Серусодержащие фосфоновые кислоты или их фармацевтически приемлемые соли или эфиры и фармацевтическая композиция на их основе

Серусодержащие фосфоновые кислоты или их фармацевтически приемлемые соли или эфиры и фармацевтическая композиция на их основе

Реферат

 

Серусодержащие фосфоновые кислоты формулы I, где R - группа -РО₃Н₂ или Р(O) (OH)R⁴, R⁴ - алкил, R¹ - водород, С_1-8алкил, возможно замещенный фенилом, фенил или два соседних атома углерода вместе с R¹ образуют циклопентан или циклогексан, R² - C_1-8алкил или фенил, R² - Н или ОН, n - целое число от 1 до 6, или их фармацевтически приемлемые соли или эфиры могут быть использованы для лечения и предотвращения расстройств аномального кальциевого и фосфатного обмена. 3 c. и 3 з.п. ф-лы, 2 табл.

Настоящее изобретение относится к новым серусодержащим фосфонатным соединениям, включающим бифосфаты, фосфоноалкилфосфинаты, фосфонокарбоксилаты и фосфоносульфонаты. Изобретение относится также к фармацевтическим композициям, содержащим эти новые соединения, и к способу лечения или предотвращения определенных костных заболеваний обменного характера, вызываемых аномальным кальциевым и фосфатным метаболизмом, с помощью соединения или фармацевтической композиции данного изобретения. Кроме того, это изобретение относится к способу лечения или к предотвращению артрита, особенно ревматоидного артрита и остеоартрита на основе использования различных соединений, раскрываемых изобретением. В частности, это изобретение относится к способу лечения или предотвращения остеопороза и артрита, особенно ревматоидного артрита и остеоартрита путем использования соединения или фармацевтической композиции данного изобретения.

Ряд патологических состояний, причиняющих страдание теплокровным животным, включает кальциевый и фосфатный обмен. Такие состояния могут быть разделены на две основные категории.

1. Состояния, которые характеризуются аномальной мобилизацией кальция и фосфата, приводящей к общим или специфичным костным нарушениям, таким как остеопороз и болезнь Педжета; или чрезмерно высокие уровни кальция и фосфата в жидкостях тела, такие как гиперкальцемия злокачественного состояния. Такие состояния упоминаются здесь как патологические сильные тканевые деминерализации.

2. Состояния, которые вызываются или являются результатом аномального отложения кальция и фосфата в организме, такие как ревматоидный артрит и остеоартрит. Эти состояния упоминаются здесь как патологические кальцинозы.

Первая категория включает наиболее общее обменное костное заболевание - остеопороз; остеопороз представляет собой состояние, при котором потеря твердой костной ткани несоразмерна развитию новой твердой ткани. Остеопороз в общем может быть определен как снижение количества кости или атрофия скелетной ткани. Мозговое и костное пространство увеличивается, связи волокон уменьшаются и компактная кость становится хрупкой. Остеопороз может быть разделен на подклассы, такие как постклимактерический остеопороз, старческий, вызванный лекарственным препаратом (например, адренокортикальный, имеющий место при стероидном лечении) индуцированный заболеванием (артритный и опухолевый) и др.; однако, проявления, в основном, являются аналогичными. Наиболее распространенными являются два типа остеопороза: первичный и вторичный. "Вторичный остеопороз" является результатом индивидуального идентифицируемого развития заболевания или результатом действия какого-либо агента. Однако, приблизительно 90% всех случаев остеопороза представляют собой "первичный остеопороз". Такой первичный остеопороз включает постклимактерический остеопороз, "неупотребительный" остеопороз, связанный с возрастом остеопороз (затрагивающий в основном индивидуумов в возрасте от 70 до 80 лет) и идиопатический остеопороз, развивающийся у мужчин и женщин среднего и более молодого возраста.

Для некоторых страдающих остеопорозом индивидуумов потери костной ткани являются достаточно большими так, что вызывают механические повреждение структуры кости. Часто происходят переломы кости, например, в бедре и позвоночнике, у женщин, страдающих постклимактерическим остеопорозом. Результатом может быть также кифоз (аномальное увеличение кривизны грудной части позвоночника).

Понятно, что механизм потери кости при остеопорозе состоит в нарушении баланса в процессе "костной реконструкции". Костная реконструкция происходит на протяжении всей жизни, вызывая восстановление скелета и поддержание крепости кости. Эта реконструкция включает эрозию и заполнение дискретных участков на поверхности костей с помощью организованной группы клеток, называемых "основными мультиклеточными единицами" или "ОМЕ". ОМЕ состоят первоначально из "остеокластов", "остеобластов" и их клеточных предшественников. В процессе цикла реконструкции кость рассасывается "активированной" ОМЕ, с помощью остеопласта, образуя соответствующую полость. Затем эта полость заполняется костью с помощью остеобласта.

Обычно, у взрослого человека цикл реконструкции приводит к небольшим потерям кости из-за неполного заполнения полости рассасывания. Таким образом, даже у здорового взрослого человека происходят возрастные костные потери. Однако, при остеопорозе число активированных ОМЕ увеличиваются. Такое повышение активирования ускоряет обновление костных тканей, что приводит к аномально высокой костной потере.

Хотя этнология остеопороза не полностью ясна, можно полагать, что существует много факторов риска, связанных с остеопорозом. Они включают низкий вес тела, низкое потребление кальция, гиподинамию и дефицит эстрогена.

Современное лечение остеопороза широко использует назначение кальция и эстрогена.

Вторая категория, включающая состояния, проявляющиеся в аномальном отложении кальция и фосфата, включает прогрессирующее миозитное окостенение, общий кальциноз и такие заболевания, как артрит (включая, например, ревматоидный артрит и остеоартрит), неврит, бурсит, тендинит и другие состояния, которые предрасполагают затронутую ткань и отложению кальция.

Помимо остеопороза, костная потеря может быть результатом ревматоидного артрита и остеоартрита. Ревматоидный артрит представляет собой хроническое, общее и суставное воспалительное заболевание, характеризуемое ослаблением капсул и связок, за которым следует разрушение хряща, связок, сухожилия и кости и снижение вязкости и другие изменения в синовиальной жидкости. К симптомам ревматоидного артрита относятся общая слабость, утомляемость, локализованная боль, тугоподвижность и слабость и припухание и деформация связок. Ревматоидный артрит наиболее распространен у женщин в возрасте от сорока до шестидесяти лет.

Патогенез ревматоидного артрита, приводящего к разрушению суставов, характеризуется двумя стадиями: 1) экскудативная фаза, включающая микроциркуляцию и наличие синовиальных клеток, что способствует попаданию плазменных протеинов и клеточных элементов в суставы и 2) хроническая воспалительная фаза, происходящая в субсиновиальном слое и субхрящевой части кости, характеризующаяся паннусным (грануляция ткани) образованием в суставном пространстве, костной эрозией и разрушением хряща. Паннус может приводить к сращиванию и рубцеванию ткани, что вызывает деформацию сустава, характеризуют для ревматоидного артрита.

Этиология ревматоидного артрита остается неясной. Инфекционные агенты, такие как бактерии и вирусы, предполагаются в качестве причины. Современная гипотеза состоит в том, что агентом, являющимся причиной ревматоидного артрита, служит вирус Epsteix-Barr (ЕБВ).

Современное лечение ревматоидного артрита состоит преимущественно в облегчении симптомов введением нестероидных противовоспалительных лекарственных средств. Нестероидное противовоспалительное лечение является в основном эффективным на ранних стадиях ревматоидного артрита; маловероятным является ослабление воспаления суставов, если заболевание длится более одного года. С ограниченным успехом были опробованы золото, метотрексат, иммунодепрессанты и кортикостероиды.

С другой стороны, остеоартрит является преимущественно невоспалительным заболеванием подвижных суставов, характеризующимся повреждением и износом суставного хряща, а также и образованием новой кости на поверхности сустава. По мере прогрессирования остеоартрита поверхность суставного хряща разрушается и частицы сустава попадают в синовиальную жидкость, что в свою очередь стимулирует фагоцитоз клетки макрофагов. Таким образом, воспалительная реакция со временем индуцируется остеоартритом. Общими клиническими симптомами остеоартрита являются хрящевые и костные разрастания пальцевых суставов онемения при пробуждении и боль при движении.

Общее симптоматическое лечение остеоартрита включает анальгетики, противовоспалительные средства, стероиды и физиотерапевтическое лечение.

Для лечения и профилактики заболеваний, включающих аномальный кальциевый и фосфатный обмен, было предложено множество производных фосфоновой кислоты. Например, многочисленные ссылки, все объединенные здесь в справку, раскрывают композиции, содержащие полифосфонаты, в частности, бисполифосфонаты, такие как этан-1-гидрокси-1,1-дифосфоновая кислота ("ЭГДФ") и их использование для ингибирования аномального отложения и мобилизации кальция и фосфата в тканях животных: Патент США 3 683 080, выданный 8 августа 1972 г., и Патент США 4 230 700, выданный 28 октября 1980 г., оба принадлежащие Francis, и Патент США 4 868 164, выданный 19 сентября 1989 г. Ebetino. Многие другие ссылки описывают гетероциклические замещенные дифосфоновые кислоты, используемые для лечения остеопороза и/или артрита, объединяются здесь ссылкой: Патент США 4 868 164 Ebetino и др., выданный 19 сентября 1989 г; Патент США 5 104 863 Benedict и др., выданный 14 апреля 1992 г; Патент США 4 267 108 Blum и др., выданный 12 мая 1981 г.; Европейская Патентная Заявка Boehringer Mannhein GmbH N 170 228, опубликованная 5 февраля 1986 г.; Европейская Патентная Заявка N 186 405 Benedict и Perkins, опубликованная 2 июля 1986 г.; Патент США 4 754 993 Bosies и др., выданная 15 ноября 1988 г., Патент США 4 939 130 Jaeggi и др., выданный 3 июля 1990 г.; Патент США 4 971 958 Bosies и др. , выданный 20 ноября 1990 г.; DE 40 11 777, Jaeggi, K., опубликованный 18 октября 1990 г.; WO 90/12017 Dann и др., опубликованная 18 октября 1990 г. ; WO 91/10646 Joussefyen, R и др., опубликованная 25 июля 1991 г.; AU-A-26738/88 Jaeggi, опубликованная 15 июня 1989 г., AU-A-45467/89 (предназначенная для Ciba-Geigy), опубликованная 31 мая 1990 г. и Патент США 4 208 401 Bauman, опубликованный 17 июня 1980 г.

Кроме того, Европейский патент 0 298 533 Ebetino, опубликованный 11 января 1989 г., описывает тиол-замещенные среди огромного числа других замещенных в качестве подходящих замещенных метилен фосфоноалкилфосфоновых кислот. Однако, в нем нет указаний на то, что тиол-замещенное соединение повышает антирезорббивную и антиартритную активность в ряду других раскрытых в патенте заместителей.

Помимо этого, некоторые ссылки описывают серусодержащие фосфоновые кислоты, которые, как указывается, являются полезными при лечении воспалительных симптомов, см., например, Патент США 4 746 654 Breliere и др. (предназначенный для Sanofi, опубликованный 24 мая 1988 г., и EPO 100 718 Breliere и др. (предназначенный для Sanofi), опубликованный 15 февраля 1984 г.

Далее, Патент США 4 876 247 Barbiere и др. (предназначенный для Sanofi), опубликованный 24 октября 1989 г., описывает серусодержащие метилендифосфоновые кислотные производные, используемые для лечения расстройств, связанных с воспалительными явлениями, и особенно для лечения артритных состояний. Патент США 5 071 840 Ebetino и др., опубликованный 10 декабря 1991 г., также описывает серусожержащие гетероциклические замещенные дифосфонаты, в которых дифосфонатзамещенный углеродный остаток присоединен к углеродному атому в азотсодержащем шестичленном кольцевом гетероцикле. Описанные там соединение используются при лечении состояний, включающих аномальный кальциевый и фосфатный обмен, в частности, остеопороз и артрит.

Ни одна из этих ссылок не раскрывает использование серусодержащего бифосфонатного соединения, в котором серусодержащая цепочка содержит карбонильный углерод. Кроме того, ни одна из этих ссылок не раскрывает использование тиозамещенного фосфонатного соединения для предотвращения и лечения остеопороза и ревматоидного артрита и остеоартрита. Описанные здесь тиозаместители включают тиол, алкилтиолы, тиоэфиры, алкилтиоэфиры, дитиоэфиры и алкилтиоэфиры, тиокарбаматы, алкилтиокарбаматы, дитиокарбаматы, алкилдитиокарбаматы, тиокарбонаты, алкилтиокарбонаты, дитиокарбонат и дитиокарбонаты.

Кроме того, раскрываемые здесь соединения характеризуются остеозащитной активностью на участие разрушения сустава при артритных состояниях и некоторой дополнительной активностью при лечении артрита помимо обычного снятия симптомов воспаления. Используемый здесь термин "остеозащитная активность" означает активность в модифицировании болезни на кости и окружающей мягкой ткани на участке разрушения сустава.

Неожиданно было установлено, что соединения данного изобретения характеризуются более высокой антирезорбитивной активностью, а также более высокой терапевтической активностью при лечении остеопороза и артрита по сравнению с гетероциклическими бифосфатными соединениями, не имеющими тиозаместителей.

Поэтому целью данного изобретения является создание новых более эффективных соединений, которые были бы сильно действующими ингибиторами костной резорбции, полезными в терапии остеопороза и в качестве противоритных агентов, используемых при лечении остеоартрита и ревматоидного артрита. Далее, целью данного изобретения является создание фармацевтических композиций, используемых для лечения и профилактики аномального кальциевого и фосфатного обмена и для лечения и профилактики артрита, особенно ревматоидного артрита и остеоартрита. Кроме того, целью данного изобретения является создание способа лечения или предотвращения заболеваний, характеризующихся аномальным кальциевым и фосфатным обменом у людей и других млекопитающих, включая остеопороз и артрит, особенно артрит и остеартрит.

Эти и другие цели данного изобретения становятся очевидными из подробного описания представленного изобретения, приводимого ниже.

Данное изобретение относится к новым серусодержащим фосфатным соединениям и новым тиозамещенным соединениям, включая бисфосфонаты, фосфоноалкилфосфонаты, фосфонокарбоксилаты и фосфоносульфонаты и к их фармацевтически приемлемым солям и эфирам. Данное изобретение относится, далее, к фармацевтическим композициям, содержащим безопасное и эффективное количество соединения данного изобретения и фармацевтически приемлемые наполнители. Наконец, данное изобретение относится к способам остеозащитного лечения и к предотвращению патологических состояний, характеризующихся аномальных кальциевым и фосфатным обменом у людей и других млекопитающих, включая лечение или предотвращение остеопороза и артрита, особенно ревматоидного артрита и остеоартрита. Этот способ включает введение человеку или другому млекопитающему, нуждающемуся в таком лечении, безопасного и эффективного количества соединения или композиции данного изобретения. Эти соединения имеют следующую общую формулу: в которой m и n представляют собой целые числа от 0 до 10, а m + n равны от 0 до 10 и в которой (a) X является O или S; (b) Z является ковалентной связью; моноциклическим или полициклическим карбоциклическим кольцевым остатком; или моноциклическим или полициклическим гетероциклическим кольцевым остатком, содержащим один или несколько гетероатомов, таких как O, S или N; (c) Q является ковалентной связью; O или S; (d) представляет собой COOH, SO₃H, PO₃H₂ или P(O)(OH)R⁴, где R⁴ является замещенным или незамещенным C₁-C₈ алкилом; (e) Каждый R¹ является независимо -SR⁶; -R⁸SR⁶; нулем, водородом; незамещенным или замещенным C₁-C₈ алкилом; моноциклическим или полициклическим карбоциклическим кольцевым остатком; незамещенным или замещенным арилом; замещенным или незамещенным тиофеном; замещенным или незамещенным оксатиазолом; замещенными или незамещенными пиранонами; замещенными или незамещенными фуранами; гидрокси; -CO₂R³; -O₂CR³; NR₂³; -OR³; -C(O)N(R³)₂; -N(R³)C(O)R³; замещенным или незамещенным бензилом; нитро; или их сочетаниями; (f) R² независимо -SR⁶, -R⁸SR⁶, -CO₂R³; -O₂CR³; -C(O)N(R³)₂; -N(R)³C(O)R³ и нулем; водородом; незамещенным или замещенным C₁-C₈ алкилом; незамещенным или замещенным арилом; гидрокси; замещенным или незамещенным бензилом; нитро или их сочетаниями; (g) каждый R³ является независимо водородом; замещенным или незамещенным C₁-C₈ алкилом или R⁸SR⁶; (h) R⁵ является -SR⁶, R⁸SR⁶, водородом; гидрокси; амино; галогеном; незамещенным или замещенным C₁-C₈ алкилом; (i) R⁶ независимо является H; -C(O)R⁷ и C(O)NR⁷₂; где R⁷ является водородом или незамещенным или замещенным C₁-C₈ алкилом и (j) R⁸ является замещенным или незамещенным C₁-C₈ алкилом.

В этой общей формуле Z является ковалентной связью, моноциклическим или полициклическим, насыщенным или ненасыщенным, замещенным или незамещенным карбоциклическим кольцевым остатком или моноциклическим или полициклическим насыщенным или ненасыщенным, замещенным или незамещенным гетероциклическим кольцевым остатком. Кроме того, m и n и m + n являются целыми числами от 0 до 10, n предпочтительно равно от 1 до 5 и m+n предпочтительно равно от 1 до 10. Q является ковалентной связью или остатком, таким как кислород или сера; R является COOH, PO₃H₂ или P(O)(OH)R⁴. Далее, в этой общей формуле каждый из R¹, R², R³ и R⁵ независимо выбирается из множества разнообразных заместителей; наиболее предпочтительными значениями R¹, R², R³ и R⁵ являются алкокси, водород, гидрокси и амино. Наиболее предпочтительным для R⁴ является C₁-C₈ алкил, а наиболее предпочтительным для R⁵ является водород, галоген, амино или гидрокси. Для R⁶ наиболее предпочтительными значениями являются H, C(O)R⁷ или C(O)R⁷₂, где R⁷ является водородом или C₁-C₈ алкилом. Наконец, в этой общей формуле, когда Q представляет собой S или O, Q-содержащая цепь не присоединяется к Z гетероциклическому кольцевому остатку при гетероатоме гетероциклического кольца.

Далее, представленное изобретение относится к новым тиозамещенным соединениям, их фармацевтически приемлемым солям и эфирам и к фармацевтическим композициям, содержащим безопасное и эффективное количество названных новых соединений вместе с фармацевтическими приемлемыми солями и эфирами и к фармацевтическим композициям, содержащим безопасное и эффективное количество названных новых соединений вместе с фармацевтически приемлемыми наполнителями. Наконец, данное изобретение относится к способам лечения или предотвращения патологических состояний, характеризующихся кальциевым и фосфатным обменом, у людей и других млекопитающих, в частности для лечения артрита. Этот способ состоит в введении человеку или другому млекопитающему, нуждающемуся в таком лечении, безопасного и эффективного количества соединения или композиции данного изобретения.

Новые тиозамещенные соединения данного изобретения имеют следующее строение: где m и n представляют собой целые числа от 0 до 10 и m+n равно от 0 до 10 и где: (a) Z является ковалентной связью; моноциклическим или полициклическим карбоциклическим кольцевым остатком или моноциклическим или полициклическим гетероциклическим кольцевым остатком, содержащим один или несколько гетероатомов, таких как O, S или N; (b) R представляет собой COOH, SO₃H, PO₃H₂ или P(O)(OH)R⁴, где R⁴ является замещенным или незамещенным C₁-C₈ алкилом; (c) каждый R¹ независимо представляет собой -SR⁶; -R⁸SR⁶; нуль; водород; незамещенный или замещенный C₁-C₈ алкил; моноциклический или полициклический карбоциклический кольцевой остаток; незамещенный или замещенный арил; замещенный или незамещенный тиофен; замещенный или незамещенный оксатиазол; замещенные или незамещенные пираноны; замещенные или незамещенные фураны; гидрокси; -CO₂R³; -O₂CR³; -NR³₂; -OR³; -N(R³)C(O)R³; -C(O)N(R³)₂; замещенный или незамещенный бензил; нитро или их сочетания; (d) R² независимо представляет собой -SR⁶, -R⁸SR⁶; -CO₂R³; O₂C -NR³₂; -N(R)³C(O)R³, -OR³; -C(O)N(R³)₂; нуль; водород; незамещенный или замещенный C₁-C₈ алкил; незамещенный или замещенный арил; гидрокси; замещенный или незамещенный бензил; нитро или их сочетания; (e) каждый R³ независимо выбирается из водорода; замещенного или незамещенного C₁-C₈ алкила или R⁸SR⁶; 9f) R⁵ выбирается из -SR⁶; R⁸SR⁶; водорода; гидрокси; галогена; незамещенного или замещенного C₁-C₈ алкила; (g) R⁶ представляет собой H, -C(O)R⁷; C(S)R⁷; C(O)N(R⁷)₂; C(S)N(R⁷)₂, C(O)OR⁷ или C(S)OR⁷; где R⁷ является водородом или незамещенным или замещенным C₁-C₈ алкилом и (h) R⁸ является замещенным или незамещенным C₁-C₈ алкилом; при условии, что по крайней мере один из R; R², R³ или R⁵ являются SR⁶ или R⁸SR⁶.

Как указано выше, существенно, чтобы по крайней мере один из R¹, R², R³ и R⁵ являлся SR⁶ или R⁸SR⁶; когда любой из R¹, R², R³ или R⁵ является SR⁶ или R⁸SR⁶ гетероциклический фосфонат представляет собой тиозамещенное соединение. Соответствующими тиозаместителями в соединениях данного изобретения являются тиолы, алкилтиолы, тиоэфиры, алкилтиоэфиры, дитиоэфиры, алкилдитиоэфиры, тиокарбамат, алкилтиокарбамат, дитиокарбамат, алкилдитиокарбамат, тиокарбонат, алкилтиокарбонат, дитиокарбонат и алкилдитиокарбонаты.

Наконец, данное изобретение относится к лечению артрита у людей или других млекопитающих, нуждающихся в таком лечении, состоящему в введении названному человеку или другому млекопитающему безопасного и эффективного количества тиозамещенного фосфонатного соединения, имеющего следующее строение: где m и n являются целыми числами от 0 до 10 и m+n равно от 0 до 10 и где (a) Z являются ковалентной связью, моноциклическим или полициклическим карбоциклическим кольцевым остатком или моноциклическим или полициклическим гетероциклическим кольцевым остатком, содержащим один или несколько гетероатомов, таких как O, S или N; (b) Q является ковалентной связью, S или O; (c) R представляет собой COOH, SO₃H, PO₃H₂ или P(O)(OH)R⁴, где R⁴ является замещенным или незамещенным C₁-C₈ алкилом; (d) каждый R¹ независимо представляет собой -SR⁶; -R⁸SR⁶; нуль; водород; незамещенный или замещенный C₁-C₈ алкил; моноциклический или полициклический карбоциклический кольцевой остаток; незамещенный или замещенный арил; замещенный или незамещенный тиофен; замещенный или незамещенный оксатиазол; замещенный или незамещенный пиранон; замещенный или незамещенный фуран; гидрокси; -CO₂R³; -O₂CR³; - NR³₂; -OR³; -N(R³)C(O)R³; -C(O)N(R³)₂; замещенный или незамещенный бензил; нитро или их сочетания; (e) R² является одним или несколькими заместителями, такими как -SR⁶, -R⁸SR⁶; -CO₂R³; -OR³; -O₂CR³; -C(O)N(R³)₂; -NR³₂; -N(R)³C(O)R³ и нуль; водород, замещенный или незамещенный C₁-C₈ алкил; замещенный или незамещенный арил; гидрокси; замещенный или незамещенный бензил; нитро или их сочетания; (f) каждый R³ независимо выбирается из водорода, замещенного или незамещенного C₁-C₈ алкила или R⁸SR⁶; (g) R⁵ выбирается из -SR⁶, R⁸SR⁶; водорода; гидрокси; амино; галогена, незамещенного или замещенного C₁-C₉ алкила; (h) R⁶ представляет собой H, -C(O)R⁷; C(S)R⁷; C(O)N(R⁷)₂; C(S)N(R⁷)₂; C(O)OR⁷ или C (S)OR⁷, где R⁷ является водородом или незамещенным или замещенным C₁-C₈ алкилом; и (i) R⁸ является замещенным или незамещенным C₁-C₈ алкилом; и по крайней мере один из R¹, R², R³ или R⁵ должен иметь значение SR⁶ или R⁸SR⁶.

Названные соединения используются в лечении артрита, особенно ревматоидного артрита и остеоартрита, так как они характеризуются остеозащитной активностью в месте разрушения сустава; эта активность имеет дополнительное преимущество помимо обычного облегчения симптомов воспаления.

Определения и употребление терминов Далее следует перечень определений терминов, используемых в данной работе.

"Гетероатом" представляет собой атом азота, серы или кислорода. Группы, содержащие один или несколько гетероатомов, могут содержать различные гетероатомы.

"Алкил" является незамещенной или замещенной, с прямой цепью или разветвленной, насыщенной или ненасыщенной углеводородной цепью и названная углеводородная цепь может быть насыщенной, содержащей от 1 до 8 углеродных атомов, предпочтительно, если не указано особо, от 1 до 4 углеродных атомов; названная углеводородная цепь может быть ненасыщенной, содержащей от 2 до 8 углеродных атомов, предпочтительно, если не указано особо, от 2 до 4 углеродных атомов. Соответственно, термин "алкил", используемый здесь, заключает в себе алкенильные углеводородные ненасыщенные цепи, имеющие по крайней мере одну олефиновую двойную связь, и алкинильные углеводородные ненасыщенные цепи, имеющие по крайней мере одну тройную связь. Предпочтительно, алкильные группы включают, но не ограничиваются этим: метил, этил, пропил, изопропил и бутил.

"Гетероалкил" представляет собой ненасыщенную или насыщенную цепь, содержащую от 3 до 8 членов и включающую углеродные атомы и один или два гетероатома.

"Карбоциклическое кольцо" или "Карбоцикл", используемые здесь, означают незамещенное или замещенное, насыщенное или ненасыщенное или ароматическое углеводородное кольцо, содержащее в основном от 3 до 8 атомов, предпочтительно от 5 до 7 атомов. Используемый здесь термин "карбоциклический кольцевой остаток" заключает в себе моноциклические или полициклические кольцевые системы, конденсированные или неконденсированные, насыщенные или ненасыщенные, замещенные или незамещенные. Моноциклические карбоксильные кольцевые остатки в основном содержат от 3 до 8, предпочтительно от 5 до 7 углеродных атомов, или они могут быть полициклическими. Полициклические карбоциклические кольцевые остатки, состоящие из двух колец, обычно содержат от 6 до 16, предпочтительно от 10 до 12 атомов. Полициклические карбоциклы, состоящие из трех колец, обычно содержат от 13 до 17, предпочтительно от 14 до 15 атомов.

"Гетероциклическое кольцо" или "гетероцикл", используемые здесь, означают незамещенное или замещенное, насыщенное, ненасыщенное или ароматическое кольцо, содержащее от 3 до 8, предпочтительно 5-7 углеродных атомов и одно или несколько гетероатомов в кольце. Используемый здесь термин "гетероциклический кольцевой остаток" заключает в себе моноциклические или полициклические системы, конденсированные или неконденсированные, ненасыщенные или насыщенные, замещенные или незамещенные. Моноциклические гетероциклические кольцевые остатки содержат обычно от 3 до 8 атомов, предпочтительно от 5 до 7 атомов. Полициклические гетероциклические кольцевые остатки, состоящие из двух колец, содержат в основном от 6 до 16, предпочтительно от 10 до 12 атомов. Полициклические гетероциклические кольцевые остатки, состоящие из трех колец, содержат обычно от 13 до 17 атомов, предпочтительно от 14 до 15 атомов. Кроме того, полициклический гетероциклический кольцевой остаток может состоять только из гетероциклов или как из гетероциклов, так и карбоциклов. Если не отмечено особо, гетероатомы в гетероциклическом кольцевом остатке могут представлять собой независимо азот, серу и кислород.

"Арил" представляет собой ароматическое карбоциклическое кольцо. Предпочтительно, арильные группы включают, но не ограничиваются фенилом, толилом, ксилилом, куменилом и нафтилом.

"Гетероарил" представляет собой ароматическое гетероциклическое кольцо. Предпочтительно, гетероарильные группы включают, но не ограничиваются тиенилом, фурилом, пиролилом, пиридинилом, пиразинилом, оксазолилом, тиазолилом, хинолинилом, пиримидинилом и тетразолилом.

"Алкокси" представляет собой кислородный атом, содержащий заместитель из углеводородной цепи, в котором углеводородная цепь является алкилом или алкенилом (например, O-алкил или O-алкенил). Предпочтительно, алкокси группа включает, но не ограничивается метокси, этокси, пропокси и алкокси.

"Гидроксиалкил" представляет собой замещенную углеводородную цепь, которая содержит гидрокси заместитель (например, -OH) и может иметь другие заместители. Предпочтительно, гидроксиалкильная группа включает, но не ограничивается гидроксиэтилом, гидроксипропилом и гидроксиалкилом.

"Карбоксиалкил" представляет собой замещенную углеводородную цепь, которая содержит карбоксильный заместитель (например, -COOH) и может иметь другие заместители. Предпочтительно, карбоксиальные группы включают карбоксиметил, карбоксиэтил и другие кислоты и эфиры.

"Аминоалкил" представляет собой углеводородную цепь (например, алкил), замещенный аминным остатком (например, алкил-NH), такой как аминометил.

"Алкиламино" является аминным остатком, содержащим один или два алкильных заместителя (например, -N-алкил), такой как диметиламин.

"Алкениламино" является аминным остатком, содержащим один или два алкенильных заместителя (например, -N-алкенил).

"Алкиниламино" является аминным остатком, содержащим один или два алкинильных заместителя (например, -N-алкинил).

"Алкилимино" представляет собой иминный остаток, содержащий один или два алкильных заместителя (например, -N-алкил).

"Арилалкил" является алкильным остатком, замещенным арильной группой. Предпочтительные арилалкильные группы включают бензил и фенилэтил.

"Ариламино" представляет собой аминный остаток, замещенный арильной группой (например, -NH-арил).

"Арилокси" является кислородным атомом, имеющим арильный заместитель (например, -O-арил).

"Ацил" или "карбонил" представляет собой углерод-кислородную двойную связь, (например, R-C(=O)-). Предпочтительными алкилацильными группами являются, но не ограничиваются ими - ацетил, пропионил, бутаноил и бензоил.

"Ацилокси" является кислородным атомом, содержащим ацильный заместитель (например, -O-ацил); например, -O-C(=O)-алкил.

"Ациламино" представляет собой амино остаток, имеющий ацильный заместитель (например, -N-ацил); например, -NH-(C=O)-алкил.

"Гало", "галоген" или "галогенид" представляет собой атомные радикалы хлора, брома, фтора или иода. Предпочтительными галогенидами являются хлоро-, бромо- и фторо-группы.

Также, как здесь упоминается, "низший" углеводородный остаток (например, "низший" алкил) представляет собой углеводородную цепь, состоящую, если не указано особо, из 1 - 6, предпочтительно из 1 - 4 углеродных атомов.

Используемый здесь термин "тио-заместитель" описывается формулами SR⁶ или R⁸SR⁶, где R⁸ представляет собой C₁-C₈ алкил. Конкретные тиозаместители включают тиол (-SH, где R⁶=H); тиоэфиры ( , где R⁶ является COR⁷); тиокарбаматы ( где R⁶ является CONR⁷); дитиокарбаматы (, где R⁶ является CSNR⁷₂); дитиоэфиры (, где R⁶ является CSR⁷₂); тиокарбонаты (, где R⁶ равно C(O)OR⁷) и дитиокарбонаты (, где R⁶ является C(S)OR⁷). Используемый здесь R⁷ является водородом или замещенным или незамещенным C₁-C₈ алкилом. Понятно, что группам SR⁶ может предшествовать R⁸ (т. е. C₁-C₈ алкил); это приведет к образованию алкилтиолов, алкилтиоэфиров, алкилдитиоэфиров, алкилтиокарбаматов, алкилдитиокарбаматов, алкилтиокарбонатов и алкилдитиокарбонатов.

Термины "бифосфонат" или "бифосфоновая кислота", используемый здесь, относится к таким фосфонатам или фосфоновым кислотам, которые имеют две фосфатные группы, присоединенные к одному и тому же углеродному атому, и используются здесь как равнозначные с терминами дифосфонат и дифосфоновые кислоты. При использовании описанных здесь формул остаток R в этих соединениях представляет собой PO₃H₂.

"Фармацевтически приемлемая" соль означает катионную соль, образованную любой кислотной (например, карбоксильной) группой или анионную соль, образованную любой основной (например, амино) группой. Многие из таких солей являются известными в данной области, как описано в World Patent Publication 87/05297, Johnston и др., опубликованной 11 сентября 1987 г., включенную в ссылку. Предпочтительными катионными солями являются соли щелочных металлов (такие, как натрий и калий) и соли щелочноземельных металлов (такие, как магний и кальций). Предпочтительными анионными солями являются галоидные (такие, как хлорид), ацетаты и фосфатные соли.

"Биогидролизуемый эфир" представляет собой эфир фосфонатных соединений, которые не мешают активности соединений или которые легко преобразуются в организме человека или другого животного, давая активное соединение. Многие такие эфиры являются известными в данной области, как описано в World Patent Publication 87/05297 Johnston и др., опубликованный 11 сентября 1987 г. и включенной здесь в ссылку. Такие эфиры включают низшие алкиловые эфиры, низшие ацилоксиалкиловые эфиры (такие, как ацетоксиметиловый, ацетоксиэтиловый, аминокарбонилоксиметиловый, пивалоилоксиметиловый и пивалоилоксиэтиловый эфиры), лактониловые эфиры (такой, как фталидиловый и тиофталидиловый эфиры), низшие алкоксиацилоксиалкиловые эфиры (такие, как метоксикарбонилоксиметиловый, этоксикарбонилоксиэтиловый и изопропоксикарбонилоксиэтиловый эфиры), алкоксиалкиловые эфиры, холиновые эфиры и ациламиноалкиловые эфиры (такие, как ацетамидометиловые эфиры).

Как определено выше и как здесь принято, заместители сами могут быть замещены. Такое замещение может осуществляться одним или несколькими заместителями. Такие заместители включают, но не ограничиваются замесителями, перечисленными в работе C. Hansch и A. Leo, Substituent Constants for Cerrelation Analysis in Chemistry and Biology (1979), включенной здесь в ссылку. Предпочтительными заместителями являются, но не ограничиваются ими - алкил, алкенил, алкокси, гидрокси, оксо, амино, аминоалкил (например, аминометил и т. д.), циано, галоид, карбокси, алкоксиацетил (например, карбоэтокси и т.д. ), тио, тиол, арил, циаклоалкил, гетероарил, гетероциклоалкил, (например, пиперидинил, морфолинил, пиперазинил, пирролидинил и т.д.), имино, тиоксо, гидроксиалкил, арилокси, арилалкил и их сочетания.

Новые серусодержащие фосфонатные соединения Новые серусодержащие соединения фосфоновой кислоты данного изобретения и их фармацевтически приемлемые соли и эфиры соединены через серусодержащую цепь; содержащий фосфоновую кислоту углеродный атом присоединяется к серусодержащей цепи, которая содержит также карбонильный углеродный атом. Остаток Z может представлять собой ковалентную связь, карбоциклический кольцевой остаток или гетероциклический кольцевой остаток. Соединение углеродного атома, содержащего фосфоновую кислоту, с атомом серы может быть непосредственным через ковалентную связь (преимущественно простую связь) или через цепь длиною (n), состоящую из от 1 до 10 атомов. Углеродные атомы в соединяющей цепочке и в серусодержащей цепи могут независимо быть незамещенными или замещенными одним или несколькими заместителями, такими как тиозаместители (включая тиолы, алкилтиолы, тиоэфиры, алкилтиоэфиры, тиокарбаматы и алкилтиокарбаматы), водород, алкокси, гидрокси, метил, этил или пропил.

Для соединений, в которых кислородный атом присоединяется к гетероциклическому кольцевому остатку (Z) этот кислородный атом соединяется с углерод