]-2Н-пиран-2-он, 4-окси-3-[2-нафталенил(фенилтио)метил]-6-фенил-2Н-пиран-2-он, 6-(3,5-диметилфенил)-4-окси-5-метил-3-[2-фенил-1-[(фенилметил)тио] - этил]-2Н-пиран-2-он, 4-окси-6-[4-(2-метоксифенокси)фенил] -3-[фенил[(фенилметил)тио] метил] - 2Н-пиран-2-он, 4-окси-6-[5-(феноксиметил)-2-фуранил] -3-[2-фенил-1-[(фенилметил)тио] - этил]-2Н-пиран-2-он, 4-окси-6-фенил-3-[фенил[(фенилметил)тио]метил]-2Н-пиран-2-он, 4-окси-3-[3-метил-1-(фенилтио)бутил]-6-фенил-2Н-пиран-2-он, 4-окси-3-[4-метил-1-(фенилтио)пентил]-6-фенил-2Н-пиран-2-он, 3-[1-[(2,6-диметилфенил)тио]-3-метилбутил]-4-окси-6-фенил-2Н-пиран-2-он, 3-[1-[(2,6-дихлорфенил)тио]-3-метилбутил]-4-окси-6-фенил-2Н-пиран-2-он, 3-[1-(циклогексилтио)-3,3-диметилбутил]-4-окси-6-фенил-2Н-пиран-2-он, 3-[1-(циклопентилтио)-3-метилбутил]-4-окси-6-фенил-2Н-пиран-2-он, 3-[1-(циклогексилтио)-3-метилбутил] -6-(2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин- 6-ил)-4-окси-2Н-пиран-2-он, 4-окси-3-[1-[(2-метоксифенил)тио]-3-метилбутил]-6-фенил-2Н-пиран-2-он, 4-окси-3-[1-[(фенилметил)тио]-3-метилбутил]-6-фенил-2Н-пиран-2-он, 3-[1-(циклогексилтио)-3-метилбутил]-4-окси-6-фенил-2Н-пиран-2-он, 3-[2-циклогексил-1-(фенилтио)этил]-4-окси-6-фенил-2Н-пиран-2-он, 3-[1,4-бис(фенилтио)бутил]-4-окси-6-фенил-2Н-пиран-2-он, 3-[2-циклогексил-1-(фенилтио)этил]-4-окси-6-фенил-2Н-пиран-2-он, 3-[2-циклогексил-1-(циклогексилтио)этил]-4-окси-6-фенил-2Н-пиран-2-он, 3-[1-(циклогексилтио)-2-циклопропилэтил]-4-окси-6-фенил-2Н-пиран-2-он, 3-[1-(циклогексилтио)-2-(циклопентил)этил]-4-окси-6-фенил-2Н-пиран-2-он, 3-[2-циклопропил-1-[(фенилметил)тио]этил]-4-окси-6-фенил-2Н-пиран-2-он, 6-(1-бензилциклопропил)-3-[циклопентил(циклопропилметилтио)метил]- 4-окси-2Н-пиран-2-он, 6-(1-бензилциклобутил)-3-[циклопентил(циклопропилметилтио)метил] - 4-окси-2Н-пиран-2-он, 6-(1-бензилциклопентил)-3-[1-(циклопентилтио)-2-циклопропилэтил] -4- окси-2Н-пиран-2-он, 6-(1-бензилциклопентил)-3-[1-(циклопентилтио)-3-метилбутил] -4-окси- 2Н-пиран-2-он, [4-[4-окси-3-[3-метил-2-(фенилтио)бутил] -2-оксо-2Н-тиопиран- 6-ил]фенокси]уксусную кислоту, N-[3-[циклопропил[6-(1,1-диметил-3-фенилпропил)-4-окси-2-оксо-2Н- пиран-3-ил]метил]фенил]бензолсульфонамид, 3-(циклопропилфенилметил)-6-(1,1-диметил-3-фенилпропил)-4-окси-2Н- пиран-2-он, N-[3-[циклопропил[6-(1,1-диметил-3-фенилпропил)-4-окси-2-оксо-2Н- пиран-3-ил]метил]фенил]бензолсульфонамид, N-[3-[циклопропил[6-(1,1-диметил-2-фенилэтил)-4-окси-2-оксо-2Н- пиран-3-ил]метил]фенил]бензолсульфонамид, N-[3-[циклопропил[4-окси-6-(1-метил-1-фенилэтил)-2-оксо-2Н-пиран- 3-ил] метил]фенил]бензолсульфонамид, N-[3-[циклопропил[6-(1,1-диэтил-3-фенилпропил)-4-окси-2-оксо-2Н- пиран-3-ил]метил]фенил]бензолсульфонамид, N-[3-[циклопропил[6-[1-этил-1-(фенилметил)пропил] -4-окси-2-оксо-2Н- пиран-3-ил]метил]фенил]бензолсульфонамид, N-[3-[циклопропил[6-(1-этил-1-фенилпропил)-4-окси-2-оксо-2Н-пиран-3- ил] метил]фенил]бензолсульфонамид, 3-(циклопропилфенилметил)-6-(1,1-диметил-3-фенилпропил)-4-окси-2Н- пиран-2-он, 3-(циклопропилфенилметил)-6-(1,1-диметил-2-фенилэтил)-4-окси-2Н- пиран-2-он, 3-(циклопропилфенилметил)-4-окси-6-(1-метил-1-фенилэтил)-2Н-пиран-2-он, 3-(циклопропилфенилметил)-6-(1,1-диэтил-3-фенилпропил)-4-окси-2Н- пиран-2-он, 6-(1-бензил-1-этилпропил)-3-(циклопропилфенилметил)-4-окси-2Н-пиран-2-он, 3-(циклопропилфенилметил)-6-[1-этил-1-фенилпропил]-4-окси-2Н-пиран-2-он.

Под термином "фармацевтически приемлемые соли" понимаются как фармацевтически приемлемые кислотно-аддитивные соли, так и фармацевтически приемлемые соли с основаниями.

Фармацевтически приемлемые кислотно-аддитивные соли соединений формулы (I) включают соли с нетоксичными неорганическими кислотами, такими, как, например, хлористоводородная кислота, азотная кислота, фосфорная кислота, серная кислота, бромистоводородная кислота, йодистоводородная кислота, фтористоводородная кислота, фосфористая кислота и т.п., а также соли с нетоксичными органическими кислотами, такими, как, например, алифатические моно- и дикарбоновые кислоты, замещенные фенилом алканкарбоновые кислоты, гидроксиалканкарбоновые кислоты, алкандикарбоновые кислоты, ароматические кислоты, алифатические и ароматические сульфокислоты и т.д. Таким образом соли включают сульфат, пиросульфат, бисульфат, сульфит, бисульфит, нитрат, фосфат, вторичный фосфат, первичный фосфат, метафосфат, пирофосфат, хлорид, бромид, йодид, ацетат, трифторацетат, пропионат, каприлат, изобутират, оксалат, малонат, сукцинат, суберат, себацат, фумарат, малеат, манделат, бензоат, хлорбензоат, метилбензоат, динитробензоат, фталат, бензолсульфонат, толуолсульфонат, фенилацетат, цитрат, лактат, малеат, тартрат, метансульфонат и т. п. Данным изобретением также охватываются соли с аминокислотой, такие, как, например, аргинат и т.п., а также глюконат и галактуронат.

Кислотно-аддитивные соли основных соединений получают в результате взаимодействия свободного основания с достаточным количеством желаемой кислоты для получения соли стандартным приемом.

Фармацевтически приемлемые соли с основанием представляют собой соли с металлами или аминами, такими, как, например, щелочные металлы или щелочноземельные металлы или органические амины. В качестве металлов, пригодных для применения в качестве катионов, можно называть, например, натрий, калий, магний, кальций и т.п. В качестве подходящих аминов можно называть, например, N,N'-дибензилэтилендиамин, хлорпрокаин, холин, диэтаноламин, дициклогексиламин, этилендиамин, N-метилглюкамин, прокаин.

Соли кислотных соединений с основанием получают в результате взаимодействия свободной кислоты с достаточным количеством желаемого основания для получения соли стандартным приемом.

Некоторые соединения настоящего изобретения могут иметься как в несольватированных формах, так и в сольватированных формах, включая гидратированные формы. В общем сольватированные формы, включая гидратированные формы, проявляют такую же активность, что и несольватированные формы предлагаемых соединений. Поэтому они также охватываются настоящим изобретением.

Некоторые из предлагаемых соединений имеют один или несколько хиральных центров, каждый из которых может иметься в виде конфигурации R(D) или S(L). Настоящее изобретение включает все энантиомерные и эпимерные формы, а также их смеси.

Благодаря вышеуказанной биологической активности дальнейшим объектом изобретения является фармацевтическая композиция с антибактериальной или антивирусной активностью, которая помимо по меньшей мере одного фармацевтически приемлемого носителя содержит по меньшей мере одно производное пирона формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль в эффективном количестве.

Предлагаемая фармацевтическая композиция представляет собой любой стандартный препарат, пригодный для оральной или парентеральной аппликации. Предлагаемые соединения можно апплицировать путем инъекции, т.е. внутривенно, внутримышечно, внутрикожно, подкожно, интрадуоденально или внутрибрюшинно. Предлагаемые соединения также можно апплицировать путем ингаляции, например, через нос. Кроме того, предлагаемые соединения можно апплицировать трансдермально. Описанные в нижеследующем препараты разного вида дозирования в качестве активного вещества могут содержать либо соединение формулы (I), либо соответствующую фармацевтически приемлемую соль соединения формулы (I).

Фармацевтически приемлемые носители, используемые для изготовления фармацевтических композиций, содержащих предлагаемые соединения, могут быть либо в твердом, либо в жидком состоянии.

Твердыми препаратами являются, например, порошки, таблетки, пилюли, капсулы, суппозитории, диспергируемые гранулы. В качестве твердого носителя можно применять одно или несколько веществ, которые могут также выполнять функции разбавителя, вкусового вещества, связующего, консерванта, дезинтегрирующего таблетки вещества, или вещества для заключения активного начала.

В случае порошка носитель представляет собой тонкоизмельченное вещество, имеющееся в виде смеси с тонкоизмельченным активным началом.

Для приготовления таблеток активное начало смешивают с подходящим носителем в пригодных соотношениях, после чего смесь прессуют с получением таблеток желаемых размеров и конфигураций.

Порошки и таблетки предпочтительно содержат от 5 или 10 приблизительно до 70% активного начала. Подходящими носителями являются, например, карбонат магния, стеарат магния, тальк, сахар, лактоза, пектин, декстрин, крахмал, желатина, трагакант, метилцеллюлоза, карбоксиметилцеллюлоза натрия, низкоплавкий воск, масло какао и т.п.

Под термином "препарат" понимаются также капсулы с размещенным в них активным началом, отдельно или в виде смеси с носителями, при этом материал, из которого выполнены капсулы, представляет собой носитель активного начала. Кроме того, под термином "препарат" также понимаются крахмальные капсулы и лепешки. Таблетки, порошки, капсулы, пилюли, крахмальные капсулы и лепешки представляют собой твердые препараты, пригодные для оральной дачи.

Суппозитории можно приготовлять за счет того, что низкоплавкий воск, такой, как, например, смесь глицеридов жирных кислот, или масло какао, сначала расплавляют и, размешивая, в получаемом расплаве гомогенно диспергируют активное начало. Получаемый гомогенный расплав вливают в формы подходящих размеров, где ему дают охлаждаться и отверждаться.

В качестве жидких препаратов можно назвать растворы, суспензии и эмульсии, например, водные растворы или растворы воды и пропиленгликоля. Для парентеральной инъекции жидкие препараты представляют собой растворы в водном полиэтиленгликоле.

Пригодные для оральной аппликации водные растворы можно получать путем растворения активного начала в воде и добавления подходящих целевых добавок, таких, как, например, красители, вкусовые вещества, стабилизаторы, сгустители.

Пригодные для оральной аппликации водные суспензии можно получать путем диспергирования тонкоизмельченного активного начала в воде в присутствии вязкого вещества, такого, как, например, естественные или синтетические смолы, резины, метилцеллюлоза, карбоксиметилцеллюлоза натрия и другие широко известные суспендирующие агенты.

В объем изобретения также входят твердые препараты, которые предназначены для переведения в жидкие препараты непосредственно перед оральной аппликацией. Такие жидкости представляют собой растворы, суспензии и эмульсии. Кроме активного начала эти препараты могут также содержать красители, вкусовые вещества, стабилизаторы, буферы, естественные или синтетические подслащивающие вещества, диспергаторы, сгустители, способствующие солюбилизации агенты и т.п.

Фармацевтическая композиция предпочтительно выпускается в виде препарата, включающего дозировочные единицы, каждая из которых содержит соответствующее количество активного начала. Дозировочная единица может представлять собой упакованный препарат, причем упаковка содержит подходящее количество препарата, например, упакованные таблетки, упакованные капсулы, порошки в оболочках или ампулах. Дозировочной единицей могут также являться капсула или таблетка как таковые, или же упакованное подходящее количество таблеток или капсул.

Количество активного начала в дозировочной единице может колебаться в пределах 0,1 - 100 мг, предпочтительно 0,5 - 100 мг, в зависимости от конкретного назначения и от эффективности активного начала. Кроме того, препарат может содержать еще другие совместимые терапевтические агенты.

Ниже приводятся возможные составы конкретных препаратов, которые получают путем простого смешивания указанных ингредиентов Гранулы для оральной дачи Ингредиент - мг Производное пирона формулы (I) - 50 - 250 Некристаллическая целлюлоза - 30 Поливинилпирролидон - 50 Мальтодекстрин - 200 Гранулированная фруктоза - 375 Таблетки Ингредиент - мас.% Производное пирона формулы (I) - 10 Поливинилпирролидон - 3 Мальтодекстрин - 10 Сорбит - 30 Маннит - 45 Подслащивающее вещество - 1 Стеарат магния - 1 Капсулы Ингредиент - мас.% Производное пирона формулы (I) - 18,22 Пропиленгликоль - 12,49 Хлористоводородная кислота - 1,26 Торговый продукт Кремофор EL - 11,24 Торговый продукт Майглиол 812 - 5,05 Торговый продукт Твин 80 - 5,14 Безводный этанол - 14,12 Торговый продукт Gelucire 50/13 - 32,48 Раствор для оральной дачи Ингредиент - мас.% Производное пирона формулы (I) - 7,88 Пропиленгликоль - 31,31 Безводный этанол - 32,00 Порошковая безводная лимонная кислота - 0,27 Вода для впрыскивания - 14,18 Торговый продукт Кремофор EL - 10,42 Порошковый дигидрат сахарина в виде натриевой соли - 0,98 Искусственное подслащивающее вещество со вкусом дикой вишни - 2,87 Торговый продукт Просвит Ликвид "К" - 0,08 Краситель, красный Д+С N 33 - 0,01 Дополнительным объектом изобретения является способ лечения вызванных ретровирусом инфекции или заболевания путем дачи пациенту по меньшей мере одного соединения общей формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли в дозе 0,01 - 10 мг/кг.

От указанных доз можно отклоняться в зависимости от состояния пациента, серьезности заболевания и апплицируемого соединения. Специалист в данной области может определять подходящую дозировку в каждом конкретном случае. Обычно поступают так, что в начале лечения дают маленькие дозы предлагаемых соединений, которые меньше оптимальной дозы. Затем дозу постепенно повышают до достижения оптимального терапевтического эффекта. При необходимости общая суточная доза может разделяться и порциями даваться в течение дня.

Производные пирона формулы (I) или их фармацевтически приемлемую соль можно также использовать в комбинации с ингибитором обратной транскриптазы ВИЧа и/или АЗТ и/или ddC.

В нижеследующем описывается получение производных пирона формулы (I).

При этом в используемых для иллюстрации реакционных схемах применяются следующие условные сокращения и термины: 150 psi - 10,55 кг см² Ac - ацетил Aryl, Ar - арил Base - основание DMF - диметилформамид electrophile - электрофил equiv. base - экв. основаания Et - этил HOAc - уксусная кислота MeOH - метанол NBS - N-бромсукцинимид NEt₃ - триэтиламин or - или OSiMe₃ - триметилсилил piperidine - пиперидин pyr. - пиридин quinolone - хинолон reducing - восстановитель agent reduction - восстановитель TMS-Cl - хлортриметилсилан TMS-OTf - триметилсилилтрифторметансульфонат TsCl - пара-толуолсульфонилхллорид E - алкильные группы; CO₂H; бензоил Нижеприведенная схема (I) иллюстрирует получение замещенных в положениях 6 и 3 пиронов.

Кетон формулы (I) подвергают взаимодействию с подходящим основанием, таким, как, например, диизопропиламид лития или бис(триметилсилил)амид лития, при температуре от -78^oC до -45^oC в диэтиловом эфире или тетрагидрофуране. После окончания депротонирования реакционную смесь смешивают с хлортриметил-силаном при температуре от -78^oC до 0^oC, при этом получают простой силил-эноловый эфир формулы (II). В качестве альтернативы соединение формулы (I) подвергают взаимодействию с триметилсилилтрифторметансульфонатом и триэтиламином при температуре 0^oC в дихлорметане, при этом получают промежуточный продукт формулы (II). Соединение формулы (II) подвергают взаимодействию с замещенным малонатом и нагревают либо как таковое, либо в среде ксилола при температуре 130 - 160^oC с получением целевого продукта формулы (III).

Для вышеописанного приема, а также для других приемов получения предлагаемых соединений реакционноспособные функциональные группы в исходных, промежуточных или целевых продуктах во время химических реакций можно защищать с помощью защитных групп, при этом реакционноспособные функциональные группы становятся в основном инертными в условиях реакции (см., например, Protective Groups in Organic Synthesis, 2-ое издание, T.W. Green и P.G. Wuts, издательство John Wiley & Sons, Нью-Йорк, 1991 г.). В качестве групп для защиты амино-группы, гидроксила и других групп, обладающих соответствующей реакционноспособностью, можно называть, например: карбоксильные ацильные группы, такие, как, например, формил, ацетил, трифторацетил; алкоксикарбонильные группы, например, этоксикарбонил, трет. бутоксикарбонил, ,,- трихлорэтоксикарбонил, - йодэтоксикарбонил; арилоксикарбонильные группы, например, бензилоксикарбонил, пара-метоксибензилоксикарбонил, феноксикарбонил; триалкилсилильные группы, например, триметилсилил и трет.бутилдиметилсилил; а также такие группы, как, например, тритил, тетрагидропиранил, винилоксикарбонил, орто-нитрофенилсульфенил, дифенилфосфинил, пара-толуолсульфонил, бензил. После окончания соответствующей реакции синтеза защитные группы можно удалять известными приемами. Например, трет.бутоксикарбонил удаляют путем ацидолиза, тритил - путем гидрогенолиза, трет.бутилдиметилсилил - путем обработки ионами фтора, а ,,- трихлорэтоксикарбонил - путем обработки цинком.

В качестве альтернативы в схеме (II) иллюстрируется другой способ получения содержащих функциональные группы пиронов: Простой триметилсилил-эноловый эфир формулы (II) подвергают взаимодействию с малонилдихлоридом в среде сухого растворителя, такого, как, например, диэтиловый эфир или тетрагидрофуран при низкой температуре, предпочтительно -78^oC - -35^oC. При этом получают пирон формулы (IV), который путем взаимодействия с замещенным пара-толуолтиосульфонатом переводят в серусодержащее производное формулы (V) (см. патент США N 3931235, 1976 г.). В качестве альтернативы, тиотозилаты получают описанным в источнике M.G. Ranasinghe и P. L. Fuchs, Syn. Comm. 18(3): 227, 1988 г., образом. Необходимые для этого тиолы получают из соответствующего фенола .путем перегруппировки Ньюмана-Кварта (см. , например, Н. Kwart и Н. Omura, J.Amer. Chem. Soc. 93: 7250, 1971 г.; M.S. Newman и F.W. Hetzel, Org. Synth. Coll.: том VI: 824, 1988 г.; M.S. Newman и H.A. Karnes, J. Org. Chem. 31: 3980, 1966 г.) или же из соответствующего йодбензола путем нуклеофильной замены с использованием тиомочевины в присутствии никелевого катализатора (см. К. Takagi, Chem. Letters, 1307, 1985 г.).

Получение пиронов, таких, как, например, соединение формулы (VIII), иллюстрируется в схеме (III). При этом заместителем R₆ соединения формулы (VII) является арил, алкил или замещенный алкил.

Сложный замещенный бета-кетоэфир формулы (VI) подвергают депротонированию с одним эквивалентом подходящего основания, такого, как, например, гидрид металла, например, гидрид натрия, в среде подходящего растворителя, например, диэтилового эфира или тетрагидрофурана. Второй эквивалент более сильного основания, такого, как, например, алкиллитий, например, н-бутиллитий или диизопропиламид лития, добавляют к раствору малоната с получением дианиона, который подвергают взаимодействию с подходящим агентом ацилирования, таким, как, например, амид, при температуре 0 - 25^oC с получением сложного дионового эфира формулы (VII). Циклизацию соединения формулы (VII) до пирона формулы (VIII) можно осуществлять разными приемами, например, с применением сильной кислоты, такой, как, например, серная кислота или метансульфоновая кислота, путем нагревания реакционной смеси в среде высококипящего растворителя, такого, как, например, ксилол, или путем использования небольшого количества основания, предпочтительно основания с пониженной реакционноспособностью, такого, как, например, 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен. Если R₃ означает водород, то пирон формулы (VIII) можно подвергать дальнейшей дериватизации по вышеуказанной схеме (II).

В схеме (IV) иллюстрируется получение O-ацильных производных пирона.

Пирон, например формулы (VIII), подвергают взаимодействию с подходящим основанием, таким, как, например, гидридом металла, например, гидрид натрия, или алкоксидом, в среде подходящего растворителя, такого, как, например, тетрагидрофуран, диоксан или диэтиловый эфир, а получаемый при этом анион подвергают взаимодействию с ацилхлоридом или другим агентом ацилирования. При этом получают целевое производное ацила формулы (IX).

В нижепредставленной схеме (V) иллюстрируется получение разных производных 3-алкил-пирона.

Пирон формулы (VIII) в среде спирта, например, этанола, объединяют с подходящими альдегидом и нуклеофилом, например, HSR₉ или NH₂R₉, в присутствии смеси кислоты, например, уксусной кислоты, и основания, например, пиперидина. Получаемую смесь нагревают до температуры 60 - 90^oC с получением пирона формулы (X), который может представлять собой одно из вышеуказанных предпочтительных соединений.

В качестве альтернативы, в том случае, если Y - сера, то соединение формулы (X) можно восстановлять путем реакции восстановления металлом в жидкой среде, например, с использованием натрия в жидком аммиаке, или путем восстановления с использованием системы никеля Ренея в среде растворителя, например, ацетона. При этом получают целевые 3-алкил-пироны формулы (XI).

В схеме (VI) иллюстрируется получение разных 3-амино-пиронов.

Нитрование пирона формулы (VIII) осуществляют с использованием азотной кислоты, предпочтительно дымящей азотной кислоты в кислотном растворе, например, как описано в патенте США N 3206476, 1965 г. В результате восстановления нитропирона формулы (XII) оловом и кислотой получают аминопирон формулы (XIII), который можно переводить в целый ряд разных производных. Например, соединение формулы (XIII) можно подвергать взаимодействию с замещенным альдегидом в присутствии восстановителя, такого, как, например, боргидрид натрия или, предпочтительно, цианоборгидрид натрия, с получением N-алкилированного производного формулы (XIV). Ацилирование соединения формулы (XIII) можно осуществлять одним из следующих приемов: 1. путем взаимодействия с гидридом натрия с последующим сочетанием со смесью подходящей карбоновой кислоты, N-метилморфолина и подходящего агента конденсации, такого, как, например, 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимид, при подходящей температуре, например, -35 - 0^oC; 2. путем взаимодействия с подходящим хлорангидридом кислоты или другим агентом ацилирования в присутствии основания, такого, как, например, триэтиламин, и 4-диметиламинопиридина; или 3. путем депротонирования с использованием гидрида натрия и последующего взаимодействия с подходящим хлорангидридом кислоты в присутствии избытка аминооснования, обычно триэтиламина, при повышенной температуре, например, 40 - 60^oC. Мочевины, например формулы (XVI), можно получать из аминопирона формулы (XIII) путем взаимодействия с подходящим изоцианатом и основанием, таким, как, например, N-метилморфолин, в среде инертного растворителя, такого, как, например, этилацетат.

В схеме (VII) иллюстрируется другой способ получения 6-замещенных производных.

6-метилпирон формулы (XVII) подвергают взаимодействию с 2 эквивалентами сильного основания, такого, как, например, амид натрия в жидком аммиаке или диизопропиламид лития в тетрагидрофуране, с последующим смешиванием с электрофильным веществом, выбранным из большой группы, включающей, например, галоидалкилы, агенты ацилирования и т.д. При этом получают пирон формулы (XVIII) (см. М.Р. Wachter и Т.М. Harris, Tetrahedron 26: 1685, 1970 г.). В качестве альтернативы осуществляют бромирование аллил-содержащим агентом соединения формулы (XVII) в условиях образования свободных радикалов, например с использованием N-бромсукцинимида в присутствии инициатора образования свободных радикалов и при облучении. При этом получают промежуточный продукт формулы (XIX), который дальше можно переводить в амин формулы (XX), как описано в источнике Jones и др., Tetrahedron Letters, 30: 3217, 1989 г., затем в спирт формулы (XXI), как описано в источнике R. Bacardit и др., J. Heterocyclic Chem. 19: 157, 1982 г., а в конце концов - в сульфид формулы (XXII), как описано в источнике R. Bacardit и др., J. Heterocyclic Chem. 26: 1205, 1989 г. Аминовые и гидроксильные заместители соединений формул (XX) и (XXI) можно переводить в другие производные стандартными приемами, например, путем алкилирования, ацилирования и т.д.

В схеме (VIII) иллюстрируется получение разных 4-замещенных производных пирона.

Пирон формулы (VIII) активизируют, например, путем тозилирования до соединения формулы (XXIII) с использованием пара-толуолсульфонилхлорида в пиридине. Получаемый при этом тозилат подвергают взаимодействию с подходящим серусодержащим нуклеофилом (см. А. М. Bittencourt и др., Tetrahedron, 27: 1043, 1971 r.) c получением сульфида формулы (XXIV). Подобным приемом пирон формулы (VIII) переводят в 4-бром-соединение формулы (XXV), с использованием агента бромирования, такого, как, например, смесь трибромида фосфора и диметилформамида. В результате замены брома в соединении формулы (XXV) азидом и последующего восстановления (предпочтительно, например, путем гидрирования в присутствии катализатора в виде смеси палладия и триарилфосфина в среде подходящего растворителя) получают 4-амин-замещенное производное формулы (XXIX). Введение дальнейших функциональных групп в амино-группу соединения формулы (XXIX) осуществляют описанным в схеме (VI) приемом.

В качестве альтернативы 4-бромпирон формулы (XXV) можно подвергать взаимодействию с метанолом в присутствии катализатора в виде смеси палладия и триарилфосфина в атмосфере окиси углерода с получением сложного эфира формулы (XXVI). Сложный эфир можно подвергать гидролизу, например, в кислотном растворе при температуре 0 - 25^oC, с получением соответствующей карбоновой кислоты, или же восстановлять, например, с использованием гидрида в качестве реагента, такого, как, например, алюмогидрид лития в тетрагидрофуране или диэтиловом эфире при температуре 0 - 25^oC, при этом получают спирт формулы (XXVII).

В схеме (IX) иллюстрируется получение производных 2Н-тиопиран-2-она.

Замещенный - меркапто-акрилат, например, формулы (XXX), конденсируют с желаемым малонилдихлоридом в среде инертного растворителя, например, толуола, при температуре от 0^oC до точки кипения применяемого в реакции растворителя, при этом получают тиопиран-2-он формулы (XXXI). Тиопирон формулы (XXXI) можно переводить в производное формулы (XXXII) в подходящих условиях, например, путем основного гидролиза с последующим декарбоксилированием (см., например, F.K. Splinter и Н. Arold, J. Prakt. Chem., 38, 3-4, 142-146). Тиопироны формулы (XXXII), где R₃ - атом водорода, можно переводить в их замещенные производные описанными в схемах (II), (X) и (VI) методами дериватизации аналогичных пиронов.

Защищенные пироны, например, формулы (XVII), а также аналогичные соединения, содержащие атом серы вместо атома кислорода в положении 1 пиронового кольца, можно подвергать введению серусодержащей группы, т.е. карбонил в положении 2 гетероцикла заменяют тиокарбонилом (C=O ---> C=S) стандартными методами модифицирования групп, например, с использованием подходящего реактива, такого, как, например, реактив Лаувессона, в подходящих условиях реакции (см. Monatsh. Chem., 115: 769, 1984 г., и Chem. Rev. 84: 17,1984 г.) Общие данные по получению содержащих функциональные группы пиронов Метод А: Синтез путем взаимодействия простых силилэноловых эфиров с 2-замещенными сложными эфирами пропандикарбоновой кислоты 1. Получение простых триметилсилилэноловых эфиров К раствору 10 ммоль (1 эквивалент) соответствующего кетона в 100 мл сухого тетрагидрофурана при температуре 78^oC добавляют 11 ммоль (1,1 эквивалента) гексаметилдисилазида лития. Реакционную смесь перемешивают в течение 1 часа при температуре -78^oC, а в течение еще 0,5 часов - при температуре -35^oC. При температуре -78^oC по каплям добавляют триметилхлорсилан, и получаемую при этом смесь перемешивают в течение 1 часа при температуре -78^oC, а в течение еще 0,5 часов - при температуре 0^oC. Реакцию прекращают добавлением насыщенного раствора бикарбоната натрия и реакционную смесь экстрагируют этилацетатом, взятым в количестве 300 мл. Этилацетатную фазу промывают насыщенным раствором бикарбоната натрия и солевым раствором и сушат над безводным сульфатом натрия. Этилацетатный раствор сгущают под пониженным давлением, а выделенное при этом вещество сушат в вакууме в течение 1 часа и используют без очистки.

2. Конденсация простых триметилсилилэноловых эфиров со сложными диалкиловыми эфирами 2-замещенной пропандикарбоновой кислоты 11 ммоль (1,1 эквивалента) сырого простого триметилсилилэнолового эфира, полученного аналогичным вышеописанной стадии приемом, объединяют с 10 ммоль (1,0 эквивалент) сложного диалкилового эфира 2- замещенной пропандикарбоновой кислоты, и получаемую смесь в течение ночи нагревают при температуре 150^oC, при этом через реакционную смесь непрерывно подают газообразный азот. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и продукт очищают путем хроматографии на силикагеле. Путем элюации смесью этилацетата и гексанов с содержанием этилацетата, равным 10 - 15%, удаляют непрореагировавшееся исходное вещество и другие примеси, а путем элюации смесью этилацетата, метиленхлорида и гексанов с содержанием этилацетата, равным 30 - 50%, и метиленхлорида - 5%, осуществляют дальнейшую очистку с получением целевого пирона. При этом выход может колебаться в пределах от 20 до 75%.

Метод Б: Сульфенилирование 6-арил-4-окси-2Н-пиран-2-она 1. Получение 6-арил-4-окси-2-пирона 20 ммоль (1 эквивалент) простого триметилсилилэнолового эфира, полученного аналогичным методу А приемом (или имеющегося в виде торгового продукта), подают в безводный этиловый эфир и охлаждают до температуры -78^oC - -40^oC. К смеси прикапывают 30 - 40 ммоль (1,5 - 2 экв.) малонилдихлорида. Реакционную смесь постепенно нагревают до комнатной температуры и в течение ночи перемешивают при комнатной температуре. Получаемое твердое вещество фильтруют и промывают безводным диэтиловым эфиром.

2. Сульфенилирование 6-арил-4-окси-2Н-пиран-2-она 1,62 ммоль (1 экв.) 6-арил-4-окси-2-пирона, полученного вышеописанным приемом, растворяют в этаноле. В раствор последовательно подают 1,72 мл (1,04 экв. ) 1 н. гидроокиси натрия или 2 эквивалента триэтиламина, и 1,72 ммоль (1,04 экв. ) соответствующего тиолсульфоната. Реакционную смесь нагревают с обратным холодильником в течение ночи. Растворители упаривают, реакционную смесь подкисляют 1 н. соляной кислотой, и продукт экстрагируют этилацетатом. После упаривания растворителей сырой продукт очищают путем хроматографии на силикагеле с размером частиц 230 - 400 меш с применением в качестве элюента смеси этилацетата и гексанов с содержанием этилацетата, равным 30 - 50%, с получением целевого продукта. При этом выход может колебаться в пределах от 40 до 80%.

Метод В: Получение (6-арил-4-окси-2-оксо-2Н-пиран-3-ил)арилтиометана В 2,16 ммоль (1 экв.) 6-арил-4-окси-2Н-пиран-2-она в 10 мл этанола подают 2,37 ммоль (1,1 экв.) соответствующего альдегида, 5,62 ммоль (2,6 экв.) соответствующего тиола, 0,50 мл пиперидина и 0,50 мл уксусной кислоты. Реакционную смесь держат при температуре 80^oC в течение 24 часов. Этанол упаривают, остаток подкисляют 1 н. соляной кислотой и очищают путем хроматографии на силикагеле с размерами частиц 230 - 400 меш с получением целевого продукта. При этом выход может колебаться в пределах от 35 до 60%.

Метод Г: Получение 6-арил-3-алкиламино-4-окси-2Н-пиран-2-она 1. 6-арил-4-окси-3-нитро-2Н-пиран-2-он Работают аналогично методу, описанному в патенте США N 3206476 (1965 г.) для нитрования и восстановления. В суспензию 2,65 ммоль 6-арил-4-окси-2Н-пиран-2-она в 2,77 мл уксусной кислоты при комнатной температуре подают 0,222 мл дымящей азотной кислоты. Реакционную смесь перемешивают в течение 5 минут, охлаждают до температуры 0^oC, и продукт фильтруют. Продукт очищают путем перекристаллизации из кипящей уксусной кислоты. ¹H-ЯМР (250 МГц, d-трифторацетат): = 7,02 (с, 1H), 7,65 (с, 3H), 7,99 (м, 2H).

2. 3-амино-6-арил-4-окси-2Н-пиран-2-он К суспензии 10,5 ммоль (1 экв.) 6-арил-4-окси-3-нитро-2Н-пиран-2-она в 15 мл уксусной кислоты и 7,34 мл концентрированной соляной кислоты добавляют 20,6 ммоль (1,96 экв.) ворсистого олова. Получаемую смесь нагревают с обратным холодильником, при этом получают гомогенную смесь. Реакционную смесь нагревают с обратным холодильником в течение 7 минут, после чего ее охлаждают на ледяной бане. Добавляют концентрированную соляную кислоту, при этом осаждается 3-амино-6-арил-4-окси-2Н-пиран-2-он в виде гидрохлорида, который собирают и сушат. ¹H-ЯМР (250 МГц, D₂O): = 6,74 (с, 1H), 7,53 (м, 3H), 7,84 (м, 2H).

3. 3-алкиламино-6-арил-4-окси-2Н-пиран-2-он В раствор 2 ммоль (1 экв.) 3-амино-6-арил-4-окси-2Н-пиран-2-она в виде гидрохлорида в 20 мл диметилформамида с содержанием уксусной кислоты, равным 1%, последовательно подают 2,1 - 4,2 ммоль (1,05 - 2,1 экв.) альдегида и 2,1 - 4,2 ммоль (1,05 - 2,1 экв.) цианоборгидрида натрия. Реакционную смесь перемешивают в течение 5 минут, затем смешивают с водой и сгущают в вакууме. Масляный остаток разбавляют 100 мл этилацетата, последовательно промывают водой и насыщенным раствором хлорида натрия и сушат над безводным сульфатом магния. Растворители упаривают в вакууме и сырой продукт очищают либо путем колоночной хроматографии на силикагеле с размерами частиц 230 - 400 меш, либо путем перекристаллизации, с получением целевого продукта.

Метод Д: 3-ациламино-6-арил-4-окси-2Н-пиран-2-он Для амидирования 3-амино-6-арил-4-окси-2Н-пиран-2-она применяют следующ