Производные амина и фармацевтическая композиция на их основе

Производные амина и фармацевтическая композиция на их основе

Реферат

 

Производные амина формулы I где R - галоид, гидроксил, C_1-3-алкил, C_1-3-алкоксил; Q - остаток формулы (IIа), (IIб) V - метилен или этилен, Х - C_0-2-алкиленовая цепь, X' - C_1-4-алкиленовая цепь, Т-фенил, пиридил, пиразинил, бензо[b]фуранил, 1,4-бензодиоксанил, хиназолинил, возможно замещенные галоидом, метоксилом или трифторметилом, m = 0 или 1, и их фармацевтически приемлемые соли, обладают высоким сродством в отношении рецепторов 5-HT₁ и D₂. 2 с. и 4 з.п. ф-лы, 1 табл.

Изобретение относится к новым фторсодержащим органическим соединениям, более конкретно к производным амина, обладающим биологической активностью.

Известны азотсодержащие органические соединения, в частности N-гетероциклические соединения, которые обладают биологической активностью и могут применяться в качестве активного вещества фармацевтической композиции, проявляющей, например, средство в отношении рецепторов 5-HT_1A и D₂ (см. заявку EP N 0054304, опубликованную 23-го июня 1982 г.).

Задачей изобретения является расширение ассортимента высокоэффективных производных амина со сродством в отношении рецепторов 5-HT₁ и D₂.

Поставленная задача решается предлагаемыми производными амина формулы (I) где R - галоид, гидроксил, алкил с 1 - 3 атомами углерода, алкоксил с 1 - 3 атома ми углерода, Q - двухвалентная группа формулы (IIa), (IIб), где V - метилен или этилен, X - алкиленовая цепь с 0 - 2 атомами углерода, X' - алкиленовая цепь с 1 - 4 атомами углерода, при этом общее число атомов углерода в остатках Х и X' составляет 3 или 4, T - фенил, пиридил, пиразинил, бензо[b]фуранил, 1,4-бензодиоксанил, и хиназолинил, незамещенные или замещенные галоидом, метоксилом или трифторметилом, m - 0,1, и их фармацевтически приемлемые соли.

В первую группу предпочтительных соединений входят соединения, у которых R означает гидроксил, метокси, фтор или хлор.

Во вторую группу предпочтительных соединений входят соединения, у которых T означает 2-пиридил, 2-пиразинил, фенил, 2,3-дигидро-бензо[b]фуран-7-ил, 1,4-бензодиоксан-5-ил или 4-хиназолинил, незамещенные или замещенные метоксилом, трифторметилом или галоидом.

В третью группу предпочтительных соединений входят соединения, выбранные из группы, включающей: N-(1,4-бензодиоксан-2-илметил)-1-[1-(пиразин-2-ил)пиперид-4-ил] метиламин; N-(1,4-бензодиоксан-2-илметил)-1-[1-(2-метоксифенил)пиперид-4-ил] метиламин; N-(1,4-бензодиоксан-2-илметил)-1-[1-(3-хлорпирид-2-ил)пиперид-4-ил] метиламин; N-(1,4-бензодиоксан-2-илметил)-1-[1-(хиназолин-4-ил)пиперид-4-ил] метиламин; N-(1,4-бензодиоксан-2-илметил)-1-[1-(пирид-2-ил)пиперид-4-ил] метиламин; N-(8-метокси-1,4-бензодиоксан-2-илметил)-1-[1-(2-метоксифенил)пиперид-4-ил] метиламин; N-(1,4-бензодиоксан-2-илметил)-1-(1-фенилпиперид-4-ил)метиламин; N-(1,4-бензодиоксан-2-илметил)-1-[1-(1,4-бензодиоксан-5-ил)пиперид-4-ил] метиламин; 1-[1-(1,4-бензодиоксан-2-илметил)пиперид-4-ил] -N-(2-метоксифенил)метиламин; N-(1,4-бензодиоксан-2-илметил)-1-[1-(4-метоксифенил)пиперид-4-ил] метиламин; N-(8-метокси-1,4-бензодиоксан-2-илметил)-N'-(2-метоксифенил)-1,3-пропандиамин; N-(1,4-бензодиоксан-2-илметил)-1-[1-(3-метоксифенил)пиперид-4-ил] метиламин; N-(1,4-бензодиоксан-2-илметил)-1-[1-(2-хлорфенил)пиперид-4-ил] метиламин; N-(5-фтор-1,4-бензодиоксан-2-илметил)-1-[1-(2-метоксифенил)пиперид-4-ил] метиламин; N-(8-фтор-1,4-бензодиоксан-2-илметил)-1-[1-(2-метоксифенил)пиперид-4-ил] метиламин; 1-[1-(2,3-дигидро-бензо[b]фуран-7-ил)пиперид-4-ил] -N-(8-метокси-1,4-бензодиоксан-2-илметил)метиламин; N-(6-хлор-1,4-бензодиоксан-2-илметил)-1-[1-(2-метоксифенил)пиперид-4-ил] метиламин; N-(7-хлор-1,4-бензодиоксан-2-илметил)-1-[1-(2-метоксифенил)пиперид-4-ил] метиламин; N-(8-окси-1,4-бензодиоксан-2-илметил)-1-[1-(2-метоксифенил)пиперид-4-ил] метиламин; и их фармацевтически приемлемые соли, которые могут иметься в виде отдельных энантиомеров, рацематов или других смесей энантиомеров.

B четвертую группу предпочтительных соединений входят соединения, выбранные из группы, включающей: (S)-(-)-N-(1,4-бензодиоксан-2-илметил)-1-[1-(2-метоксифенил)-пиперид-4-ил]метиламин; (R)-(+)-N-(1,4-бензодиоксан-2-илметил)-1-[1-(2-метоксифенил)-пиперид-4-ил]метиламин; (-)-N-(1,4-бензодиоксан-2-илметил)-1-[1-(пирид-2-ил)пиперид-4-ил] метиламин в виде дигидрохлорида; (+)-N-( 1,4-бензодиоксан-2-илметил)-1-[1-(пирид-2-ил)пиперид-4-ил] метиламин в виде дигидрохлорида.

Соединения общей формулы (I) могут иметься в виде соли с фармацевтически приемлемыми кислотами. Примером таких кислот являются гидрохлориды, гидробромиды, сульфаты, метансульфонаты, нитраты, малеаты, ацетаты, цитраты, фумараты, тартраты [например (+)-тартраты, (-)-тартраты и их смеси, а также рацематы], сукцинаты, бензоаты и соли с аминокислотой, такой, как, например, глютаминовая кислота. Соединения общей формулы (I) и их соли могут иметься в виде сольватов, например, гидратов.

Соединения общей формулы (I) могут иметь один или несколько хиральных центров и иметься в виде различных оптически активных форм. При наличии одного хирального центра соединения формулы (I) имеются в виде двух энантиомерных форм и поэтому настоящее изобретение охватывает оба энантиомера и их смеси. Отдельные энантиомеры могут получатся известными специалисту методами. Примерами таких методов являются образование соли диастереомеров, которые можно разделять, например, путем кристаллизации, образование производных или комплексов диастереомеров, которые можно разделять, например, путем кристаллизации, газо-жидкостной хроматографии или жидкостной хроматографии, избирательное взаимодействие одного энантиомера с подходящим реагентом, например, энзиматическая этерификация, или же газо-жидкостная или жидкостная хроматография в хиральной среде например, на хиральном носителе, например, двуокиси кремния, со связанным хиральным лигандом, или же в присутствии хирального растворителя. Если желаемый энантиомер переводят в другую химическую форму одним из вышеуказанных методов, то необходимо последующее выделение желаемой энантиомерной формы. Также возможно синтезировать энантиомеры путем асимметричного синтеза с использованием оптически активных реагентов, субстратов, катализаторов или растворителей, или же путем перевода одного энантиомера в другой энантиомер за счет асимметричной перегруппировки.

Если соединения общей формулы (I) имеют по меньшей мере два хиральных центра, то они имеются в виде диастереомеров, которые разделяются известными специалисту методами, например, хроматографией или кристаллизацией.

При этом отдельные изомеры любой диастереомерной пары можно выделять вышеуказанными методами. Данное изобретение охватывает любой диастереоизомер соединений формулы (I), а также любые смеси диастереомеров.

Некоторые соединения общей формулы (I) и их соли могут иметься в виде разных кристаллических форм и поэтому данное изобретение охватывает любую кристаллическую форму и смеси этих форм. Некоторые соединения общей формулы (I) и их соли также могут иметься в виде сольватов, например, гидратов, и поэтому данное изобретение охватывает любой сольват и смеси сольватов.

Дальнейшим объектом настоящего изобретения является фармацевтическая композиция со сродством в отношении рецепторов 5-HT_1A и D₂, содержащая терапевтически эффективное количество соединения общей формулы (I) или его соли и фармацевтически приемлемый разбавитель или носитель.

Применяемый здесь термин "активное начало" означает соединение формулы (I) или его соль. В рамках терапии активное начало дают орально, ректально, парентерально или местно, предпочтительно орально. Таким образом предлагаемая фармацевтическая композиция может представлять собой любую стандартную форму терапевтического препарата для оральной, ректальной, парентеральной или местной аппликации. В качестве фармацевтически приемлемого разбавителя или носителя предлагаемая композиция содержит любое известное в данной области вещество. Как правило, предлагаемая композиция содержит 0,1 - 99 вес.% активного начала. Как правило, она имеется в виде дозировочной единицы. Дозировочная единица активного начала предпочтительно составляет 1 - 500 мг. Целевыми добавками в содержащей предлагаемые соединения композиции являются общеизвестные вещества.

Примерами предпочтительной композиции для оральной дачи являются таблетки, капсулы, сиропы, водные и масляные суспензии. Целевыми добавками в такой композиции являются общеизвестные вещества. Таблетки готовят путем смешивания активного начала с инертными наполнителями, такими, как, например, фосфат кальция, дезинтегрирующими агентами, такими, как, например, кукурузный крахмал, смазочными веществами, такими, как, например, стеарат магния, обеспечивающими таблетирование предлагаемой композиции. Таблетки могут иметь продленное действие, т.е. могут быть выполнены с таким расчетом, что активное начало высвобождается в течение определенного времени. Для этой цели на таблетки можно наносить известными приемами покрытие, например, из фталата ацетата целлюлозы. Кроме того, возможно переводить предлагаемую композицию в капсулы, например, из твердой или мягкой желатины, которую приготовляют известными приемами и при необходимости на них наносят покрытия желаемой характеристики. Как правило, таблетки и капсулы содержат 1 - 500 мг активного начала.

Другой композицией для оральной дачи является, например, водная суспензия, содержащая активное начало в водной среде в присутствии нетоксичного суспендирующего агента такого, как например карбоксиметилцеллюлоза натрия, и масляная суспензия, содержащая соединение вышеприведенной общей формулы (I) в среде подходящего растительного масла, такого, как, например, арахисовое масло.

Активное начало можно также переводить в гранулы, при необходимости с применением дополнительных вспомогательных веществ. Гранулы могут непосредственно применяться пациентом, или же они могут добавляться к подходящему жидкому носителю, такому, как, например, вода, перед применением. Гранулы могут также содержать фармацевтически приемлемые дезинтегрирующие агенты, такие, как, например, сыпучая смесь, состоящая из кислоты и соли углекислоты или бикарбоната, которая облегчает диспергирование в жидкой среде.

Подходящей для ректальной дачи формой предлагаемой композиции являются, например, суппозитории, содержащие масло какао или полиэтиленгликолевое основание.

Подходящей для парентеральной дачи формой предлагаемой композиции являются, например, стерильные суспензии или стерильные растворы в подходящем растворителе.

Композиции для местной дачи могут содержать матрицу, в которой активное начало диспергировано с таким расчетом, что оно находится в контакте с кожей с тем, чтобы активное начало может проникать в организм трансдермально. Подходящая композиция для трансдермальной аппликации можно готовить путем смешивания фармацевтически активного начала с пригодным носителем, таким, как, например, минеральное масло, петролатум и/или воск, например, парафин или пчелиный воск, и пригодным для трансдермальной аппликации ускорителем, таким, как, например, диметилсульфоксид или пропиленгликоль. Но активное начало также может быть диспергировано в фармацевтически приемлемом креме или в основе для мази. В случае местной аппликации активное начало должно содержаться в подходящем препарате с таким расчетом, что терапевтически эффективное количество активного начала высвобождается в течение желаемого периода времени.

Соединения вышеприведенной общей формулы (I) могут также даваться путем непрерывной инфузии, например, путем внутривенного вливания, или же с применением источника, размещенного внутри тела пациента. Такими внутренними источниками являются, например, имплантированные емкости, которые содержат подлежащее инфузии активное начало. В таком случае активное начало непрерывно высвобождается, например, путем осмоза. Кроме того, имплантированные препараты могут представлять собой жидкость, такую, как, например, суспензия или раствор в фармацевтически приемлемом масле подлежащего инфузии соединения, например, в виде труднорастворимого в воде производного, такого, как, например, соль или эфир с додекановой кислотой, или же служащее в качестве основы для подлежащего инфузии соединения твердое вещество, например, синтетическая смола или воск. При этом основание может представлять собой единичное тело, содержащее активное начало, или же ряд тел, каждое из которых содержит часть апплицируемого активного начала. Активное начало должно иметься во внутреннем источнике с таким расчетом, что терапевтически эффективное количество активного начала отдается в течение желаемого периода времени.

Для некоторых целей может быть целесообразным то, что композиция содержит соединения вышеприведенной общей формулы (I) в виде мельчайших частиц, получаемых, например, путем распыления.

Предлагаемая фармацевтическая композиция может также содержать другие фармакологически активные начала, которые совместимы с соединениями вышеприведенной общей формулы (I).

Как уже указывалось выше, предлагаемая фармацевтическая композиция проявляет сродство в отношении рецепторов 5-HT_1A и D₂ и поэтому может применяться для лечения психозов, в частности шизофрении. Необходимое для успешного лечения количество активного начала зависит от ряда факторов таких, как, например, возраст пациента, серьезность заболевания, история болезни, поэтому в каждом конкретном случае врач должен подбирать подходящую дозировку. Как правило, новые соединения дают в количестве 1 - 1000 мг/сутки, предпочтительно 5 - 500 мг/сутки, в качестве единичной дозы или же нескольких доз один раз или несколько раз в сутки.

Ниже описываются способы получения соединений вышеприведенной общей формулы (I).

Соединения формулы (I), где Q - группа формулы (IIа), могут получаться путем взаимодействия соединения формулы (III) где R и m имеют вышеуказанные значения, с соединением формулы (IV) где n - 1 или 2, а X, X', и T имеют вышеуказанные значения, с последующим взаимодействием получаемого при этом имина с восстановителем, таким, как, например, боргидрид натрия.

Соединения формулы (I), где Q - группа формулы (IIа), могут также получаться путем взаимодействия соединения вышеприведенной формулы (III) с соединением формулы (V) где X, X' и n имеют вышеуказанные значения, a Y означает удаляемую группу, такую, как, например, толуол-4-сульфонилокси, при необходимости в среде подходящего растворителя и в присутствии основания, например, карбоната калия.

Кроме того, соединения общей формулы (I), где Q - группа формулы (IIa), могут получаться путем взаимодействия соединения формулы (VI) где X, X' и T имеют вышеуказанные значения, с соединением формулы (VII) где R и m имеют вышеуказанные значения, a Z означает удаляемую группу, такую, как, например, толуол-4-сульфонилокси.

при необходимости в среде подходящего растворителя и в присутствии основания, например, карбоната калия.

Соединения общей формулы (I) могут также получаться путем взаимодействия соединения формулы (VIII) где R и m имеют вышеуказанные значения, с соединением формулы (VI), с последующим восстановлением получаемого при этом имина подходящим восстановителем, таким, как, например, боргидрид натрия.

Соединения общей формулы (III) могут получаться путем восстановления со единения формулы (IX) где R и m имеют вышеуказанные значения, восстановителем, таким, как, например, алюмогидрид лития.

Соединения формулы (IX) могут получаться путем взаимодействия соединения формулы (X) где R и m имеют вышеуказанные значения, с нитрилом формулы (XI) где Y - удаляемая группа, такая, как, например, галоид, бром, в присутствии основания, такого, как, например, карбонат калия.

Соединения формулы (III) могут также получаться из соединений формулы (XII) где R и m имеют вышеуказанные значения, а заместитель E вместе с атомом азота, с которым он связан, образует циклический имид, такой, как, например, фталимид, путем катализированного кислотой или основанием гидролиза, или путем расщепления реагентом, например, гидратом гидразина.

Соединения формулы (XII), где заместитель E вместе с атомом азота, с которым он связан, представляет собой фталимид, могут получаться путем взаимодействия соединения формулы (VII), где Z - удаляемая группа, такая, как, например, толуол-4-сульфонилокси, с фталимидом калия.

Соединения формулы (III) могут также получаться путем восстановления соединения формулы (XIII) где R и m имеют вышеуказанные значения, подходящим восстановителем, таким, как, например, алюмогидрид лития.

Соединения формулы (XIII) могут получаться путем взаимодействия соединения формулы (XIV) где R и m имеют вышеуказанные значения, a L означает алкильную группу с 1 - 6 атомами углерода, с аммонием.

Соединения формулы (IV) могут получаться путем взаимодействия соединения формулы (XV) где X, X', T и n имеют вышеуказанные значения, а R₆ - алкоксильная группа с 1 - 4 атомами углерода, с восстановителем, таким, как, например, бис(2-метоксиэтокси)алюмогидрид натрия, в среде растворителя, например, толуола.

Соединения формулы (XV) могут получатся путем взаимодействия соединения формулы (XVI) где R₆, X, X' и n имеют вышеуказанные значения, с галоидзамещенным ароматическим соединением, таким, как, например, 2-галопиридин, например, 2-хлорпиридин, при необходимости в присутствии основания, такого, как, например, триэтиламин.

Соединения формулы (IV) могут также получатся путем окисления соединения формулы (XVII) где X, X', T и n имеют вышеуказанные значения, подходящим окислителем, таким, как, например, оксалилхлорид в среде диметилсульфоксида.

Соединения формулы (V), где Y - толуол-4-сульфонилокси, могут получаться путем взаимодействия соединения формулы (XVII) с агентом тозилирования, таким, как, например, толуол-4-сульфонилхлорид.

Соединения формулы (XVII) могут получаться путем восстановления соединения формулы (XV) восстановителем, таким, как, например, алюмогидрид лития, или путем взаимодействия с соединением формулы (XVIII) где X, X' и n имеют вышеуказанные значения, с галоидзамещенным ароматическим соединением, таким, как, например, 2-галопиридин, например, 2-хлорпиридин, при необходимости в присутствии основания, такого, как, например, триэтиламин.

Соединения формулы (XVIII) могут получаться путем восстановления соединения формулы (XVI), где R₆ - алкоксильная группа с 1 - 4 атомами углерода, с восстановителем, таким, как, например, алюмогидрид лития.

Соединения формулы (VI) могут получаться путем взаимодействия соединения формулы (XIX), где X и X' имеют вышеуказанные значения, a D - защитная группа, например, a-метилбензилидин или 4-нитробензилидин, с галоидзамещенным ароматическим соединением, таким, как, например, 2-галопиридин, например 2-хлорпиридин, при необходимости в присутствии основания, такого, как, например, триэтиламин, с последующим удалением защитной группы путем, например, катализированного кислотой гидролиза.

Соединения формулы (XIX) могут получаться путем взаимодействия соединения формулы (XX) где X и X' имеют вышеуказанные значения, с защитным реагентом, таким, как, например, ацетофенон или 4-нитробензальдегид.

Соединения формулы (VI) можно получать непосредственно путем взаимодействия соединения формулы (XX) с галоидзамещенным ароматическим соединением, таким, как, например, галопиридин, 2-хлорпиридин, при необходимости в присутствии основания, такого, как, например, карбонат калия.

Соединения формулы (XX) могут получаться путем восстановления соединения формулы (XVI), где R₆ - амино-группа, восстановителем, таким, как, например, алюмогидрид лития.

Соединения формулы (VI) могут также получаться путем взаимодействия соединения формулы (XXI) где X и X' имеют вышеуказанные значения, a G означает водород, с галоидзамещенным ароматическим соединением, таким, как, например, 2-хлорпиридин, при необходимости в присутствии основания, например, триэтиламина, с последующим восстановлением с применением восстановителя, такого, как, например, алюмогидрид лития.

Соединения формулы (XXI), где G означает водород, могут получаться путем взаимодействия соединения формулы (XXI), где G означает алкильную или арилалкильную группу, например, бензил, с агентом деалкилирования, таким, как, например, 1-хлорэтиловый эфир хлормуравьиной кислоты, с последующим расщеплением получаемого в качестве промежуточного продукта сложного эфира карбаминовой кислоты.

Соединения формулы (XX) могут также получаться путем взаимодействия соединения формулы (XXI), где G - защищающая амин группа, например, бензил, с восстановителем, таким, как, например, алюмогидрид лития, с последующим удалением защитной группы, например путем взаимодействия с муравьиной кислотой в присутствии палладия на угле в качестве катализатора.

Соединения формулы (VI) могут также получаться путем восстановления соединения формулы (XXII) где X, X', T и n имеют вышеуказанные значения, восстановителем, таким, как, например, комплекс борана и диметилсульфида или алюмогидрид лития.

Соединения формулы (XXII), где общее число атомов углерода в радикалах X и X' составляет 4, и T - ароматическая группа, не содержащая атом азота, могут получаться путем восстановления соединения формулы (XXIII) где n имеет вышеуказанное значение, а T - ароматическая группа, не содержащая атом азота, восстановителем, таким, как, например, формиат аммония или водород, в присутствии палладия на угле в качестве катализатора.

Соединения формулы (XXIII) могут получаться в результате взаимодействия соединения формулы (XXIV) где n имеет вышеуказанное значение, с соединением формулы (XXV) T-NH₂ где T - ароматическая группа, не содержащая атом азота, при этом происходит перегруппировка 2,4-динитроанилина.

Соединения формулы (XXIV) могут получаться путем взаимодействия 2,4-динитрохлорбензола с соединением формулы (XXVI) где n имеет вышеуказанное значение.

Соединения формулы (VII), где Z означает толуол-4-сульфонилокси, могут получаться путем взаимодействия соединения формулы (XXVII) где R и m имеют вышеуказанное значение, с толуол-4-сульфонилхлоридом, при необходимости в присутствии основания, например, пиридина.

Соединения формулы (XXVII) могут получатся путем восстановления соединения формулы (XIV), где L означает алкильную группу с 1 - 4 атомами углерода, восстановителем, таким, как, например, алюмогидрид лития.

Соединения формулы (XXVII) могут также получаться путем взаимодействия соединения формулы (XXVIII) где Z - удаляемая группа, например, хлор или толуол-4-сульфонилокси, с соединением формулы (X) в среде пригодного растворителя, такого, как, например, вода или диметилформамид, в присутствии основания, например, гидроокиси натрия. В случае использования энантиомерно чистой формы соединения формулы (XXVIII), такой, как, например, (R)-глицидол-O-толуол-4-сульфонат, можно получать отдельный энантиомер соединения формулы (XXVII).

Соединения формулы (XXVII), где R означает алкоксильную группу с 1 - 3 атомами углерода, могут получаться в результате алкилирования соответствующего соединения формулы (XXVII), где R означает гидроксил, путем взаимодействия с агентом алкилирования, например, метилйодидом, в присутствии основания, такого, как, например, гидроокись натрия.

Соединения формулы (VIII) могут получаться путем окисления соединения формулы (XXVII), где U - метилен, подходящим окислителем, таким, как, например, хлорхромат пиридиния, или путем восстановления соединения формулы (XIV), где m - 0, подходящим восстановителем, таким, как, например, бис(2-метоксиэтокси)алюмогидрид натрия, в среде растворителя, например, толуола.

Соединения формулы (XIV) могут получаться путем взаимодействия соединения формулы (XXIX) где Y - удаляемая группа, например, бром, a L - алкильная группа с 1 - 6 атомами углерода, с соединением формулы (X) в присутствии основания, например, карбоната калия.

Соединения формулы (I), где Q - группа формулы (IIб), могут получаться путем взаимодействия соединения формулы (XXX) где R, X, X', H и V имеют вышеуказанные значения, с галоидзамещенным ароматическим соединением, таким, как, например, 2-галопиридин, например, 2-хлорпиридин, при необходимости в присутствии основания, такого, как, например, триэтиламин.

Соединения формулы (XXX) могут получаться из соединений формулы (XXXI) где R, X, X' V и m имеют вышеуказанные значения, a D - защитная группа, например, 5-хлор-2-оксибензилиден, путем катализированного кислотой или основанием гидролиза.

Соединения формулы (XXXI) могут получаться путем взаимодействия соединения формулы (XXXII) где X, X', V и D имеют вышеуказанные значения, с соединением формулы (VII), при необходимости в присутствии основания, такого, как, например, триэтиламин.

Соединения формулы (XXXII) могут получаться путем взаимодействия соединения формулы (XXXIII) где X, X' и V имеют вышеуказанные значения, с защитным реагентом, таким, как, например, 5-хлорсалицилальдегид.

Соединения формулы (I), где Q - группа формулы (IIб), могут также получаться путем взаимодействия соединения формулы (XXXIV) где R, X, X', V и m имеют вышеуказанные значения, с восстановителем, например, комплексом борана и диметилсульфида.

Соединения формулы (XXXIV) могут получаться путем взаимодействия соединения формулы (XXXV) где R, X, X' V и m имеют вышеуказанные значения, с агентом образования смешанного ангидрида, таким, как, например, сложный этиловый эфир хлормуравьиной кислоты, при необходимости в присутствии основания, такого, как, например, триэтиламин, с последующим взаимодействием с соединением формулы (XXV).

Соединения формулы (XXXV) могут получаться путем гидролиза соединения формулы (XXXVI) где R₆ - алкоксильная группа с 1 - 4 атомами углерода, с основанием, таким, как, например, гидроокись калия.

Соединения формулы (XXXVI) могут получаться путем взаимодействия соединения формулы (VII) с соединением формулы (XVI), где R₆ - алкоксильная группа с 1 - 4 атомами углерода.

Способность соединений общей формулы (I) к взаимодействию с рецепторами 5-окситриптамина (далее: 5-НТ) выявляли с помощью следующего опыта, направленного на определение способности соединений к торможению in vitro связывания меченого тритием лиганда с рецепторами 5-НТ, в частности с рецепторами 5-HT_1A.

Гиппокамповую ткань головного мозга крыс-самцев штамма Charles River CD весом 150 - 250 г гомогенизировали в холодном как лед 50-мм. буфере Трис-HCl значением pH, равным 7,7 (измерение при температуре 25^oC), взятом в весовом соотношении к ткани, равном 1:40 в пересчете на объем и центрифугировали со скоростью 30.000 g при температуре 4^oC в течение 10 минут. Осадок вновь гомогенизировали в том же буфере, инкубировали при температуре 37^oC в течение 10 минут и центрифугировали со скоростью 30.000 g при температуре 4^oC в течение 10 минут. Получаемый при этом осадок суспендировали в 50-мм. буфере Трис-HCl значением pH, равным 7,7, содержащем 4 ммоль дихлорида кальция, 0,1% L-аскорбиновой кислоты и 10 мкмоль паргилина в виде гидрохлорида (что является эквивалентным 6,25 мг влажной ткани/мл) и сразу использовали в опыте для определения связывания. Аликвотные количества (400 мкл, что является эквивалентным 2,5 мг влажной ткани на трубку) получаемой суспензии подавали в трубки, содержащие 50 мкл (2 нмоль) лиганда и 50 мкл дистиллированной воды (полное связывание), или 50 мкл (10 мкмоль) 5-НТ (неспецифичное связывание) или 50 мкл исследуемого соединения (взятого в единой концентрации 10^-6 моль или в 10 различных концентрациях, равных 10^-11 - 10^-3 моль). В качестве лиганда использовали [³H]8-окси-2-(дипропиламино)тетралин. Смесь инкубировали при температуре 25^oC в течение 30 минут, после чего инкубацию прекращали путем быстрой фильтрации.

Фильтры промывали холодным как лед буфером Трис-HCl и высушивали. Фильтры вводили в пробирки, куда добавляли сцинтиляционную жидкость, после чего радиоактивность определяли путем жидкостного сцинтиляционного подсчета, %-ное замещение специфичного связывания меченого тритием лиганда рассчитывали для единой концентрации (10^-6 моль) исследуемого соединения. Составляли кривые замещения для тех соединений, которые замещали 50% специфичного связывания меченого тритием лиганда при концентрации 10^-6 моль с использованием соединения в разных концентрациях. Концентрацию соединения, обеспечивающую 50%-ное торможение специфичного связывания (IC₅₀) получали из кривой. Коэффициент торможения (K_i) определяли с применением следующего уравнения где [лиганд] означает концентрацию меченого тритием лиганда, a K_D означает константу равновесия диссоциации лиганда.

Способность соединений формулы (I) к взаимодействию с сайтами связывания с адреноцепторами выявляли с помощью следующего опыта, направленного на определение способности соединений к торможению in vitro связывания меченого тритием лиганда с адреноцепторами, в частности с ₁-адреноцептором.

Целую кортикальную ткань головного мозга крыс-самцев штамма Charles River CD весом 150 - 250 г гомогенизировали в холодном как лед 50-мм. буфере Трис-HCl значением pH, равным 7,6 (измерение при температуре 25^oC), взятом в весовом соотношении к ткани, равном 1:40 в пересчете на объем и центрифугировали со скоростью 1.000 g при температуре 4^oC в течение 10 минут. Надосадочную жидкость центрифугировали со скоростью 30.000 g при температуре 4^oC в течение 10 минут. Остаток гомогенизировали в холодном как лед 50-мм. буфере Трис-HCl значением pH, равным 7,6, взятом в весовом соотношении к ткани, равном 1:40 в пересчете на объем, и центрифугировали со скоростью 30.000 g при температуре 4^oC в течение 10 минут. Получаемый окончательный остаток гомогенизировали в 50-мм. буфере Трис-HCl значением pH, равным 7,6, (эквивалентно 12,5 мг влажной ткани/мл) и сразу использовали в опыте для опеределения связывания. Аликвотные количества (400 мкл, что является эквивалентным 5 мг влажной ткани на трубку) получаемой суспензии подавали в трубки, содержащие 50 мкл (0,1 нмоль) лиганда и 50 мкл дистиллированной воды (полное связывание), или 50 мкл (5 мкмоль) фентоламина (неспецифичное связывание) или 50 мкл исследуемого соединения (взятого в единой концентрации 10^-6 моль или в 10 различных концентрациях, равных 10^-11-10^-3 моль). В качестве лиганда использовали [7-метокси-³H]празосин. Смесь инкубировали при температуре 30^oC в течение 30 минут, после чего инкубацию прекращали путем быстрой фильтрации.

Фильтры промывали холодным как лед буфером Трис-HCl и высушивали. Фильтры вводили в пробирки, куда добавляли сцинтиляционную жидкость, после чего радиоактивность определяли путем жидкостного сцинтиляционного подсчета, %-ное замещение специфичного связывания меченого тритием лиганда рассчитывали для единой концентрации (10^-6 моль) исследуемого соединения. Составляли кривые замещения для тех соединений, которые замещали 50% специфичного связывания меченого тритием лиганда при концентрации 10^-6 моль с использованием соединения в разных концентрациях. Концентрацию соединения, обеспечивающую 50%-ное торможение специфичного связывания (IC₅₀) получали из кривой. Коэффициент торможения (K_i) определяли с применением следующего уравения где [лиганд] означает концентрацию меченого тритием лиганда, а K_D означает константу равновесия диссоциации лиганда.

Способность соединений формулы (I) к взаимодействию с сайтами связывания с адреноцепторами выявляли с помощью следующего опыта, направленного на определение способности соединений к торможению in vitro связывания лиганда с адреноцепторам, в частности ₂- адреноцептором.

Ткань передней коры головного мозга крыс-самцев штамма Charles River CD весом 150 - 250 г гомогенизировали в холодной как лед 0,25-м. сахарозе, взятой в весовом соотношении к ткани, равном 1:30 в пересчете на объем и центрифугировали со скоростью 1.000 g при температуре 4^oС в течение 12 минут. Надосадочную жидкость хранили на льду, а остаток регомогенизировали в 0,25-м. сахарозе, взятой в весовом соотношении к ткани, равном 1:15 в пересчете на объем, и центрифугировали со скоростью 850 g при температуре 4^oC в течение 12 минут. Объединенные надосадочные жидкости разбавляли 5-мм. буфером трис-HCl значением pH, равным 7,5, содержащем 0,5 моль этилендиаминотетрауксусной кислоты, pH вновь доводили до 7,5 (при температуре 25^oC) добавкой 1-м. гидроокиси натрия до весового соотношения, равном 1:80 в пересчете на объем, и центрифугировали со скоростью 30.000 g при температуре 4^oC в течение 10 минут. Получаемый остаток ресуспендировали в 50-мм. буфере Трис-HCl значением pH, равным 7,5, содержащем 5,68 ммоль L-аскорбиновой кислоты и 5 ммоль этилендиаминотетрауксусной кислоты, pH вновь доводили до 7,5 (при температуре 25^oC) путем добавки 1-молярной гидроокиси натрия, и центрифугировали со скоростью 30.000 g в течение 10 минут. Получаемый окончательный остаток ресуспендировали в 50-мм. буфере Трис-HCl значением pH, равным 7,5, содержащем 5,68 ммоль L-аскорбиновой кислоты и 5 ммоль этилендиаминотетрауксусной кислоты, (что является эквивалентным 12,5 мг влажной ткани/мл) и сразу использовали в опыте для определения связывания. Аликвотные количества (400 мкл, что является эквивалентным 5 мг влажной ткани на трубку) получаемой суспензии подавали в трубки, содержащие 50 мкл (1 нмоль) лиганда и 50 мкл дистиллированной воды (полное связывание), или 50 мкл (5 мкмоль) фентоламина (неспецифичное связывание) или 50 мкл исследуемого соединения (взятого в единой концентрации 10^-6 моль или в 10 различных концентрациях, равных 10^-11-10^-3 моль). В качестве лиганда использовали меченый тритием идазоксан ((1,4-[6,7(н)-3H] бензодиоксан-2-ил)-2-имидазолин в виде гидрохлорида). Смесь инкубировали при температуре 0^oC в течение 75 минут, после чего инкубацию прекращали путем быстрой фильтрации.

Фильтры промывали холодным как лед буфером Трис-HCl и высушивали. Фильтры вводили в пробирки, куда добавляли сцинтиляционную жидкость, после чего радиоактивность определяли путем жидкостного сцинтиляционного подсчета, %-ное замещение специфичного связывания меченого тритием лиганда рассчитывали для единой концентрации (10^-6 моль) исследуемого соединения. Составляли кривые замещения для тех соединений, которые замещали 50% специфичного связывания меченого тритием лиганда при концентрации 10^-6 моль с использованием соединения в разных концентрациях. Концентрацию соединения, обеспечивающую 50%-ное торможение специфичного связывания (IC₅₀) получали из кривой. Коэффициент торможения (K_i) определяли с применением следующего уравнения где [лиганд] означает концентрацию меченого тритием лиганда, а K_D означает константу равновесия диссоциации лиганда.

Способность соединений формулы (I) к взаимодействию с рецепторами допамина выявляли с помощью следующего опыта, направленного на определение способности соединений к торможению in vitro связывания меченого тритием лиганда с рецепторами допамина, в частности с рецепторами допамина D