Производные 3-(5-тетразолилбензил)аминопиперидина, способы их получения и фармацевтическая композиция на их основе

Производные 3-(5-тетразолилбензил)аминопиперидина, способы их получения и фармацевтическая композиция на их основе

Реферат

 

Производные 3-(5-тетразолилбензил)аминопиперидина формулы I, где R¹ - С_1-4алкокси; R² - остаток формулы (a); R³ - Н или галоген; R⁴, R⁵ - Н, галоген, С_1-4алкил, С_1-4алкокси, CF₃; R⁶ - Н, C_1-4алкил, (СН₂)_mциклопропил, -S(O)_n С_1-4алкил, фенил, NR⁷R⁸, СН₂С(O)СF₃ или СF₃; R⁷, R⁸ - Н, С_1-4алкил или ацил; х = 0 или 1; n = 0, 1 или 2; m = 0 или 1, или их фармацевтически приемлемые соли, или сольваты являются сильными и специфическими антагонистами тахикининов, включая вещество Р и другие нейрокинины. 5 с. и 17 з. п. ф-лы, 1 ил.

Изобретение относится к производным пиперидина, способам их получения, содержащим их фармацевтическим составам и их применению в медицине.

Конкретнее, изобретение относится к новым соединениям, являющимся сильными и специфическими антагонистами тахикининов, включая вещество P и другие нейрокинины.

Известны [заявки PCT WO-A-9109844 и WO-A-9301170] производные 3-аминопиперидинов, обладающие антагонистической активностью по отношению к веществу Р.

Согласно настоящему изобретению предложены производные 3-(5-тетразолилбензил)аминопиперидина формулы (I) где R¹ обозначает C_1-4алкоксигруппу; R² представляет собой R³ обозначает атом водорода или галогена; R⁴ и R⁵ независимо друг от друга представляют собой атом водорода или галогена или группу C_1-4алкил, C_1-4алкокси или трифторметил; R⁶ обозначает атом водорода, группу C_1>-4алкил, (CH₂)_mциклопропил, -S(O)_nC_1-4алкил, фенил, NR⁷R⁸, CH₂C(O)CF₃ или трифторметил; R⁷ и R⁸ независимо друг от друга представляют собой атом водорода или группу C_1-4алкил или ацил; x представляет собой 0 или 1; n представляет собой 0, 1 или 2; m представляет собой 0 или 1, и фармацевтически приемлемые соли, и сольваты указанных соединений.

Подходящими фармацевтически приемлемыми солями соединений общей формулы (I) являются соли, получаемые при добавлении кислот, а именно соли, образованные с фармацевтически приемлемыми органическими или неорганическими кислотами, например гидрохлориды, гидробромиды, сульфаты, алкил- или арилсульфонаты (например метансульфонат или п-толуолсульфонат), фосфаты, ацетаты, цитраты, сукцинаты, тартраты, фумараты и малеаты. Наиболее предпочтительны дигидрохлориды.

Другие кислоты, такие как щавелевая, хотя и не являются сами фармацевтически приемлемыми, но могут быть использованы при получении солей, являющихся промежуточными соединениями при получении соединений формулы (I) и их фармацевтически приемлемых кислотно-аддитивных солей.

Сольватами могут являться, например, гидраты.

В данном тексте фраза "соединение по изобретению" подразумевает как соединения формулы (I), так и их фармацевтически приемлемые соли, получаемые при добавлении кислот, и фармацевтически приемлемые сольваты.

Специалисту должно быть ясно, что соединения формулы (I) имеют по меньшей мере два центра хиральности, обозначенные звездочками на формуле (I), и таким образом существуют в форме двух пар оптических изомеров (то есть энантиомеров) и их смесей, в том числе рацемических смесей.

Например, соединения формулы (I) могут быть цис-изомерами, как показано на рисунках (а) и (b), или транс-изомерами, как показано на рисунках (с) и (d), или их смесями.

Все изомеры соединений формулы (I), представленные на рисунках от (а) до (d) и их смеси, в том числе рацемические, включаются в область изобретения.

Соединения формулы (I) находятся предпочтительно в форме цис-изомеров, то есть как показано на рисунках (а) и (b). Изомеры 2S, 3S, то есть как показано на рисунке (b), особенно предпочтительны.

В общей формуле (I) C_1-4алкоксигруппа может быть алкоксигруппой с нормальной или разветвленной цепью, например метокси, этокси, пропокси, проп-2-окси, бутокси, бут-2-окси или 2-метилпроп-2-окси. Группа C_1-4алкил может быть алкильной группой с нормальной или разветвленной цепью, например метил, этил, пропил, проп-2-ил, бутил, бут-2-ил, 2-метилпроп-1-ил или 2-метилпроп-2-ил.

В общей формуле (I) атом галогена может быть атомом фтора, хлора, брома или иода, например фтора, хлора или брома.

В общей формуле (I) в качестве R¹ подходит группа метокси, этокси или проп-2-окси.

В общей формуле (I) в качестве R² подходит группа Если в общей формуле (I) R³ представляет собой атом галогена, то это может быть хлор или, более предпочтительно, фтор.

Если в общей формуле (I) R⁴ или R⁵ представляет собой группу C_1-4алкил, то подходящей является метильная группа, если R⁴ или R⁵ представляет собой C_1-4алкоксигруппу, то подходящей является метоксигруппа. Подходящими значениями для R⁵ являются водород, фтор, хлор или бром. R⁴ и R⁵ оба могут быть водородом или оба могут быть фтором, или одна из групп R⁴ и R⁵ является метилом, а другая атомом галогена, например фтором или бромом.

Если в общей формуле (I) R⁶ является группой NR⁷R⁸, то эта группа может представлять собой NH₂, NH(C_1-4алкил), например NHметил, NHацил, то есть NHC(О)метил, или N(C_1-4алкил)₂, например N(метил)₂, N(этил)₂.

Если в общей формуле (I) R⁶ является группой C_1-4алкил, то это может быть метил, этил или пропил.

Если в общей формуле (I) R⁶ является группой S(O)_nC_1-4алкил, то это может быть -S(О)_nметил, например -S-метил или -SO₂метил.

Если в общей формуле (I) R² является определенной выше группой (A), то R⁶ может быть атомом водорода или группой C_1-4алкил, например метил, этил или пропил, (CH₂)_mциклопропил, где m равно нулю, S(O)_nC_1-4алкил, например S(О)_nметил, такой как S-метил или SO₂-метил, фенил, NR⁷R⁸, например NH₂, NH(C_1-4алкил), например NHметил, NHацил, то есть NHC(О)метил, или N(C_1-4алкил)₂, например N(метил)₂ или N(этил)₂, CH₂С(O)CF₃ или трифторметил.

Если в общей формуле (I) R² является определенной выше группой (B), то в качестве R⁶ подходит водород. Если R² является определенной выше группой (C), то в качестве R⁶ подходят C_1-4алкил, например метил или этил, или (CH₂)_mциклопропил, где m равно 1.

Если в общей формуле (I) R² является определенной выше группой (A), то x может быть 0 или 1. Если R² является определенной выше группой (B), то x может быть 0 или 1. Если в общей формуле (I) R² является определенной выше группой (C), то x может быть 0.

R¹ предпочтительно является метоксигруппой.

R² предпочтительно является определенной выше группой (A).

R³ предпочтительно является атомом водорода.

R⁴ и R⁵ предпочтительно являются атомами водорода.

R⁶ предпочтительно является атомом водорода, группой C_1-4алкил, например метил, или трифторметил.

x предпочтительно равно нулю.

Предпочтительным классом соединений формулы (I) являются соединения, в которых R¹ представляет собой C_1-4алкоксигруппу, R² представляет собой где R⁶ является атомом водорода, группой C_1-4алкил, циклопропил или трифторметил, x равно нулю, а R³, R⁴ и R⁵ каждый представляет собой атом водорода.

Также предпочтителен класс соединений формулы (I), где R¹ представляет собой C_1-4алкоксигруппу, R² является где R⁶ является атомом водорода, группой C_1-4алкил, циклопропил, S(O)_nC_1-4алкил (где n равно нулю) или трифторметил, x равно нулю, а R³, R⁴ и R⁵ каждый представляет собой атом водорода.

Еще одним предпочтительным классом соединений формулы (I) является тот, где R¹ представляет собой метоксигруппу, R² представляет собой определенную выше группу (A), x равно нулю, R³, R⁴ и R⁵ представляют собой атомы водорода, и R⁶ представляет собой атом водорода или группу метил или трифторметил.

Конкретные соединения по изобретению включают в себя: 2-метокси-[5-(5-пропилтетразол-1-ил)бензил] -(цис-фенилпиперидин-З-ил)амин, [5-(5-этилтетразол-1-ил)-2-метоксибензил]-(цис-фенилпиперидин-З-ил)амин, (2-метокси-5-тетразол-1-ил)бензил]-(цис-фенилпиперидин-З-ил)амин, [2-метокси-5-(5-метилтетразол-1-ил)бензил] -(цис-фенилпиперидин-3-ил)амин, [2-метокси-5-(5-трифторметилтетразол-1-ил)бензил] -(цис-фенилпиперидин-3-ил)амин, [5-(5-циклопропилтетразол-1-ил)-2-метоксибензил] -(цис-фенилпиперидин-3-ил)амин, 2-метокси-[5-(5-метилсульфанилтетразол-1-ил)бензил] -(цис-фенилпиперидин-3-ил)амин, их 2S, 3S энантиомеры и фармацевтически приемлемые соли и сольваты.

Дополнительные соединения по изобретению включают в себя: цис-(2-метокси-5-тетразол-1-ил-бензил)-(2-п-толилпиперидин-3-ил)амин, цис-[2-метокси-5-(5-трифторметилтетразол-1-ил)бензил] -(2-п-толилпиперидин-3-ил)амин, цис-[2-метокси-5-(5-метилтетразол-1-ил)бензил] -( 2-п-толилпиперидин-3-ил)амин, цис-[2-(3-бромфенил)пиперидин-3-ил] -(2-метокси-5-тетразол-1-ил)бензил] амин, цис-[2-метокси-5-(5-метилтетразол-1-ил)бензил] -[2-(4-метоксифенил)пиперидин-3-ил]амин, цис-[2-(3-бром-4-метилфенил)пиперидин-3-ил] -(2-метокси-5-(5-метилтетразол-1-ил)бензил]амин, цис-[2-(3-хлорфенил)пиперидин-3-ил] -(2-метокси-5-тетразол-1-ил)бензил] амин, цис-[2-(3-фторфенил)пиперидин-3-ил] -[2-метокси-5-(5-трифторметил-тетразол-1-ил)бензил]амин, цис-[2-(3-фтор-4-метилфенил)пиперидин-3-ил] -[2-метокси-5-(5-метилтетразол-1-ил)бензил]амин, цис-[2-(3-фторфенил)пиперидин-3-ил] -[2-метокси-5-(5-метилтетразол-1-ил)бензил]амин, цис-[2-(4-фторфенил)пиперидин-3-ил] -[2-метокси-5-(5-метилтетразол-1-ил)бензил]амин, цис-[2-(3,4-дифторфенил)пиперидин-3-ил] -[2-метокси-5-(5-метилтетразол-1-ил)бензил]амин, цис-[2-(3,4-дифторфенил)пиперидин-3-ил] -[2-метокси-5-тетразол-1-ил-бензил]амин, цис-[2-(3,4-дифторфенил)пиперидин-3-ил] -[2-метокси-5-(5-трифторметилтетразол-1-ил-бензил]амин, цис-[2-метокси-5-(5-метилтетразол-1-ил)бензил] -[2-(4-трифторметилфенил)пиперидин-3-ил]амин, цис-[2-метокси-5-тетразол-1-ил-бензил]-[2-(4-трифторметилфенил)пиперидин-3-ил]амин, особенно их 2S, 3S энантиомеры и: [2-метокси-5-(5-фенилтетразол-1-ил)бензил] -(2S-фенилпиперидин-3S-ил)амин, [2-метокси-5-(5-метилимино-4,5-дигидротетразол-1-ил)бензил]-(2S-фенилпиперидин-3S-ил)амин, N-(1-(4-метокси-3-[(2S-фенилпиперидин-3S-ил-амино)метил] фенил)-1Н-тетразол-5-ил)ацетамид, [5-(5-диметилиминотетразол-1-ил)-2-метоксибензил] -(2S-фенилпиперидин-3S-ил)амин, [5-(5-диэтилиминотетразол-1-ил)-2-метоксибензил] -(2S-фенилпиперидин-3S-ил)амин, 1,1,1-трифтор-3-(1-(4-метокси-3-[(2S-фенилпиперидин-3S-ил-амино)метил] фенил)-1Н-тетразол-5-ил)пропан-2-он, [5-(5-метансульфонилтетразол-1-ил)-2-метоксибензил] -(2S-фенилпиперидин-3S-ил)амин, [3-хлор-2-метокси-5-(5-метилтетразол-1-ил)бензил] -(2S-фенилпиперидин-3S-ил)амин, [2S-(4-фторфенил)пиперидин-3S-ил] -[2-метокси-5-(5-трифторметилтетразол-1-ил)бензил]амин, (2S, 3S)-[2-(4-фторфенил)пиперидин-3S-ил] -(2-метокси-5-тетразол-1-ил)бензил]амин, [5-(5-аминотетразол-1-ил)-2-метоксибензил] -(2S-фенилпиперидин-3S-ил)амин, (2-этокси-5-тетразол-1-ил-бензил]-([2S, 3S]-2-фенилпиперидин-3S-ил)амин, (2-изопропокси-5-тетразол-1-ил-бензил] -([2S, 3S]-2-фенилпиперидин-3S-ил)амин и их фармацевтически приемлемые соли и сольваты.

Предпочтительными соединениями по изобретению являются: (2-метокси-5-тетразол-1-ил-бензил]-(2S-фенилпиперидин-3S-ил)амин и [2-метокси-5-(5-трифторметилтетразол-1-ил)бензил] -(2S-фенилпиперидин-3S-ил)амин и их фармацевтически приемлемые соли, особенно дигидрохлориды и сольваты.

Должно быть принято во внимание то обстоятельство, что химические соединения могут быть названы различным образом согласно разным номенклатурам. Например, "дигидрохлорид (2-метокси-5-тетразол-1-ил-бензил)-([2S, 3S]-2-фенилпиперидин-3-ил)амина" может быть назван также "[дигидрохлоридом (2-метокси-5-тетразол-1-ил-бензил)-([2S, 3S]-2-фенилпиперидин-3-ил)амина [2S]-фенилпиперидин-[3S] -ил)амина] " или "дигидрохлоридом (2-мeтoкcи-5-тeтpaзoл-1-ил-бeнзил)-(2S-фeнилпипepидин-3S-ил)амина". "(2-Метокси-5-тетразол-1-ил-бензил)-(цис-2-фенилпиперидин-3-ил)амин" может быть также назван "цис-(2-метокси-5-тетразол-1-ил-бензил)-(2-фенил-пиперидин-3-ил)амином". Соединения могут быть названы " ...3-пиперидинаминами" либо "...пиперидин-3-ил-аминами". Все названия одинаково корректны. Причем обозначения R, S могут появляться как в квадратных скобках, например [2S], так и без них.

Соединения по изобретению являются антагонистами тахикининов, включая вещество P и другие нейрокины, как in vitro, так и in vivo, и поэтому могут быть использованы при лечении состояний, опосредованных тахикининами, включая вещество P и другие нейрокины.

Соединения по изобретению обладают аффинностью связывания NK₁-рецепторов, что было определено по их способности вытеснять [3Н] вещество P (SP) из NK₁-рецепторов на клеточных мембранах U-373MG клеток человеческой астроцитомы. Были приготовлены U-373MG мембраны (25-35 мкг на пробирку), и их инкубировали с [3H]-SP (0,6-0,8 нМ) при 20^oC в течение 40 мин. Было определено и неспецифическое связывание по связыванию, сохранявшемуся в присутствии 1 мкМ(+) СР99,994.

Было показано, что соединения по изобретению обладают противорвотной активностью, на что указывает, например, их способность ингибировать вызванную радиацией рвоту у хорьков. В этой модели рвоты позывы к рвоте и рвота начинались примерно через 20 мин после полного облучения тела (2 Грея = 200 Рад). Тестируемые соединения вводили (например внутрибрюшинно, перорально, внутривенно или подкожно) непосредственно после облучения, и определяли их влияние на рвоту, сравнивая с подходящим контролем.

Противорвотная активность может быть также продемонстрирована с использованием других вызывающих рвоту средств, таких как цисплатин и ипекакуана. В альтернативных случаях соединения по изобретению могут вводиться перед облучением или перед обработкой средствами, вызывающими рвоту, например за 1,5, 3 или 6 ч перед облучением.

Показано, что соединения по изобретению ингибируют вызванную радиацией рвоту в дозе 0,03-3 мг/кг подкожно в описанном выше тесте. Соединения по изобретению являются сильными и специфическими антагонистами NK₁. Более того, у них хорошая биодоступность при введении через рот и благоприятная продолжительность действия.

Соединения по изобретению применимы как анальгетики, в частности, при лечении травматической боли, такой как послеоперационная боль; боли от травматического экзереза, такого как в плечевом сплетении; хронической боли, такой как артритная боль, появляющаяся, например, при остеоартрите, ревматическом артрите или псориатическом артрите; невропатической боли, такой как невралгия после опоясывающего лишая, невралгия тройничного нерва, сегментная или межреберная невралгия, фибромиалгия, каузалгия, периферическая невропатия, диабетическая невропатия, невропатия, индуцированная химиотерапией, невралгия, связанная со СПИДом, затылочная невралгия, невралгия при синдроме коленчатого ганглия, глоссофарингеальная невралгия, рефлекторная симпатическая дистрофия, фантомная боль конечности; различных форм головных болей, таких как мигрень, острая или хроническая головная боль при давлении, височно-нижнечелюстная боль, боль в верхнечелюстной пазухе, "гистаминовая" головная боль; одонталгии; раковой боли; боли висцерального происхождения; желудочно-кишечной боли; боли при ущемлении нерва; боли при спортивных травмах; дисменореи; менструальной боли; менингита; арахноидита; скелетно-мышечной боли; задненижней боли, например спинального стеноза; выпавшего диска; ишиалгии; стенокардии; анкилозирующего спондилоартрита; подагры; ожогов; боли в шрамах; зуда и таламической боли, такой как таламичаская боль после удара.

Соединения по изобретению также пригодны в качестве противовоспалительных агентов, в частности они могут быть использованы при лечении воспалений при астме, гриппе, хроническом бронхите и ревматоидном артрите; при лечении воспалительных заболеваний желудочно-кишечного тракта, таких как болезнь Крона, язвенный колит, воспалительное заболевание кишечника и поражения, вызванные нестероидными противовоспалительными лекарствами; воспалительные заболевания кожи, такие как герпес и экзема; воспалительные заболевания мочевого пузыря, такие как цистит и недержание мочи.

Соединения по изобретению также пригодны для лечения аллергических заболеваний, в частности аллергических заболеваний кожи, таких как крапивница, и аллергических заболеваний дыхательных путей, таких как ринит.

Соединения по изобретению также могут быть использованы при лечении расстройств центральной нервной системы, в частности психозов, таких как шизофрения, мания или приобретенное слабоумие; когнитивных расстройств, например болезни Альцгеймера; чувства мучительного беспокойства; слабоумия, связанного со СПИДом; диабетической нейропатии; рассеянного склероза; депрессии; болезни Паркинсона; зависимость от лекарств или веществ, вызывающих привыкание; соединения по изобретению также могут действовать как миорелаксанты и антиспазматические средства.

Соединения по изобретению также пригодны для лечения рвоты, то есть тошноты, позывов к рвоте и извержения рвоты. Рвота включает в себя острую рвоту, задержанную рвоту или позднюю рвоту и преждевременную рвоту. Соединения по изобретению пригодны для лечения рвоты независимо от ее происхождения. Например рвота может быть вызвана лекарствами, такими как средства химиотерапии рака, в том числе алкилирующими агентами, например циклофосфамидом, кармустином, ломустином и хлорамбуцилом; цитотоксическими антибиотиками, например дактиномицином, доксорубицином, митомицином-C и блеомицином; антиметаболитами, например цитарабином, метитрексатом и 5-фторурацилом; алкалоидами барвинка, например этопозидом, винбластином и винкристином; и другими, такими как циплатин, дакарбазин, прокарбазин и гидроксимочевина; и их комбинациями; лучевой болезнью; радиотерапией, например облучением грудной клетки или живота, таких как проводят при лечении рака; ядами; токсинами, такими как токсины, обусловленные метаболическими нарушениями или инфекцией, например токсины, вызванные гастритом или выделившиеся в результате развития бактериальной или вирусной инфекции желудочно-кишечного тракта; беременностью; нарушениями вестибулярного аппарата, такими как кинетоз, головокружения и болезнь Меньера; послеоперационной болезнью; непроходимостью желудочно-кишечного тракта; уменьшенной подвижностью желудочно-кишечного тракта; висцеральной болью, например инфарктом миокарда или перитонитом; мигренью; повышенным внутричерепным давлением; пониженным внутричерепным давлением (например высотной болезнью ); опиоидными анальгетиками, такими как морфин; болезнью желудочно-пищевого рефлюкса; изжогой; перееданием или чрезмерным питьем; кислым желудком, кислотным желудком, изжогой/отрыжкой, такой изжогой, как эпизодическая изжога, ночная изжога и изжога, вызванная приемом пищи, и диспепсией.

Соединения по изобретению также могут быть использованы при лечении желудочно-кишечных заболеваний, таких как синдром раздражимости кишечника; болезней кожи, таких как псориаз, зуд и солнечный ожог; вазоспастических болезней, таких как стенокардия, васкулярная головная боль и болезнь Райно; церебральной ишемии, такой как церебральный вазоспазм, следующий за церебральным кровоизлиянием; фиброзной и коллагеновой болезни, такой как склеродермия и эозинофильный фасциолез; болезней, связанных с иммуностимуляцией и иммуносупрессией, таких как системная красная волчанка и ревматизмы, такие как фиброз; и кашля.

Таким образом согласно изобретению предложены соединения формулы (I) или их фармацевтически приемлемые соли или сольваты для применения в терапии, в частности медицине человека.

Также согласно изобретению предложено применение соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли или сольвата при приготовлении лекарства, которое используют при лечении состояний, опосредованных тахикининами, включая вещество P и другие нейрокины.

Далее, либо альтернативно, предложен способ лечения млекопитающих, включая человека, в частности лечения состояний, опосредованных тахикининами, включая вещество P и другие нейрокины, при котором применяют эффективное количество соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли.

Необходимо учесть, что ссылка на лечение подразумевает как профилактику, так и смягчение установленных симптомов. Соединения формулы (I) могут применяться в виде сырого химического продукта, но предпочтительно, чтобы активный ингредиент присутствовал в виде фармацевтического препарата.

Согласно этому, предложен также фармацевтический состав, содержащий по меньшей мере одно соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль, приготовленный для применения любым подходящим образом. Такой состав предпочтительно находится в форме, приспособленной для применения в медицине, в частности медицине человека, и может быть приготовлен известным образом с использованием одного или большего числа фармацевтически приемлемых носителей или эксципиентов.

То есть соединение формулы (I) может быть приготовлено для перорального, трансбуккального, парентерального, местного (включая глазное и назальное), депонированного или ректального применения или в форме подходящей для применения путем ингаляции или вдувания (либо через рот, либо через нос).

Для перорального применения фармацевтический состав может быть приготовлен в форме, например, таблеток или капсул, полученных традиционным образом с эксципиентами, такими как связывающий агент (например, прежелатинизированный кукурузный крахмал, поливинилпирролидон или гидроксипропилметилцеллюлоза); наполнители (например, лактоза, микрокристаллическая целлюлоза или кислый фосфат кальция); смазки (например, стеарат магния, тальк или оксид кремния); дезинтегранты (например, картофельный крахмал или крахмальный гликоллат натрия); смачивающие агенты (например, лаурилсульфат натрия ). Таблетки могут быть покрыты оболочками согласно известным методам. Жидкие препараты для перорального применения могут быть приготовлены в форме, например, растворов, сиропов или суспензий или они могут представлять собой сухой продукт, который подлежит разбавлению водой или другим приемлемым носителем перед использованием. Такие жидкие препараты могут быть приготовлены традиционными способами с фармацевтически приемлемыми добавками, такими как суспендирующие агенты (например, сироп сорбита, производные целлюлозы или гидрогенизированные пищевые жиры); эмульгирующие агенты (например, лецитин или гуммиарабик); неводные носители (например, миндальное масло, масляные эфиры, этиловый спирт или фракционированные растительные масла) и консерванты (например, метил или пропил-п-гидроксибензоаты или сорбиновая кислота). Препараты также могут содержать буферные соли, ароматизаторы, красители и подслащивающие агенты.

Препараты для перорального применения могут быть приготовлены таким образом, чтобы выделение активного агента из препарата было контролируемым.

Для трансбуккального применения составы могут быть приготовлены в форме таблеток или пастилок традиционным образом.

Соединения по изобретению могут быть приготовлены для парентерального применения путем инъекции или продолжительного вливания. Препараты для инъекции могут быть в единичной дозовой форме, например в ампулах, или в многодозовых контейнерах, куда добавлен консервант. Составы могут быть в такой форме, как суспензии, растворы или эмульсии в масляных или водных носителях, и могут содержать агенты, необходимые для получения препарата, например суспендирующие, стабилизирующие и/или диспергирующие агенты. В альтернативном случае активный ингредиент может присутствовать в форме порошка, который перед использованием подлежит соединению с подходящим носителем, например стерильной, свободной от пирогена водой.

Соединения по изобретению могут быть приготовлены для местного применения в форме мазей, кремов, гелей, лосьонов, пессариев, аэрозолей или капель (например, глазных капель, капель для носа или уха). Мази и кремы могут, например, быть приготовлены на водной или масляной основе с добавлением соответствующих сгущающих или желирующих агентов. Мази для нанесения на глаза могут быть изготовлены стерильным образом с использованием стерильных компонентов.

Лосьоны могут быть приготовлены на водной или масляной основе и содержат также обычно один или несколько эмульгирующих агентов, стабилизирующих, диспергирующих, суспендирующих, сгущающих агентов или красителей. Капли могут быть приготовлены на водной или неводной основе и также содержать один или несколько диспергирующих, стабилизирующих, растворяющих или суспендирующих агентов. Они также могут содержать консерванты.

Соединения по изобретению могут также быть выполнены в форме депонированных препаратов. Такие долгодействующие препараты могут быть введены с помощью имплантации (например, подкожно или внутримышечно) или путем внутримышечной инъекции. Так, например, соединения по изобретению могут быть приготовлены с подходящим полимерным или гидрофобным материалом (например, в виде эмульсии в приемлемом масле), или ионобменной смолой, или в виде слабо растворимого производного, например в виде слаборастворимой соли.

Для введения в нос соединения по изобретению могут быть приготовлены в виде растворов, вводимых через подходящее дозирующее устройство или устройство для введения единичной дозы, или, альтернативно, в виде порошковой смеси с подходящим носителем, вводимой с использованием подходящего для этих целей устройства.

Указанные составы могут содержать от 0,1% и более, например 0,1-99%, активного ингредиента, в зависимости от способа применения. Предполагаемая доза соединения по изобретению составляет от 0,05 до 400 мг/кг веса тела в день, например от 0,05 до 5 мг/кг в день. Надо отметить, что возможно возникнет необходимость осуществить обычные изменения дозировок в зависимости от возраста и состояния пациента, и определение точной дозировки находится в компетенции ведущего врача или ветеринара. Дозировка также зависит от способа применения и выбора конкретного соединения.

Соединения формулы (I) при желании могут быть использованы в сочетании с одним или несколькими терапевтическими агентами и такой препарат может быть приготовлен традиционным способом для введения любым традиционным образом. Подходящие дозировки могут быть легко определены специалистом. Например, соединения формулы (I) могут вводится в сочетании с таким системным противовоспалительным кортикостероидом, как метилпреднизолон или дексаметазон, или таким 5HT₃-антагонистом, как ондансетрон, гранистерон или метоскополамид. Антагонисты тахикининов, включая вещество P и другие нейрокины, например соединение формулы (I), могут быть введены в сочетании с симпатомиметиками, такими как эфедрин, псевдоэфедрин и оксометазолин. Соединения, являющиеся специфическими антагонистами NK₁-рецепторов, такие как соединение формулы (I), могут вводится в сочетании с соединениями, являющимися специфическими антагонистами NK₂-рецепторов.

Соединения формулы (I), их соли и сольваты могут быть получены согласно общему способу, описанному ниже. В следующем ниже описании группы R¹, R², R³, R⁴ и R⁵, а также x являются такими? как определено ранее для соединения формулы (I), если иное не указано.

Согласно первому общему способу (A) соединение формулы (I) может быть получено следующим образом: соединение формулы (II) подвергают взаимодействию с соединением формулы (III) с получением промежуточного имина, который, если требуется, может быть выделен, затем восстанавливают имин с использованием подходящего металлического восстанавливающего агента, такого как гидрид металла, например гидрид бора, гидрид алана или металлические гидридные комплексы, подобные литийалюминийгидриду или борогидриду натрия, или органометаллические комплексы, такие как боранметилсульфид, 9-борабициклононан (9-ББН), триэтилсилан, триацетоксиборогидрид натрия, цианборогидрид натрия и т.п. В альтернативном случае может быть использовано каталитическое гидрогенизирование, например, с использованием платинового катализатора в подходящем растворителе, например этаноле.

Реакцию конденсации удобно проводить в подходящем растворителе, таком как спирт (например, метанол), ароматический углеводород (например, бензол, толуол или ксилол) или хлорированный углеводород (например, дихлорметане или дихлорэтане), при температуре, находящейся в пределах от комнатной до температуры дефлегмации реакционной смеси. Предпочтительно реакцию осуществляют в присутствии каталитического количества подходящего кислотного конденсирующего агента, такого как п-толуолсульфоновая кислота или уксусная кислота и/или дегидратирующего агента, такого как молекулярное сито, или реакция может иметь место при условиях Дина-Старка.

Стадию восстановления удобно осуществлять в подходящем растворителе, таком как ацетонитрил, диметилформамид, бензол, хлорированный углеводород, такой как дихлорметан или дихлорэтан, эфир, такой как диэтиловый эфир, тетрагидрофуран, диоксан и 1,2-диметоксиэтан, и спирты, такие как этанол, при температуре от 0^oС до температуры дефлегмации реакционной смеси.

Способ (A) можно осуществлять в одну стадию без выделения промежуточного имина при условии, что реакция конденсации имеет место в присутствии цианборогидрида натрия или триацетоксиборогидрида натрия. В этом случае дальнейшее восстановление не требуется.

Если при осуществлении способа (A) R² является определенной выше группой (C), то R⁶ предпочтительно является группой C_1-4алкил.

Соединение формулы (II) может быть получено путем восстановления соединения формулы (IV) в подходящих восстанавливающих условиях, таких как каталитическое гидрогенизирование, например, с использованием платинового катализатора, например оксида платины (IV), в подходящем растворителе, таком как этанол, предпочтительно в присутствии концентрированной соляной кислоты.

Соединение формулы (IV) может быть получено путем взаимодействия 2-хлор-З-нитропиридина с соединением формулы (V) в присутствии катализатора палладия (0), такого как тетракис-(трифенилфосфин)палладий (0). Реакцию удобно осуществлять в присутствии растворителя, такого как эфир, например диметоксиэтан, при повышенной температуре и предпочтительно в присутствии основания, такого как карбонат натрия.

Соединение формулы (V) может быть получено путем превращения соответствующего соединения брома в условиях Гринарда, а затем взаимодействия с триизопропилборатом.

В альтернативном случае соединение формулы (II) может быть получено путем восстановления соединения формулы (VI) в соответствующих восстанавливающих условиях, например, с использованием комплекса металлгидрида, такого как борогидрид натрия, в присутствии хлорида циркония (IV) в подходящем растворителе, таком как тетрагидрофуран.

Соединение формулы (VI) может быть получено путем взаимодействия соединения формулы (VII) с гидрохлоридом гидроксиламина в присутствии пиридина.

Соединения формулы (VII) могут быть получены путем взаимодействия соединений формулы (VIII) с озоном в присутствии трет-бутоксида калия в подходящем растворителе, таком как смесь дихлорметана и метанола.

Соединения формулы (VIII) могут быть получены путем взаимодействия соединений формулы (IX) с метил-4-нитробутиратом и ацетатом аммония в подходящем растворителе, таком как спирт, например этанол, при повышенной температуре.

Соединения формулы (III) могут быть получены путем взаимодействия соединений формулы (X) с C_1-4алкилирующим агентом, таким как C_1-4алкилиодид, в присутствии основания, такого как карбонат калия.

Соединения формулы (X) могут быть получены путем взаимодействия соединений формулы (XI) с гексаметилентетрамином в присутствии трифторуксусной кислоты при повышенной температуре.

Соединения формулы (XI), где R² представляет собой определенную выше группу (А) и х равно нулю, могут быть получены путем взаимодействия подходящего п-гидроксиланилина или его защищенного производного с соединениями формулы (XII) R⁶-C(OR⁹)₃, (XII) (где R⁹ представляет собой метил или этил), например триэтилортоацетата, в уксусной кислоте, последующего взаимодействия с азидом натрия при повышенной температуре и, при необходимости, снятия защиты.

Соединения формулы (XI), где R² представляет собой определенную выше группу (A) и x равно нулю, могут быть также получены путем взаимодействия соединения формулы (XIII) или его защищенного производного с азидом натрия в уксусной кислоте при повышенной температуре и, при необходимости, снятия защиты.

Соединения формулы (XIII) могут быть получены путем взаимодействия соединения формулы (XIV) или его защищенного производного с триэтилфосфином на подложке из смолы в тетрахлориде углерода при повышенной температуре.

Соединения формулы (XIV) могут быть получены путем взаимодействия соответствующего п-гидроксианилина или его защищенного производного с подходящим хлорангидридом или ангидридом, то есть R⁶-COCl или R⁶-COOCO-R⁶, например трифторуксусным ангидридом или хлоридом циклопропанкарбонила.

Соединения формулы (XI), где R² представляет собой определенную выше группу (A) и x равно нулю, или их защищенные производные в альтернативном случае могут быть получены путем взаимодействия соединений формулы (XIV) или их защищенных производных с ангидридом кислоты, таким как трифторуксусный ангидрид или трифторметансульфоновый ангидрид, или азидом натрия в ацетонитриле.

Соединения формулы (III), где R² представляет собой определенную выше группу (A), x равно нулю и R⁶ представляет собой NH₂, в альтернативном случае могут быть получены путем взаимодействия соединения формулы (XV) или его защищенного производного с хлоридом аммония и азидом натрия при повышенной температуре, в предпочтительном случае в растворителе, таком как диметилформамид, с последующим снятием защиты при необходимости.

Соединения формулы (XV) могут быть получены путем взаимодействия соединений формулы (III), где R² представляет собой определенную выше группу (A), x равно нулю и R⁶ является водородом, или их защищенных производных с н-бутиллитием в подходящем растворителе, таком как тетрагидрофуран.

Соединения формулы (III) или их защищенные производные, в которых R⁶ представляет собой одну группу, могут быть превращены в другие соединения формулы (III) или их защищенные производные, в которых R⁶ представляет собой другую группу, с использованием удобных способов, таких как алкилирование, ацилирование или окисление.

Соединения формулы (III) альтернативно могут быть получены путем окисления соединений формулы (XVI) подходящим окисляющим агентом, таким как диоксид марганца, в подходящем растворителе, таком как эфир, например тетрагидрофуран, при повышенной температуре.

Соединения формулы (XVI) могут быть получены путем восстановления соединений формулы (XVII) подходящим восстанавливающим агентом, таким как комплекс металлгидрида, например борогидрид лития, в подходящем растворителе, таком как эфир, например тетрагидрофуран, или спирт, например этанол, или их смеси.

Соединения формулы (XII), где R² представляет собой определенную выше группу (A) и x равно нулю, могут быть получ