Уреидопроизводные нафталинфосфоновых кислот или их фармацевтически приемлемые соли и фармацевтическая композиция на их основе

Уреидопроизводные нафталинфосфоновых кислот или их фармацевтически приемлемые соли и фармацевтическая композиция на их основе

Реферат

 

Соединения формулы I, где каждый из m и n - целое число 1-4; р, q - целое число 1-3; R - свободная или этерифицированная группа фосфоновой кислоты, и их фармацевтически приемлемые соли могут быть использованы в качестве антилентивирусного средства. 2 c. и 4 з.п. ф-лы, 1 табл.

Изобретение относится к новым уреидопроизводным нафталинфосфоновых кислот, способу их получения, содержащим их фармацевтическим композициям и их применению в медицине.

В международной заявке PCT/EP/00014 описаны уреидопроизводные поли-4-амино-2-карбокси-1-метилпирролов.

Теперь нами найдено, что новые производные нафталинфосфоновых кислот и узкий отобранный класс новых нафталинфосфоновых кислот, находящихся в пределах объема общей формулы PCT/EP 91/00014, но где они конкретно не описаны, обладают ценными биологическими свойствами.

В соответствии с этим, предметом настоящего изобретения являются новые уреидопроизводные нафталинфосфоновых кислот, имеющие следующую формулу (I) где каждый из m и n , которые имеют одинаковые значения, является целым числом от 1 до 4; каждый из p и q, которые имеют одинаковые значения, является целым числом от 1 до 3, каждая из групп R, которые имеют одинаковые значения, представляет собой свободную или этерифицированную группу фосфоновой кислоты, и фармацевтически приемлемые соли этих производных.

Свободные, превращенные в соли или этерифицированные фосфоногруппы [(HO)₂PO-группы] могут быть у одного или обеих фенильных частей (ядер бензола) нафталиновой группы.

Замещенные нафтиловые группы предпочтительно являются 1-, 2-, 3- или 4-нафтиловыми группами, типично 3- или 4-нафтиловыми группами. Когда нафтиловые группы замещены тремя свободными, этерифицированными или превращенными в соль фосфоновыми кислотными группами, то эти фосфоновые кислотные заместители предпочтительно находятся в положениях 1, 5 и 7, 2, 5 и 6 или 2, 5 и 7. Когда они замещены двумя свободными, этерифицированными или превращенными в соль фосфоновыми кислотными группами, то эти заместители находятся предпочтительно в положениях 1 и 5, 1 и 6, 1 и 7 или 5 и 7. Когда они замещены одной свободной, этерифицированной или превращенной в соль фосфоновой кислотной группой, то этот заместитель предпочтительно находится в положении 1, 3, 5 или 6. Настоящее изобретение включает в свой объем все возможные изомеры, стереоизомеры и их смеси и метаболиты и метаболические предшественники или биопредшественники соединений формулы (I).

Как указано выше, настоящее изобретение включает в свой объем также эфиры и фармацевтически приемлемые соли кислот формулы (I).

Только одна или обе из двух кислотных функций (гидроксигрупп) каждой фосфоногруппы [(HO)₂PO-группы] могут быть превращены в соль и/или этерифицированы.

В солях настоящего изобретения предпочтительно только одна из двух кислотных функций каждой фосфоногруппы находится в форме соли, тогда как в эфирах настоящего изобретения обе кислотные функции каждой фосфоногруппы предпочтительно находятся в этерифицированной форме.

Эфиры кислот формулы (I) являются, например, алкиловыми и арилалкиловыми эфирами, имеющими алкил с цепью нормального или разветвленного строения. Более предпочтительны C₁-C₆-алкиловые и фенил-C₁-C₆-алкиловые эфиры, обычно метиловые, этиловые, пропиловые, изопропиловые, бутиловые, бензиловые и фенилэтиловые эфиры.

Примерами фармацевтически приемлемых солей являются соли с неорганическими основаниями, например гидроксидами натрия, калия, кальция и алюминия, или органическими основаниями, например лизином, аргинином, N-метилглюкамином, триэтиламином, триэтаноламином, дибензиламином, метилбензиламином, ди-(2-этилгексил) амином, пиперидином, N-этилпиперидином, N,N-диэтиламиноэтиламином, N-этилморфолином, - -фенетиламином, N-бензил -- фенетиламином, N-бензил-N,N-диметиламином и другими приемлемыми органическими аминами. Предпочтительные натриевые и калиевые соли.

Как указано выше, настоящее изобретение включает в свой объем также фармацевтически приемлемые биопредшественники (по другому известные как пролекарственные производные) соединений формулы (I), т.е. соединения, которые имеют формулу, отличающуюся от указанной выше формулы (I), но которые, тем не менее, при введении человеку превращаются непосредственно или ненепосредственно in vivo в соединение формулы (I).

Предпочтительными соединениями формулы (I) являются те соединения, у которых каждый из m и n является числом 2; каждый из p и q является числом 2 и каждая из групп R, которые имеют одинаковые значения, является свободной или C₁-C₆-алкил- или фенил-C₁-C₆-алкилэтерифицированной фосфоновой кислотной группой, и их фармацевтически приемлемые соли.

Примерами предпочтительных соединений изобретения являются: карбонилбис-3-({4-[(4-aминoпиppoл-1-мeтил-2-карбонил)амино]-1- метилпиррол-2-карбонил} (амино)нафталин-1,5-дифосфоновая кислота; карбонилбис-4-({ 4-[(4-aминoпиppoл-1-мeтил-2- кapбoнил)амино]-1-метилпиррол-2-карбонил}амино)нафталин-1,7- дифосфоновая кислота; карбонилбис-3-({ 4-[(4-aминoпиppoл-1-мeтил-2-кapбoнил) амино]-1-метилпиррол-2-карбонил}амино)нафталин-1,6-дифосфоновая кислота; карбонилбис-4-({ 4-[(4-aминoпиppoл-1-мeтил-2-кapбoнил) амино]-1-метилпиррол-2-карбонил}амино)нафталин-1,6-дифосфоновая кислота; карбонилбис-3-({ 4-[(4-aминoпиppoл-1-мeтил-2-кapбoнил) амино]-1-метилпиррол-2-карбонил}амино)нафталин-5,7-дифосфоновая кислота; карбонилбис-2-({ 4-[(4-aминoпиppoл-1-мeтил-2-кapбoнил) амино]-1-метилпиррол-2-карбонил}амино)нафталин-1,5-дифосфоновая кислота; карбонилбис-1-({4-[(4-аминопиррол-1-метил-2-карбонил)амино]- 1-метилпиррол-2-карбонил}амино)нафталин-5,7-дифосфоновая кислота; карбонилбис-4-({4-[(4-аминопиррол-1-метил-2-карбонил)амино]- 1-метилпиррол-2-карбонил}амино)нафталин-5,7-дифосфоновая кислота; карбонилбис-1-({ 4-[(4-аминопиррол-1-метил-2- карбонил)амино]-1-метилпиррол-2-карбонил}амино)нафталин-5,6- дифосфоновая кислота; карбонилбис-4-({4-[(4-аминопиррол-1-метил-2-карбонил)амино]- 1-метилпиррол-2-карбонил}амино)нафталин-5,6-дифосфоновая кислота; карбонилбис-4-({4-[(4-аминопиррол-1-метил-2-карбонил)амино]- 1-метилпиррол-2-карбонил}амино)нафталин-2,5-дифосфоновая кислота; карбонилбис-4-({ 4-[(4-aминoпиppoл-1-мeтил-2- кapбoнил)амино]-1-метилпиррол-2-карбонил}амино)нафталин-6,7- дифосфоновая кислота; карбонилбис-4-({4-[(4-аминопиррол-1-метил-2-карбонил)амино]- 1-метилпиррол-2-карбонил}амино)нафталин-2,6-дифосфоновая кислота; карбонилбис-4-({ 4-[(4-aминoпиppoл-1-мeтил-2- кapбoнил)амино] -1-метилпиррол-2-карбонил}амино)нафталин-2,7- дифосфоновая кислота; карбонилбис-1-({ 4-[(4-аминопиррол-1-метил-2- карбонил)амино] -1-метилпиррол-2-карбонил}амино)нафталин-5- фосфоновая кислота; карбонилбис-4-({ 4-[(4-аминопиррол-1-метил-2- карбонил)амино] -1-метилпиррол-2-карбонил}амино)нафталин-5- фосфоновая кислота; карбонилбис-4-({ 4-[(4-аминопиррол-1-метил-2-карбонил) амино] -1-метилпиррол-2-карбонил}амино)нафталин-6-фосфоновая кислота; карбонилбис-1-({ 4-[(4-aминoпиppoл-1-мeтил-2- кapбoнил)амино] -1-метилпиррол-2-карбонил}амино)нафталин-6- фосфоновая кислота; карбонилбис-4-({ 4-[(4-aминoпиppoл-1-мeтил-2- кapбoнил)aминo] -1-метилпиррол-2-карбонил}амино)нафталин-2,5,6- трифосфоновая кислота; карбонилбис-4-({ 4-[(4-аминопиррол-1-метил-2- карбонил)амино] -1-метилпиррол-2-карбонил}амино)нафталин-1,5,7- трифосфоновая кислота; карбонилбис-3-({ 4-[(4-аминопиррол-1-метил-2- карбонил)амино] -1-метилпиррол-2-карбонил}амино)нaфтaлин- 1,5,7-тpифocфoнoвaя кислота; карбонилбис-3-{ [4-[(4-аминопиррол-1-метил-2-карбонил) -амино]-1-метилпиррол-2-карбонил} амино)-1-метилпиррол-2- карбонил] амино)нафталин-1,5-дифосфоновая кислота; карбонилбис-4-{[4-({4-[(4-аминопиррол-1-метил-2- карбонил)-амино]-1-метилпиррол-2-карбонил} амино -1-метилпиррол- 2-карбонил]амино}нафталин-1,7-дифосфоновая кислота; карбонилбис-1-{ [4-({4-[(4-аминопиррол-1-метил-2- карбонил)-амино]-1-метилпиррол-2-карбонил} амино)-1-метилпиррол- 2-карбонил]амино}нафталин-5,7-дифосфоновая кислота; карбонилбис-4-{ [4-({4-[(4-aминoпиppoл-1-мeтил-2-кapбoнил)- амино]-1-метилпиррол-2-карбонил} амино-1-метилпиррол-2- карбонил] амино}нафталин-5,7-дифосфоновая кислота; карбонилбис-3-{[4-({4-[(4-аминопиррол-1-метил-2-карбонил)-амино]-1- метилпиррол-2-карбонил} амино)-1-метилпиррол-2- карбонил]амино}нафталин-1,5,7-трифосфоновая кислота; и их C₁-C₆-алкиловые и фенил-C₁-C₆-алкиловые эфиры и фармацевтически приемлемые соли.

Конкретно предпочтительными являются метиловые, этиловые и бензиловые эфиры и натриевые и калиевые соли приведенных в качестве примеров конкретных соединений настоящего изобретения.

Соединения формулы (I) и их фармацевтически приемлемые соли затем будут именоваться также как "соединения настоящего изобретения" или как "активные агенты настоящего изобретения".

Соединения изобретения и их соли можно получить способом, предусматривающим реакцию соединения формулы II где n, p и R имеют указанные выше значения, или соли его с соединением формулы (III) где каждая из групп X, которые имеют одинаковые или разные значения, является легко удаляемой группой, и последующее, если нужно, превращение соединения формулы (I) в другое соединение формулы (I) и/или, если нужно, превращение полученного таким образом соединения формулы (I) в соль, и/или, если нужно, получение свободной кислоты формулы (I) из ее эфира или соли, и/или, если нужно, этерификацию кислоты формулы (I).

Соль соединения формулы (II) может быть солью с органическими или неорганическими основаниями, например, указанными выше для фармацевтически приемлемых солей настоящего изобретения. Предпочтительны натриевые и калиевые соли.

Предпочтительными примерами легко удаляемых групп в соответствии со значением X являются атомы галогена, в частности хлора, или другие легко замещаемые группы, например имидазолил, триазолил, п-нитрофеноксигруппа или трихлорфеноксигруппа.

Реакция соединения формулы (II) или его соли с соединением формулы (III) является аналогом известной реакции, ее можно проводить в соответствии с хорошо известными методами, например, в соответствии с условиями, описанными в органической химии для этого рода реакций, т.е. для синтеза производных карбамида. Когда в соединении формулы (III) X представляет собой атом галогена, например хлора, реакцию предпочтительно проводят при молярном соотношении соединения формулы (II) или его соли и соединения формулы (III) от около 1:0,5 до около 1:4.

В соответствии с предпочтительным вариантом настоящего изобретения, когда соединение формулы (III) является фосгеном, в качестве источника фосгена в соответствии с известными методами можно применять трихлорметилкарбонат или трихлорметилхлорформиат.

Реакцию предпочтительно проводят в органическом растворителе, например хлористом метилене, дихлорэтане, хлороформе, толуоле или диметилсульфоксиде, гексаметилфосфотриамиде, диметилацетамиде или диметилформамиде, или их водных смесях, или в смесях вода/диоксан, вода/толуол или вода/хлористый метилен, в присутствии органического основания, например триэтиламина, диизопропилэтиламина или пиридина, или неорганического основания, например бикарбоната натрия или ацетата натрия, или обычного буфера, известного в настоящей области химии. Температура реакции может варьировать от около -10^o до около 50^o и время реакции может варьировать от около 1 до около 24 час.

Соединения формулы (I), полученные в соответствии с указанными выше способами, можно очищать обычными методиками, например хроматографией на колонках с силикагелем или оксидом алюминия и/или перекристаллизацией из органического растворителя, например низших алифатических спиртов или диметилформамиде или их смесей или содержащих воды смесей.

Аналогично этерификацию или превращение в соль кислоты формулы (I) можно проводить известными в органической химии методами.

Соединения формулы (II) и их соли представляют собой новые соединения и являются также объектом настоящего изобретения.

Соединения формулы (II) и их соли можно получить способом, аналогичным известным способам.

Например, соединение формулы (II) можно получить восстановлением соединения формулы (IV) или его соли где n, p и R имеют указанные выше значения, методиками, известными в органической химии.

Соединения формулы (IV) можно получить реакцией амина формулы (V) или его соли.

где R и p имеют указанные выше значения, с соединением формулы (VI) где n и X имеют указанные выше значения.

Реакция амина формулы (V) или его соли с соединением формулы (VI) является также хорошо известным способом получения.

Альтернативно, соединение формулы (IV), у которого является числом 2, 3 или 4, можно получить многостадийным способом, содержащим реакцию соединения формулы (VII) где X имеет указанные выше значения, с амином формулы (V) или его солью, как указано выше. В результате реакции, которую можно проводить в соответствии с известными методиками, получают соединение формулы (VIII) или его соль где R и p имеют указанные выше значения.

Соединение формулы (VIII) или его соль восстанавливают в соответствии с известными методиками, получая соединение формулы (IX) или его соль.

где p и R имеют указанные выше значения, которое, в свою очередь, реакцией с указанным выше соединением формулы (VII) превращают в указанное выше соединение формулы (IV), где n является числом 2. Если нужно получить соединение формулы (IV), у которого n является числом 3 или 4, требуются стадии дальнейшего восстановления и ацилирования.

Соединения формулы (VI) являются известными соединениями или их можно получить, например, методиками, указанными в Heterocycles, vol. 27, N 8, р. 1945-52 (1988).

Соединения формулы (VII) являются известными продуктами или их легко получить известными методиками.

Указанные выше амины формулы (V) и их соли представляют собой новые соединения и также являются объектом настоящего изобретения.

Амин формулы (V) или его соль можно получить восстановлением нитропроизводного формулы (X) или его соли где R и p имеют указанные выше значения, в соответствии с известными методиками.

Нитропроизводное формулы (X) можно получить нитрованием пригодной свободной, этерифицированной или превращенной в соль моно-, ди- или трифосфоновой кислоты ряда нафталина. В свою очередь, эту свободную, этерифицированную или превращенную в соль кислоту можно получить реакцией производного нафталина, замещенного 1, 2 или 3 трифторметансульфонатными группами или атомами галогена, например брома или иода, соответственно, с ди-C₁-C₆-алкил-, диарил-, например дифенил-, или диарилалкил-, например дифенил-C₁-C₆-алкилфосфитом, в присутствии органического агента основного характера, например триэтиламина, диизопропиламина или пиридина, и подходящего каталитического агента, например тетракистрифенилфосфинпалладия(О), -платины (О) или -никеля (О), при температуре в пределах от около 0^oC до около 150^oC.

Производное нафталина, замещенное 1, 2, или 3 трифторметансульфонатными группами, можно получить реакцией моно-, ди- или тригидроксизамещенного производного нафталина, соответственно, с реакционноспособным производным трифторметансульфокислоты, например хлорангидридом или ангидридом, в присутствии органического агента основного характера, например пиридина или триэтиламина, в случае проведения реакции в органическом инертном растворителе, например хлористом метилене, диэтиловом эфире или толуоле.

Соли соединений формул (IV), (V), (VIII), (IX) или (X) могут быть солями с органическими или неорганическими основаниями, например основаниями, указанными выше для соединений формулы (I), причем предпочтительны натриевые и калиевые соли.

Фармакология Новые нафталинфосфоновые кислоты формулы (I) и их фармацевтически приемлемые соли в соответствии с настоящим изобретением действуют непосредственно в качестве антилентивирусных средств, в частности, против вируса иммунодефицита человека (ВИЧ).

Найдено, что, например, характерные соединения изобретения, карбонилбис-3-({4-[(4-аминопиррол-1-метил- 2-карбонил)амино]-1-метилпиррол-2-карбонил} амино)-нафталин-1,5-дифосфоновая кислота и карбонилбис-4-({4-[(4-aминoпиppoл-1-мeтил- 2-кapбoнил)амино]-1-мeтилпиppoл-2-карбонил}амино)-нафталин-1,7- дифосфоновая кислота, активны в биологическом тесте, описанным в I. Natl. Cancer Inst., 81, 557-586 (1989).

Человека, страдающего от лентивирусной инфекции, таким образом можно лечить методом, предусматривающим введение ему эффективного количества одного из соединений настоящего изобретения. Таким образом, соединения изобретения можно применять для лечения инфекционного заболевания, вызываемого лентивирусами, в частности вирусом иммунодефицита человека, особенно ВИЧ-1 или ВИЧ-2.

Соединения настоящего изобретения можно также применять для получения лекарственного препарата, используемого при лечении человека, страдающего лентивирусным инфекционным заболеванием. Этот препарат можно применять в качестве антилентивирусного средства, например анти-ВИЧ-1- или анти-ВИЧ-2-средства. Этот препарат можно также применять для ослабления симптомов индуцированного лентивирусом заболеваний человека, страдающего лентивирусным инфекционным заболеванием.

В частности соединения настоящего изобретения можно применять для получения средства, которое используют при лечении человека, который имеет сероположительное заболевание, стресс или патологию в результате инфицирования лентивирусом, в частности ВИЧем, или который страдает таким индуцированным заболеванием, как, например, синдром лимфоденопатии (LS), заболевание, вызванное связанным со СПИД комплексом (ARC), СПИД или саркома Kaposi. Состояние пациента можно, таким образом, облегчить или улучшить.

В этих терапевтических применениях соединения изобретения можно вводить обычным способом, например парентерально, например внутривенной инъекцией или инфузией, внутримышечно, подкожно, местно или перорально, предпочтительно внутривенной инъекцией или инфузией. Дозировка зависит от возраста, массы тела и состояния пациента и способа введения соединения. Пригодная доза для соединений изобретения, например карбонилбис-3-({4-[(4- аминопиррол-1-метил-2-карбонил)амино] -1-метилпиррол-2-карбонил} амино)-нафталин-1,5-дифосфоновой кислоты или ее фармацевтически приемлемой соли, при введении взрослым людям составляет от около 0,5 до около 300 мг при введении 1-4 раза вдень.

Соединения изобретения можно применять в способе лечения указанных выше патологических состояний, предусматривающем как отдельное, так и фактическое совместное введение композиции, содержащей соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль, и фармацевтической композиции, содержащей другие фармацевтически активные средства. Настоящее изобретение предлагает также продукты, содержащие соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль и второе фармацевтически активное средство, в виде комбинированного препарата для раздельного, одновременного или последовательного применения при лечении человека, страдающего лентивирусным инфекционным заболеванием, в частности, вызванным ВИЧем. Второе активное средство обычно представляет собой лекарственное средство, которое влияет на патогенез ВИЧ-индуцированных болезней.

Соединения настоящего изобретения можно применять,например, с различными активными средствами, в частности с теми, которые воздействуют на обратную транскриптазу, антимикробными и противоопухолевыми средствами или смесями двух или более таких средств. Представляющие интерес лекарственные средства включают ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы, например невиралин; производные нуклеозидов, например зидовудин и диданозин; ацикловир; рибавирин; аскорбиновую кислоту; ингибиторы протеаз; цитокин, например 1L-1, 1L-2, 1L-3 или 1L-4; факторы роста; интерфероны, например альфа- или гамма-интерфероны; противоопухолевые средства, например доксорубицин, дауномицин, эпирубицин, 4'-иоддоксорубицин, метоксиморфолинодоксорубицин, идарубицин, этопозид, фторурацил, мелфалан, циклофосфамид, блеомицин, винбластин и митомицин; иммуномодулирующие средства, в частности иммуностимуляторы, гамма-глобулины, иммуноглобулины и моноклональные антитела, антибиотики и антимикробные продукты.

Типично антимикробные средства могут включать пенициллин в сочетании с аминогликозидом (например, гентамицином или тобрамицином).

Однако можно применять несколько хорошо известных дополнительных средств, например цефалоспорин.

Доза введения этих лекарственных средств будет изменяться в зависимости от состояния болезни пациента. Схема приема лекарственного средства должна, следовательно, подгоняться, в частности, к состоянию пациента, его восприимчивости и ассоциированным способам лечения, которые обычны для любой терапии, ее может быть следует корректировать в соответствии с изменениями в состоянии пациента и/или в свете других клинических условий.

Фармацевтическая композиция, применяемая в изобретении, может содержать соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль в качестве активного вещества в сочетании с одним или несколькими фармацевтически приемлемыми наполнителями и/или носителями. Фармацевтические композиции обычно получают стандартными методиками, их вводят в фармацевтически приемлемой форме. Например, растворы для внутривенной инъекции или инфузии могут содержать в качестве носителя, например, стерильную воду или, что предпочтительно, они могут быть в форме стерильных водных изотонических солевых растворов. Суспензии или растворы для внутримышечных инъекций могут содержать вместе с активным соединением фармацевтически приемлемый носитель, например стерильную воду, оливковое масло, этилолеат, гликоли, например пропиленгликоль, и, при желании, пригодное количество гидрохлорида лидокаина.

В форме для местного применения, например кремах, лосьонах или пастах для применения при дерматологическом лечении, активный компонент можно смешать с обычными масляными или эмульгирующими наполнителями.

Твердые пероральные формы, например таблетки и капсулы, могут содержать вместе с активным соединением разбавители, например лактозу, декстрозу, сахарозу, целлюлозу, кукурузный крахмал и картофельный крахмал; смазывающие вещества, например диоксид кремния, тальк, стеариновую кислоту, стеарат магния или кальция и/или полиэтиленгликоли; связывающие агенты, например крахмалы, аравийскую камедь, желатин, метилцеллюлозу, карбоксиметилцеллюлозу, поливинилпирролидон; дезагрегирующие средства, например крахмал, альгиновую кислоту, альгинаты, натриевую соль гликолята крахмала, вспенивающие смеси; красители; подслащивающие вещества; смачивающие средства; например лецитин, полисорбаты, додецилсульфаты; и, в общем, нетоксичные и фармакологически неактивные вещества, применяемые в фармацевтических готовых препаративных формах. Эти фармацевтические препараты можно приготовлять известным образом, например при помощи способов смешивания, гранулирования, таблетирования, образования оболочки из сахара или пленки.

Приведенные ниже примеры иллюстрируют, но не ограничивают настоящее изобретение.

Пример 1 Октаэтиловый эфир карбонилбис-3-({ 4-[(4-аминопиррол-1- метил-2-карбонил)амино] -1-метилпиррол-2-карбонил} амино)- нафталин-1,5-дифосфоновой кислоты.

В охлажденный льдом раствор тетраэтил-3-[1-метил-2- пирролкарбоксамидо-4-(1-метил-4-амино-2-пирролкарбоксамидо)] нафталин-1,5-дифосфоната (4,23 г, 6,08 ммоля, в виде гидрохлорида) и триэтиламина (3,5 мл, 25 ммоля) в хлористом метилене (100 мл, не содержит этанол) добавляли по каплям при перемешивании раствор трихлорметилкарбоната (325 мг, 1,09 ммоля) в хлористом метилене (10 мл). После выдерживания в течение 3 час при комнатной температуре всю реакционную смесь промывали H₂O, 1N HCl, раствором NaHCO₃, сушили и выпаривали при пониженном давлении.

Неочищенный остаток очищали флаш-хроматографией на силикагеле 60 (CH₂Cl₂-CH₃OH, 90:10).

Твердый остаток переносили в этилацетат, фильтровали и сушили, получая заглавное соединение (3,11 г, т. пл. 195-205^oC) в виде твердого микрокристаллического бледно-коричневого вещества.

¹H ЯМР-спектр (200 МГц, DMSO-d₆):10,45, 9,88 (два синглета, 2H), 9,23 (д, 1H, I=1,1 Гц), 8,7-8,5 (м, 2H), 8,17 (с, 1H), 8,12 (ддд, 1H, I=1,1 Гц, I= 7,2 Гц, I= 15,8 Гц), 7,63 (ддд, 1H, I=3,7 Гц, I=7,2 Гц, 08,6 Гц), 7,35, 7,27 (два дублета, 2H, I=1,8 Гц), 7,03, 6,84 (два дублета, 2H, I=1,8 Гц), 4,2-3,9 (м, 8H), 3,84, 3,89 (два синглета, 6H), 1,3-1,1 (м, 12H).

Масс-спектр (-) FAB: (M-H)=1344.

Пример 2 Октаэтиловый эфир карбонилбис-4-({4-[(4-аминопиррол-1- метил-2-карбонил)амино]-1-метилпиррол-2-карбонил}амино)- нафталин-1,7-дифосфоновой кислоты.

Способом, описанным в примере 1, с применением 780 мг гидрохлорида тетраэтил-4-[1-метил-2-пирролкарбоксамидо-4-(1-метил- 4-амино-2-пирролкарбоксамидо)]-нафталин-1,7- дифосфоната в качестве исходного соединения получали заглавное соединение в виде оранжевого твердого вещества (270 мг, 36%).

¹H ЯМР-спектр (200 МГц, DMSO-d₆): 9.91, 10,30 (два синглета, 2H), 8,94 (д, 1H, I=15,8 Гц), 8,0-8,3 (м, 3H), 7,7-8,0 (м, 2H), 3,32, 7,37 (два дублета, 2H, I=11,8 Гц), 6,84, 7,03 (два дублета, 2H, I=1,8 Гц), 3,9-4,2 (м, 8H), 3,85, 3,84 (два синглета, 6H), 1,1- 1,3 (м, 12H).

Масс-спектр (-)FAB: (M-H)=1344.

Аналогичным образом можно получить этиловые эфиры следующих соединений: карбонилбис-3-({ 4-[(4-аминопиррол-1-метил-2- карбонил)амино]-1-метилпиррол-2-карбонил}амино)нафталин-1,6- дифосфоновоп кислоты; карбонилбис-4-({ 4-[(4-aминoпиppoл-1-мeтил-2- кapбoнил)амино] -1-метилпиррол-2-карбонил}амино)нафталин-1,6- дифосфоновой кислоты; карбонилбис-3-({ 4-[(4-aминoпиppoл-1-мeтил-2- кapбoнил)амино] -1-метилпиррол-2-карбонил}амино)нафталин-5,7- дифосфоновой кислоты; карбонилбис-2-({ 4-[(4-aминoпиppoл-1-мeтил-2-кapбoнил) амино] -1-метилпиррол-2-карбонил}амино)нафталин-1,5-дифосфоновой кислоты; карбонилбис-1-({ 4-[(4-аминопиррол-1-метил-2- карбонил)амино] -1-метилпиррол-2-карбонил}амино)нафталин-5,7- дифосфоновой кислоты; карбонилбис-4-({ 4-[(4-аминопиррол-1-метил-2- карбонил)амино] -1-метилпиррол-2-карбонил}амино)нафталин-5,7- дифосфоновой кислоты; карбонилбис-1-({ 4-[(4-aминoпиppoл-1-мeтил-2- кapбoнил)амино] -1-метилпиррол-2-карбонил}амино)нафталин-5,6- дифосфоновой кислоты; карбонилбис-4-({ 4-[(4-аминопиррол-1-метил-2-карбонил)амино] - 1-метилпиррол-2-карбонил}амино)нафталин-5,6-дифосфоновой кислоты; карбонилбис-4-[{ 4-[(4-aминoпиppoл-1-мeтил-2- кapбoнил)амино] -1-метилпиррол-2-карбонил}амино)нафталин-2,5- дифосфоновой кислоты; карбонилбис-4-({ 4-[(4-aминoпиppoл-1-мeтил-2- кapбoнил)амино] -1-метилпиррол-2-карбонил}амино)нафталин-6,7-дифосфоновой кислоты; карбонилбис-4-({ 4-[(4-аминопиррол-1-метил-2- карбонил)амино] -1-метилпиррол-2-карбонил}амино)нафталин-2,6- дифосфоновой кислоты; карбонилбис-4-({ 4-[(4-аминопиррол-1-метил-2-карбонил) амино] -1-метилпиррол-2-карбонил}амино)нафталин-2,7-дифосфоновой кислоты; карбонилбис-1-({ 4-[(4-аминопиррол-1-метил-2- карбонил)амино] -1-метилпиррол-2-карбонил}амино)нафталин-5- фосфоновой кислоты; карбонилбис-4-({ 4-[(4-аминопиррол-1-метил-2- карбонил)амино] -1-метилпиррол-2-карбонил}амино)нафталин-5- фосфоновой кислоты; карбонилбис-4-({ 4-[(4-аминопиррол-1-метил-2- карбонил)амино] -1-метилпиррол-2-карбонил}амино)нафталин-6- фосфоновой кислоты; карбонилбис-1-({ 4-[(4-аминопиррол-1-метил-2- карбонил)амино] -1-метилпиррол-2-карбонил}амино)нафталин-6- форсфоновой кислоты; карбонилбис-4-({ 4-[(4-аминопиррол-1-метил-2- карбонил)амино] -1-метилпиррол-2-карбонил}амино)нафталин-2,5,6- трифосфоновой кислоты; карбонилбис-4-({ 4-[(4-аминопиррол-1-метил-2- карбонил)амино] -1-метилпиррол-2-карбонил}амино)нафталин-1,5,7- трифосфоновой кислоты и карбонилбис-3-({ 4-[(4-aминoпиppoл-1-мeтил-2- кapбoнил)амино] -1-метилпиррол-2-карбонил}амино)нафталин-1,5,7-трифосфоновой кислоты.

Пример 3 Карбонилбис-3-({ 4-[(4-аминопиррол-1-метил-2- карбонил)амино] -1-метилпиррол-2-карбонил} амино)нафталин-1,5- дифосфоновая кислота и ее тетранатриевая соль В охлажденный льдом раствор октаэтилового эфира примера 1 (1,00 г, 0,74 ммоля) в сухом CH₃CN (100 мл) по каплям при перемешивании добавляли раствор бромтриметилсилана (10 мл) в CH₃CN (10 мл). После выдерживания 24 часа при комнатной температуре при пониженном давлении выпаривали органические летучие компоненты. Остаток переносили в ацетон и добавляли воду (500 мг), разбавленную (CH₃)₂CO (10 мл). После перемешивания в течение 4 час образованную микрокристаллическую часть отделяли фильтрованием, промывали ацетоном, метанолом, простым эфиром и сушили в вакууме, получая заглавное соединение (779 мг).

Элементный анализ: C₄₅H₄₄N₁₀O₁₇P₄ Рассчит., %: C 48,22, H 3,96, N 12,50, O 24,27, P 11,05 Найдено, %: C 44,46, H 4,26, N 11,18, P 9,48 ¹H ЯМР-спектр (200 МГц, DMSO-d₆, T=50^oC): 9,74, 10,23 (два синглета, 2H), 9,07 (с, 1H), 8,72 (д, 1H, I=8,5 Гц), 8,47 (дд, 1H, I= 1,9 Гц, I=16,9 Гц), 8,05 (дд, 1H, I=7,1 Гц, I=15,6 Гц), 8,01 (с, 1H), 7,48 (ддд, 1H, I=3,2 Гц, I= 7,l Гц, I=8,5 Гц), 6,83, 7,00, 7,25, 7,31 (четыре дублета, 4H, I=1,8 Гц), 3,85, 3,89 (два синглета, 6H).

Полученную таким образом кислоту (650 мг, 0,58 ммоля) растворяли в воде (50 мл) и нейтрализовали NaHCO₃ (195 мг, 2,32 ммоля) до pH 6,5-7.

Раствор фильтровали, концентрировали при пониженном давлении до небольшого объема и сушили вымораживанием, получая микрокристаллическую бледно-коричневую соль.

Элементный анализ; C₄₅H₄₀N₁₀Na₄O₁₇P₄ (1208,70), найденный (рассчитанный): N 9,88 (11,59)%; потери при сушке (100^oC) 12,75%.

¹H ЯМР-спектр (200 МГц, D₂O + NaOD): 8,76 (м, 2H), 8,02 (м,2H), 7,47 (м, 1H), 6,61, 6,84, 6,99, 7,22 (четыре дублета, 4H, I=1,9 Гц), 3,76, 3,84 (два синглета, 6H).

Пример 4 Карбонилбис-4-({ 4-[(4-аминопиррол-1-метил-2-карбонил) амино] -1-метилпиррол-2-карбонил} амино) нафталин-1,7-дифосфоновая кислота и ее тетранатриевая соль Способом, описанным в примере 3, с применением 197 мг октаэтилового эфира карбонилбис-4-({ 4-[(4-аминопиррол-1-метил-2- карбонил)амино] -1-метилпиррол-2-карбонил} амино)-нафталин-1,7- дифосфоновой кислоты в качестве исходного соединения получали заглавное соединение в виде оранжевого твердого вещества (160 мг, 98%).

¹H ЯМР-спектр (200 МГц, DMSO-d₆, T = 50^oC): 9,78, 10,05 (Два синглета, 2H), 9,13 (д, 1H, I = 15,6 Гц), 8,0-8,2 (м, 3H), 7,6-7,9 (м, 2H), 6,85, 7,01, 7,29, 7,33 (четыре дублета, 4H, I=1,8 Гц), 3,85, 3,86 (два синглета, 6H).

Нейтрализацией кислоты NaHCO₃ получали заглавную тетранатриевую соль в виде бледно-коричневого твердого вещества (163 мг, 98%).

¹H ЯМР-спектр (200 МГц, D₂O + NaOD, T=50^oC): 9,04 (д, 1H, I= 14 Гц), 8,03 (дд, 1H, I= 7,4 Гц, I= 13,7 Гц), 7,7-8,0 (м, 2H), 7,34 (дд, 1H, I= 2,3 Гц, I= 7,4 Гц), 6,78, 6,99 (два синглета, 2H),3,80, 3,85 (два синглета, 6H).

Элементный анализ: C₄₅H₄₀N₁₀Na₄O₁₇P₄ рассчит., %; C 44,72, H 3,33, N 11,59 найдено, %: C 34,33, H 3,50, N 8,58 Аналогичным образом можно получить следующие соединения в виде их свободных кислот и натриевых солей: карбонилбис-3-({ 4-[(4-аминопиррол-1-метил-2-карбонил) амино] -1-метилпиррол-2-карбонил}амино)нафталин-1,6-дифосфоновую кислоту; карбонилбис-4-({ 4-[(4-аминопиррол-1-метил-2- карбонил)амино] -1-метилпиррол-2-карбонил}амино)нафталин-1,6- дифосфоновую кислоту; карбонил-3-({ 4-[(4-aминoпиppoл-1-мeтил-2-кapбoнил)aминo] -1- метилпиррол-2-карбонил}амино)нафталин-5,7-дифосфоновую кислоту; карбонилбис-2-({ 4-[(4-aминoпиppoл-1-мeтил-2-кapбoнил)aминo] - 1-метилпиррол-2-карбонил}амино)нафталин-1,5-дифосфоновую кислоту; карбонилбис-1-({ 4-[(4-аминопиррол-1-метил-2- карбонил)амино] -1-метилпиррол-2-карбонил}амино)нафталин-5,7- дифосфоновую кислоту; карбонилбис-4-({ 4-[(4-аминопиррол-1-метил-2-карбонил) амино] -1-метилпиррол-2-карбонил}амино)нафталин-5,7-дифосфоновую кислоту; карбонилбис-1- ({ 4-[(4-aминoпиppoл-1-мeтил-2-кapбoнил) амино]-1-метилпиррол-2-карбонил}амино)нафталин-5,6- дифосфоновую кислоту; карбонилбис-4-({ 4-[(4-aминoпиppoл-1-мeтил-2-кapбoнил) амино] -1-метилпиррол-2-карбонил}амино)нафталин-5,6-дифосфоновую кислоту; карбонилбис-4-({ 4-[(4-aминoпиppoл-1-мeтил-2- кapбoнил)амино] -1-метилпиррол-2-карбонил}амино)нафталин-2,5- дифосфоновую кислоту; карбонилбис-4-({ 4-[(4-aминoпиppoл-1-мeтил-2- кapбoнил)амино] -1-метилпиррол-2-карбонил} амино] -1-метилпиррол-2- карбонил амино)нафталин-6,7-дифосфоновую кислоту; карбонилбис-4- ({4-[(4-aминoпиppoл-1-мeтил-2-кapбoнил)амино]-1-метилпиррол-2- карбонил}амино)нафталин-2,6-дифосфоновую кислоту; карбонилбис-4- ({ 4-[(4-aминoпиppoл-1-мeтил-2-кapбoнил) амино]-1-метилпиррол-2-карбонил}амино)нафталин-2,7-дифосфоновую кислоту; карбонилбис-1-({ 4-[(4-aминoпиppoл-1-мeтил-2-кapбoнил) амино] -1-метилпиррол-2-карбонил}амино)нафталин-5-фосфоновую кислоту; карбонилбис-4-({ 4-[(4-аминопиррол-1-метил-2- карбонил)амино] -1-метилпиррол-2-карбонил}амино)нафталин-5- фосфоновую кислоту; карбонилбис-4-({ 4-[(4-аминопиррол-1-метил- 2-карбонил)амино] -1-метилпиррол-2-карбонил}амино)нафталин-6- фосфоновую кислоту; карбонилбис-1-({ 4-[(4-аминопиррол-1-метил-2-карбонил) амино] -1-метилпиррол-2-карбонил}амино)нафталин-6-фосфоновую кислоту; карбонилбис-4-({ 4-[(4-аминопиррол-1-метил-2-карбонил) амино] -1-метилпиррол-2-карбонилу}амино)нафталин-2,5,6- трифосфоновую кислоту; карбонилбис-4-({ 4-[(4-aминoпиppoл-1-мeтил-2- кapбoнил)амино] -1-метилпиррол-2-карбонил}амино)нафталин-1,5,7- трифосфоновую кислоту и карбонилбис-3- ({ 4-[(4-aминoпиppoл-1-мeтил-2-кapбoнил) амино]-1-метилпиррол-2-карбонил}амино)нафталин- 1,5,7-трифосфоновую кислоту.

Пример 5 Гидрохлорид тетраэтил-3-[1-метил-2-пирролкарбоксамидо-4-(1- метил-4-амино-2-пирролкарбоксамидо)]нафталин-1,5-дифосфоната Teтpaэтил-3-[1-мeтил-2-пиppoлкapбoкcaмидo-4-(1-метил-4- нитро-2-пирролкарбоксамидо)] нафталин-1,5-дифосфонат (4,50 г, 6,52 ммоля), растворенный в метаноле (350 мл) и водной 1N HCl (7,0 мл), гидрировали с применением 5% Pd/C (500 мг) в аппарате Парра до прекращения поглощения H₂. После отделения катализатора метанол выпаривали при пониженном давлении. Остаток переносили в диэтиловый эфир, отделяли микрокристаллический твердый продукт фильтровали, промывали и сушили при 60^oC при пониженном давлении, получая заглавное соединение (4,43 г, 96%) в виде гидрохлорида.

Элементный анализ: C₃₀H₄₀ClN₅O₈P₂ найдено (рассчитано), %: C 49,93 (51,76), H 5,93 (5,79), Cl 5,00 (5,09), N 9,61 (10,06) Масс-спектр (-) FAB: (M-H) = 658.

¹H ЯМР-спектр (400 Мгц): 10,13, 10,46 (два синглета, 2H), 9,85 (ш, с., 3H), 9,23 (с, 1H), 8,60 (д, lH, I= 8,5 Гц), 8,56 (дд, 1H, I = 2,0 Гц, I= 17,3 Гц) 8,12 (дд, 1H, I = 7,3 Гц, I = 17.0 Гц), 7,64 (ддд, 1H, I = 3,5 Гц, I= 7,3 Гц, I= 8,5 Гц), 7,26, 7,36 (два дублета, 2H, I= 1,8 Гц), 7,00, 7,10 (два дублета, 2H, 7 = 2,0 Гц), 4,00-4,2 (м, 8H), 3,89 (с, 6H), 1,2-1,3 (м, 12 Н).

Пример 6 Гидрохлорид тетраэтил-4-[1-метил-2-пирролкарбоксамидо-4- (1-метил-4-амино-2-пирролкарбоксамидо)]нафталин-1,7- дифосфоната Способом, описанным в примере 5, с применением 1,0 г тетраэтил-4-[1-метил-2-пирролкарбоксамидо-4-(1-метил-4-нитро-2- пирролкарбоксамидо)]нафталин-1,7-дифосфоната в качестве исходного соединения получали заглавный продукт в виде коричневого твердого вещества (0,95 г, 94%).

¹H ЯМР-спектр (80 МГц, DMSO-d₆): 10,3 (с, 1H), 10,15 (с, 1H), 10,1 (ш. , 3H), 8,95 (д, 1H), 7,65-8,4 (м, 4H), 7,3- 7,4 (м, 2H), 7,0-7,15 (м, 2H), 3,9-4,3 (м, 8H), 3,9 (с, 3H), 3,85 (с, 3H), 1,1-1,4 (м, 12H).

Пример 7 Тетраэтил-3-[1-метил-2-пирролкарбоксамидо-4-(1-метил-4- нитро-2-пирролкарбоксамидо)]нафталин-1,5-дмфосфонат В смесь тетраэтил-3-(1-метил-4-амино-2- пирролкарбоксамидо)нафталин-1,5-дифосфоната (7,3 моля) в виде гидрохлорида и триэтиламина (3,5 мл, 25 ммоля) в CH₂Cl₂ (100 мл, не содержит этанол) при охлаждении ледяной баней добавляли по каплям хлорангидрид 1-метил-4-нитро-2-пирролкарбоновой кислоты (1,41 г, 7,5 ммоля) в 15 мл CH₂Cl₂. После выдерживания смеси 1 час во льду и 1 час при комнатной температуре органическую фазу промывали кислотой и раствором (NaHCO₃) сушили (Na₂O₄) и выпаривали при пониженном давлении. Неочищенный остаток, снова растворенный в этаноле (20 мл), обрабатывали для индуцирования образования кристаллов. Кристаллизацию завершали добавлением диэтилового эфира (20 мл), и образованный твердый кристаллический желтый продукт отделяли фильтрованием, промывали смесью этанола и диэтилового эфира (1: 1) и супили при 50^oC при пониженном давлении, получая заглавное соединение (4,50 г, т. пл. 163 - 168^oC, выход 89%).

Элементный анализ: C₃₀H₃₇N₅O₁₀P₂ Найдено (рассчитано), O: П 9,85 (10,16) Масс-спектр (-) FAB: (M-H) = 688.

¹H ЯМР-спектр (400 МГц, DMSO-d₆) 10,34, 10,49 (два синглета, 2H), 9,23 (с, 1H), 8,61 (d, 1H, I= 8,4 Гц), 8,57 (дд, 1H, I = 2,0 Гц, I= 17,6 Гц), 8.12 (дд, 1H, I= 7,0 Гц, I= 16,1 Гц), 7,63 (ддд, 1H, I= 4,2 Гц, I= 7,0 Гц, I= 8,4 Гц), 7,60, 8,19 (два дублета, 2H, I = 1,8 Гц), 7,26, 7,37 (два дублета, 2H, I= 1,8 Гц), 4,0-4,2 (м, 8H), 3,90, 3,96 (два синглета, 6H), 1,1-1,3 (м, 12H).

Пример 8 Тетраэтил-4-[1-метил-2-пирролкарбоксамидо-4-(1-метил-4- нитро-2-пирролкарбоксамидо)]нафта