Замещенные ди(формиларил)полиэфиры, или их координационные соединения, или их фармацевтически приемлемые аддитивные соли, способ их получения и фармацевтическая композиция на их основе

Замещенные ди(формиларил)полиэфиры, или их координационные соединения, или их фармацевтически приемлемые аддитивные соли, способ их получения и фармацевтическая композиция на их основе

Реферат

 

Описываются новые замещенные ди(формиларил)полиэфиры общей формулы А, где Аr - замещенный фенилен или нафтилен; Y - атом водорода, галоген или метоксигруппа; В - атом кислорода, NNН-R₁-группа; R₁ - замещенный фенил, бензоил, 2- или 4-никотиноил, n = целое число от 1 до 3; m = целое число от 1 до 4, или их координационные соединения с катионами одно-, двух-, трех- или четырехвалентных металлов или их солей, или их фармацевтически приемлемые аддитивные соли соединений А, в которых R обозначает -NNH-R₁-группу, с органическими и неорганическими кислотами, обладающие антимикобактериальной активностью. Соединения представляют собой антимикобактериальные препараты с высокой специфичностью к микобактериям, высокой активностью в отношении атипичных, типичных, резистентных штаммов микобактерий, низкой токсичностью. Заявленные соединения могут быть использованы в практической медицине для лечения больных, зараженных чувствительными и резистентными, типичными и атипичными штаммами микобактерий. Описывается также эффективный способ получения заявляемых соединений и фармацевтическая композиция на их основе. 3 с. и 7 з.п.ф-лы, 9 табл.

Настоящее изобретение относится к новым нециклическим аналогам краун-эфиров (подандам), конкретно к ди(формиларил)полиэфирам, их гидразонам с замещенными гидразинами, а также к фармацевтически приемлемым аддитивным солям и координационным соединениям и к способам их получения. Патентуемые соединения могут быть использованы, в первую очередь, как активное начало фармацевтических препаратов для лечения больных микобактериозами, и в том числе туберкулезом.

Известны промышленно выпускаемые оксиэтиленовые поверхностно-активные вещества типа Тритон-20, обладающие средней противотуберкулезной активностью в опытах in vivo при отсутствии активности в опытах in vitro [Nature, 1987, 29(10),2219.].

Одним из широко применяемых средств для лечения туберкулеза является фтивазид формулы I [М.Д. Машковский, Лекарственные средства, т. II, Харьков, Торгсин, 1998, с 334.], получаемый нагреванием исходных реагентов (гидразида изоникотиновой кислоты и ванилина) в присутствии спирта, воды и кислоты. Получаемый продукт отделяют фильтрованием, промывают и обезвоживают.

К недостаткам фтивазида следует отнести его недостаточную специфичность по отношению к микобактериям, а также быстрое развитие устойчивости у микобактерий туберкулеза к его действию.

Известны также гидразоны гидразидов изоникотиновой, никотиновой и бензойной кислот с замещенными ароматическим альдегидами. Так, например, известен 1-(4-аминобензоил)-2-бензальгидразин, обладающий слабой туберкулостатической активностью и специфичностью (J. Ind. Chem. Soc. 1984, 61(8), с. 718-720).

Соединение 1-(4-аминобензоил)-2-бензальгидразин получают выдерживанием спиртового раствора исходных реагентов при 25^oC в течение 24 часов. Выход целевого продукта составляет 87%.

Ближайшими аналогами заявляемых веществ являются 2-(аллилтио)-6-(2-хлорбензоиламино)бензотиазол формулы II [Патент Чехословакии N 239438, МКИ C 07 D 277/64, 1987 г.] и гидразид изоникотиновой кислоты (изониазид) формулы III, являющийся активным началом фармацевтической композиции, предназначенной для лечения больных микобактериозами [М.Д. Машковский, Лекарственные средства, т. II, Харьков, Торгсин, 1998, с. 332.].

Соединение формулы II обладает антимикобактериальной активностью, но его активность в отношении типичных микобактерий невысока. Изониазид формулы III обладает селективным антимикобактериальным действием, однако недостатками этого препарата является его низкая активность в отношении атипичных микобактерий, а также высокая токсичность и различные побочные эффекты при применении. Изониазид вызывает аллергию, негативно влияет на функцию желудочно-кишечного тракта, имеет побочное действие на нервную систему [М.Д. Машковский, Лекарственные средства, т. II, Харьков, Торгсин, 1998, с. 332 и Фармакология и токсикология, 1987, 50, (4), с. 87.]. Отмечено широкое распространение устойчивых к изониазиду клинических штаммов микобактерий.

Задача изобретения - синтез антимикобактериальных препаратов с повышенной специфичностью при одновременном снижении побочных эффектов при применении и расширении спектра антимикобактериальной активности: действие на типичные и атипичные, чувствительные и резистентные штаммы микобактерий.

Поставленная задача решается тем, что, в качестве антимикобактериальных препаратов используют замещенные ди(формиларил)полиэфиры общей формулы (IV), а также их фармацевтически приемлемые аддитивные соли общей формулы (V) и координационные соединения общей формулы (VI).

где Ar - замещенный фенилен или нафтилен; Y = атом водорода, галоген или метоксигруппа; R = атом кислорода, NNH-R₁- группа; R₁ - замещенный фенил, бензоил, 2- или 4-никотиноил, n = целое число от 1 до 3; m = целое число от 1 до 4; где Ar - замещенный фенилен или нафтилен; R₁ = замещенный фенил, бензоил или 2- или 4-никотиноил; Y = атом водорода, галоген или метоксигруппа, n = целое число от 1 до 3; m = целое число от 1 до 4; В - анион минеральной, алкил- или арилкарбоновой кислоты, x, q и p - целые числа от 1 до 3.

где Ar - замещенный фенилен или нафтилен, R - атом кислорода или -N-NH-R₁ - группа, R₁ - замещенный фенил, бензоил, 2- или 4-никотиноил, Y-атом водорода, галоген или метоксигруппа. Me - катион одно-, двух-, трех- или четырехвалентного металла. An - анион минеральной кислоты, n и h- целое число от 1 до 3, m- целое число от 1 до 4, k -1,2 или 3 В качестве катионов металлов Me могут быть использованы катион Li, Na, K, Cu; Co, Ni; Fe или Zr.

Способ получения группы соединений формулы (IV) заключается в получении ди(формиларил)полиэфира общей формулы реакцией алкилирования замещенного ароматического альдегида дихлор- или дитозилзамещенными гликолями при нагревании и перемешивании реагентов в диметилформамиде формулы C₃H₇NO (ДМФА) в присутствии щелочи в среде инертного газа. Полученный ди(формиларил)полиэфир растворяют в органическом растворителе и проводят реакцию конденсации с водным раствором замещенного гидразина общей Реакцию ведут при нагревании с использованием промотирующего воздействия, получая соединения формулы (IV). Промотирующее воздействие обеспечивают ультразвуком или слабой органической или неорганической кислотой, например уксусной (CH₃COOH), угольной (H₂CO₃) и др. В качестве органического растворителя используют ДМФА или спирт общей формулы R₂-OH (VIII) в котором R₂ - C₁-C₆ алкил. Целевой продукт отделяют фильтрацией и/или очищают, например промыванием, кристаллизацией и другими известными способами.

Соединения формулы (V) получают реакцией конденсации предварительно растворенного в органическом растворителе ди(формиларил)полиэфира и водного раствора замещенного гидразина формулы (VII) с использованием промотирующего воздействия при нагревании с получением соединения формулы (V). Промотирующее воздействие осуществляют ультразвуком и/или ведут реакцию в присутствии сильной органической или неорганической кислоты. В качестве органического растворителя используют ДМФА или спирт (VIII). В качестве сильной кислоты используют соляную (HCl), серную -(H₂SO₄), фосфорную (H₃PO₄), лимонную (C₆H₈O₇) винную (C₄H₆O₆) и другие известные кислоты. Целевой продукт отделяют фильтрацией и/или очищают, например промыванием, кристаллизацией и другими известными способами.

Соединения формулы (VI) получают реакцией конденсации предварительно растворенного в органическом растворителе ди(формиларил)полиэфира и водного раствора замещенного гидразина (VII) с использованием промотирующего воздействия при нагревании с получением соединения формулы (VI). Промотирующее воздействие осуществляют ультразвуком или проводят реакцию в среде слабой органической или неорганической кислоты, например, уксусной. Полученные гидразоны (IV) в виде основания отделяют фильтрацией, и/или очищают, например промыванием, кристаллизацией и другими известными способами. Координационные соединения получают смешиванием эквимолярных количеств соединения (IV) и соли металла в среде органического растворителя при нагревании или сонохимическом воздействии. В качестве органического растворителя используют ДМФА или спирт (VIII).

Фармацевтическую композицию получают смешиванием фармацевтически приемлемого наполнителя и эффективного количества соединений формулы IV; V или VI. В качестве наполнителя может быть использовано любое известное для этих целей твердое, жидкое или пластичное вещество.

Синтез и использование в качестве антимикобактериальных препаратов замещенных ди(формиларил)полиэфиров, их фармацевтически приемлемых аддитивных солей и координационных соединений связаны между собой единым изобретательским замыслом.

В отличие от известных аналогов по фармацевтическому действию заявляемые соединения представляет собой новый класс соединений и их производных, используемых для лечения микобактериозов. Антимикобактериальная активность заявляемых соединений по сравнению с ближайшими аналогами приведена в табл. 1. Повышенная активность заявляемых соединений может быть обусловлена тем, что они содержат полиэфирный фрагмент определенной длины, который придает им способность к переносу через липофильные мембраны нейтральных молекул и заряженных частиц, в частности катионов металлов (табл.2) и, по-видимому, обеспечивают повышенную проницаемость заявляемых соединений через клеточные мембраны возбудителя.

Указанные особенности строения и поведения приводят к расширению спектра антимикобактериальной активности: действие на резистентные микобактерии (табл.3,4), действие на типичные и атипичные микобактерии (табл. 5), а также повышению специфичности заявляемых соединений (табл. 6,7). За счет своей специфичности к микобактериям заявляемые соединения не оказывают подавляющего действия на нормальную микрофлору организма, практически не токсичны (табл. 8), обладают высоким терапевтическим эффектом при лечении экспериментальных животных (табл.9).

Способ осуществляют следующим образом.

Ди(формиларил)полиэфиры формулы получают растворением в ДМФА замещенного ароматического альдегида и щелочи при 60-70^oC добавлением в течение получаса раствора дихлор- или дитозилзамещенного гликоля в ДМФА и последующим нагреванием полученной смеси при 110-120^oC в течение 15 часов в атмосфере инертного газа. Целевой продукт отделяют фильтрованием, очищают кристаллизацией или хроматографически на колонке, заполненной окисью алюминия.

Гидразоны ди(формиларил)полиэфиров получают смешением при 40-45^oC растворов ди(формиларил)полиэфира в ДМФА и замещенного гидразина формулы VII в разбавленной слабой, например, уксусной кислоте, перемешиванием в течение 5 минут, выдерживанием при комнатной температуре с последующим фильтрованием, промыванием и кристаллизацией.

Гидразоны ди(формиларил)полиэфиров получают также ультразвуковой обработкой суспензии ди(формиларил)полиэфира и замещенного гидразина формулы VII в спиртовом растворе в течение 3-5 минут с последующим фильтрованием и промыванием целевого продукта спиртом.

Соединения формулы V получают смешением при 45-50^oC растворов ди(формиларил)полиэфира в ДМФА и гидразина формулы VII в разбавленном водном растворе сильной неорганической или органической кислоты, например соляной, перемешиванием полученной реакционной массы в течение 25 мин, выдерживанием при комнатной температуре в течение 1 часа с последующим фильтрованием и переосаждением из спирта диэтиловым эфиром.

Соединения формулы V получают также ультразвуковой обработкой в течение 3-х мин суспензии эквимолярных количеств гидразона ди(формиларил)полиэфира и соответствующей кислоты в спирте с последующим фильтрованием и промыванием целевого продукта спиртом.

Соединения формулы VI получают нагреванием эквимолярных количеств гидразона и соли металла в ДМФА при 140-145^oC в течение 10 мин, удаляют растворитель в вакууме, с последующим промыванием и кристаллизацией целевого продукта.

Соединения формулы VI получают также ультразвуковой обработкой в течение 10 мин эквимолярных количеств гидразона и соли одно-, двух-, трех- или четырехвалентного металла в спирте с последующим фильтрованием и промыванием целевого продукта спиртом.

Использование не растворов, а суспензий исходных реагентов позволяет снизить расход растворителей, заменить токсичные или дорогие растворители. Кроме того, применение ультразвукового воздействия характеризуется значительным повышением селективности процесса, что выражается в повышении выхода целевого продукта вплоть до количественного.

Чистота полученных соединений контролировалась методом ТСХ. Значения R_f заявляемых соединений определяли с использованием пластинок "Sorbfil" (Силикагель СТХ-1А,УФ) (Россия) или "Silufol- UV" (Чехословакия). Строение и структура новых соединений доказана данными элементного анализа (C,H,N,O-анализатор фирмы Karlo Erba), a также ИК (Specord-UV-.751R) и ПМР спектроскопии (Tesla BS- 597A, 100 МГц). Для проведения реакций под ультразвуковым воздействием использовали ультразвуковой диспергатор марки УЗДН-2Т с частотой 22 кГц. Катионтранспортные свойства заявляемых соединений изучали по общепринятой методике, заключающейся в исследовании переноса катиона из одной водной фазы в другую водную фазу через слой неполярного органического растворителя.

Примеры конкретного выполнения.

Пример 1 1,2-Бис(2-формил-5-хлорфенокси)-этан К раствору 19,6 г (0,14 м) 5-хлорсалицилового альдегида в 200 мл ДМФА добавляли 5,6 (0,14 м) NaOH и нагревали при температуре 60-70^oC в токе аргона до полного растворения щелочи. Затем 6,93 г (0,07 м) дихлорэтана в 50 мл ДМФА прибавляли в течение получаса. После чего температуру поднимали до 110-120^oC и продолжали перемешивание при этой температуре 15 часов. После охлаждения реакционную массу фильтровали и высаживали 500 мл воды. Выпавший осадок фильтровали, промывали водой. Очищали кристаллизацией из смеси ДМФА: этанол:вода с углем и окисью алюминия. Сушили при температуре 100-120^oC. R_f= 0,75 (этанол), т.пл. 82-84^oC, Выход=75% Вычислено для C₁₆H₁₂O₄Cl₂ М.М. 339 C=56,64 H=3,54 Cl=20,94 Найдено C=56,45 H=3,43 Cl=20,53 ИК спектр, см^-1: 1685 (C=O), 1250, 1040(C-O-C).

ПМР спектр, м.д.: 10,22(с,2H,H-C=O); 7,78-7,34(м,6H,C₆H₄),4,59(с,4H, OCH₂).

Пример 2 1,9-Бис(2-формилфенокси)-5-оксанонан Получали аналогично примеру 1 из 12,2 г (0,1 м) салицилового альдегида и 1,00 г (0,05 м) дихлордибутилового эфира. Очищали перекристаллизицией из метанола. R_f= 0,78 (этанол), т.пл. 197^oC, Выход=77% Вычислено для C₂₂H₂₆O₅ М.М. 370 C=71,35 H=7,03 Найдено: C=71,28 H-7,10 ИК спектр, , см^-1: 1680 (C=O), 1255, 1145, 1080, 1040(C-O-C) ПМР спектр, м.д.: 12,08 (с,2H,H-C=O); 8,21-6,94 (м,8H,ароматические протоны); 4,13-3,45 (м,8H,OCH₂); 1,76(с,8H,CH₂) Пример 3 1,5-Бис(2-изоникотиноилгидразонометилфенокси)-3-оксапентан К раствору 0,94 г (0,003 м) 1,5-бис(2-формилфенокси)-3- оксапентана в 30 мл ДМФА добавляли раствор 0,83 г (0,006 м) гидразида изоникотиновой кислоты в 30 мл 20%-ной CH₃COOH при 45-50^oC и энергично перемешивали при этой температуре 5 мин, выпавший осадок фильтровали, промывали водой. Очищали кристаллизацией из смеси ДМФА:этанол. R_f= 0,29 (ацетон), т.пл.230- 232^oC, Выход=79% Вычислено для C₃₀H₂₈N₆O₅ М.М. 552 C=65,22 H=5,07 N=15,30 Найдено: C=65,28 H=4,92 N=15,59 ИК спектр, , см^-1: 3200 (NH), 1679 (C=N), 1655 (C=O), 1555 (NH), 1245, 1150, 1115, 1080 (C-O-C).

ПМР спектр, ,м.д.: 12,09 (c,2H,HN-C=0); 8,81 (c,2H,H-C=N); 8,75-7,04 (м,16H,ароматические протоны); 3,72-4,30 (м,8H,OCH₂).

Пример 4 1,5-Бис(2-изоникотиноилгидразонометилфенокси)-3-оксапентан Суспензию 0,94 г (0,003 м) 1,5-бис(формилфенокси)-3- оксапентана и 0,83 г (0,006 м) гидразида изоникотиновой кислоты в 20 мл 80%-ного этанола подвергали воздействию ультразвука с использованием прибора УЗДН-2Т (частота 22 кГц) в течение 3-5 минут (контроль по ТСХ), затем осадок отфильтровывали и очищали промыванием этанолом, сушили в вакууме. R_f=0,29 (ацетон), т.пл. 230-232^oC, Выход=95% Вычислено для C₃₀H₂₈N₆O₅ М.М. 552 C=65,22 H=5,07 N=15,30 Найдено: C=65,35 H=5,22 N=15,47 ИК спектр, см^-1: 3200 (NH), 1679 (C=N), 1655 (C=O), 1555 (NH), 1245, 1150, 1115, 1080 (C-O-C).

ПМР спектр, м.д.: 12,09 (c,2H,HN-C=O); 8,81 (c,2H,H-C=N); 8,75-7,04 (м,16H, ароматические протоны); 3,72-4,30 (м,8H,OCH₂).

Пример 5 1,8-Бис[2(никотиноилгидразонометилнафтокси-2)]-3,6-диоксаоктан Получали аналогично примеру 3 из 1,37 г (0,003 м) 1,8- бис[2(формилнафтокси-2)] -3,6-диоксаоктана и 0,83 г (0,006 м) гидразида никотиновой кислоты. R_f= 0,03 (ацетон), т.пл.82-84^oC, Выход=78% Вычислено для C₄₀H₃₆N₆O₆ М.М. 696 C=68,97 H=5,17 N=12,07 Найдено: C=68,70 H-5,25 N=12,00.

К спектр, , см^-1: 3245 (NH), 1683 (C=N), 1652 (C=O), 1560 (NH), 1242, 1140, 1080, 1059 (C-O-C).

ПМР спектр, , м.д.: 12,08 (c,2H,HN-C=O); 9,14 (c,2H,H-C=N); 7,59-7,20 (м,20H, ароматические протоны); 4,33-3,85 (м,12H,OCH₂).

Пример 6 1,2-Бис(2-метокси-4-бензоилгидразонометилфенокси)-этан Получали аналогично примеру 4 из 0,99 г (0,003 м) 1,2-бис(2- метокси-4- формилфенокси)-этана и 0,82 г (0,006 м) гидразида бензойной кислоты в 20 мл 50%-ного метанола. R_f=0,74 (ацетон), т.пл.258-260^oC, Выход=97% Вычислено для C₃₂H₃₀N₄O₆ М.М. 566 C=68,84 H=5,30 N=9,89 Найдено: C=67,65 H=5,66 N=10,25 ИК спектр, , см^-1: 3240 (NH), 1690 (C=N), 1650 (C=O), 1560 (NH), 1285, 1080 (C-O-C).

ПМР спектр, ,м.д.: 11,75 (c,2H,HN-C=O); 8,39 (c,2H,H-C=N); 7,90-7,17 (м,16H, ароматические протоны); 4,39 (с,4H,OCH₂); 3,83 (с,6H,OCH₃).

Пример 7 1,2-Бис(5-хлор-2-изоникотиноилгидразонометилфенокси)этан Получали аналогично примеру 4 из 1,02 г (0,003 м) 1,2-бис(5-хлор-2-формилфенокси)-этана и 0,83 г (0,006 м) гидразида изоникотиновой кислоты в 20 мл изопропанола. R_f= 0,43 (ацетон), т.пл. 65-267^oC, Выход=94% Вычислено для C₂₈H₂₂N₆O₄Cl₂ М.М. 577 C=58,23 H=3,81 N=14,56 Найдено: C=58,99 H=3,58 N=14,44 ИК спектр, , см^-1: 3260 (NH), 1670 (C=N), 1650 (C=O), 1555 (NH), 1265, 1065 (C-O-C).

ПМР спектр, м.д.: 12,13 (c,2H,HN-C=O); 8,76 (c,2H,H-C=N); 8,71-7,02 (м,14H, ароматические протоны); 4,49 (с,4H,OCH₂).

Пример 8 1,11-Бис(2-изоникотиноилгидразонометилфенокси)-3,6,9-триоксаундекан Получали аналогично примеру 4 из 1,21 г (0,003 м) 1,11-бис(2-формилфенокси)-3,6,9-триоксаундекана и 0,83 г (0,006 м) гидразида изоникотиновой кислоты. R_f= 0,17 (ацетон), т.пл. 68- 70^oC, Выход=98% Вычислено для C₃₄H₄₀N₆O₈ М.М 658 C=62,01 H=5,78 N=12,77 Найдено: C=62,12 H=5,66 N=12,58 ИК спектр, ,см^-1: 3220 (NH), 1680 (C=N), 1658 (C=O), 1560 (NH), 1240, 1150. 1115, 1068 (C-O-C).

ПМР спектр, ,м.д.: 12,13 (c,2H,HN-C=O); 8,81 (c,2H,H- C=N); 7,00-7,83 (м,16H, ароматические протоны); 4,22-3,56 (м,16H,OCH₂).

Пример 9 1,5-Бис(2-фенилгидразонометилфенокси)-3-оксапентан Получали аналогично примеру 3 из 2,88 г (0,02 м) хлоргидрата фенилгидразина и 2,86 г (0,01м)1,5-бис(2-формилфенокси)-3- оксапентана. R_f= 0,33 (ацетон), т.пл.169-170^oC, Выход 84% Вычислено для C₃₀H₂₈N₄O₃ М.М. 494 C=72,89 H=6,07 N=11,34 Найдено: C=72,46 H=5,97 N=11,09 ИК спектр, см^-1: 3330 (NH), 1685(C=N), 1565 (NH), 1256, 1160, 1116, 1050(C-O-C).

ПМР спектр, м.д.: 10,36 (c,2H,NH); 8,21 (c,2H6H-C=N); 6,72-7,81 (м, 18H, ароматические протоны); 3,96-4,24 (м,8H,OCH₂).

Пример 10 1,5-Бис(2-метокси-4-никотиноилгидразонометилфенокси)-3- оксапентана трисульфат Растворы 0,94 г (0,003 м) 1,5-бис(2- формилфенокси)-3-оксапентана в 30 мл ДМФА и 0,83 г (0,006 м) гидразида никотиновой кислоты в 30 мл 20% серной кислоты соединяли при 45-50^oC, перемешивали 20 минут, а затем выдерживали при комнатной температуре 1 час, фильтровали. Очищали продукт высаживанием из метанола эфиром. Сушили в вакууме, т.пл. 185- 186^oC, Выход=72% Вычислено для C₃₀H₂₈N₆O₅3H₂SO₄ М.М 748 C=48,13 H=4,28 N=11,23 S=8,56 Найдено C=48,08 H=4,64 N=11,36 S=9,09 ИК спектр, см^-1: 2700-2650, 2100, 1670 (C=N⁺H); 1250, 1165, 1050, 1030 (C-O-C) Пример 11 1,8-Бис[2-(никотиноилгидразонометилнафтокси-2)]-3,6-диоксаоктана цитрат Суспензию 0,14 г (0,0002 м) 1,8-бис[2- (никотиноилгидразонометилнафтокси-2)] -3,6-диоксаоктана и 0,077 г (0,0004 м) лимонной кислоты подвергали воздействию ультразвука 3 минуты, затем охлаждали и фильтровали. Очищали продукт промыванием этанолом. Сушили в вакууме, т. пл. 145-146^oC, Выход=92% Вычислено для C₄₆H₄₆N₆O₁₄ М.М. 906 C=60,93 H=5,07 N=9,27 Найдено C=60,83 H=4,71 N=9,20 ИК спектр, , см^-1: 2650-2500, 1950, 1665 (C=N⁺H); 1249, 1111, 1083, 1043 (C-O-C), 1580 (COO^-) Пример 12 [1,5-Бис(2-метокси-4-формилфенокси)-3,6-диоксаоктан] калий (1) изотиоцианат Раствор 0,074 г (0,0002 м) 1,2-бис(2- метокси-4-формилфенокси)-этана и 0,02 г (0,0002 м) KSCN в 20 мл ДМФА кипятили в течение 10 минут, отгоняли растворитель в вакууме, остаток очищали перекристаллизацией из этанола. Сушили в вакууме,т.пл.135^oC, Выход=68% Вычислено для C₂₁H₂₂NSK М.М. 471 C=53,48 H=4,67 N=2,97 Найдено C=53,58 Н=4,78 N=3,01 ИК спектр, , см^-1: 1690 (C=O), 1265, 1150, 1070, 1050 (C-O-C) Пример 13 [1,8-Бис(3-никотиноилгидразонометилфенокси)-3,6-диоксаоктан] никель(II) 0,6 г (0,005м) 1,8-Бис(3-никотиноилгидразонометилфенокси)-3,6-диоксаоктана и 0,36 (0,01 м) Ni(NO₃)₂ помещали в 15 мл метанола, опускали в колбу излучатель ультразвукового диспергатора и включали прибор на 10 минут. После охлаждения выпадал осадок, который фильтровали, промывали горячим метанолом и сушили в вакууме, т.пл. выше 250^oC, Выход=90% Вычислено для C₃₂H₃₂N₆O₆Ni М.М. 655 C=58,63 H=4,89 N=12,82 Найдено C=58,77 H=5,30 N=12,36 ИК спектр, , см^-1: 3450, 3180 (NH), 1680 (C=N), 1650 (C=O), 1265, 1140, 1100, 1050 (C-O-C).

Пример 14 [1,5-Бис(2-метокси-4-никотиноилгидразонометилфенокси)-3- оксапентан] железо(III) Получали аналогично примеру 13 из 0,5 г (0,0008 м) 1,5-бис(2-метокси-4-никотиноилгидразонометилфенокси)- 3-оксапентана и 0,26 г (0,0016 м) FeCl₃, т.пл. выше 250^oC, Выход=91% Вычислено для C₃₄H₃₄N₄O₇Fe М.М. 665,8 C=61,28 H=5,11 N=8,41 Найдено C=61,61 H=5,37 N=8,66 ИК спектр, , см^-1: 3460, 3200 (NH), 1685 (C=N), 1655 (C=O), 1266, 1145, 1190, 1055 (C-O-C) Пример 15 Фармкомпозиция на основе 1,8-бис(2-изоникотиноилгидразонометилфенокси)-3,6-диоксаоктана для исследования терапевтического эффекта 21 мг препарата растирали в ступке и постепенно добавляли небольшими порциями 3 мл 1%-ного крахмального раствора до получения однородной суспензии. Полученную композицию использовали для лечения морских свинок путем ежедневного введения 1 мл полученной суспензии в течение нескольких дней. Данные в табл. 9.

Пример 16 [1,8-Бис(3-изоникотиноилгидразонометилфенокси)-3,6-диоксаоктан] медь (II) сульфат 2,98 г (0,005м) [1,8-Бис(3- изоникотиноилгидразонометилфенокси)-3,6-диоксаоктана и 0,80 г (0,005 м) CuCl₂ помещали в 15 мл метанола и опускали в колбу излучатель ультразвукового диспергатора и включали прибор на 10 минут. После охлаждения выпадал осадок, который фильтровали, промывали горячим метанолом и сушили в вакууме,т.пл. выше 250^oC, Выход=97% Вычислено для C₃₂H₃₂N₆O₈SCu М.М. 915 C=50,83 H=4,24 N=11,12 Найдено: C=50,30 H=4,15 N=10,99 ИК спектр, см^-1: 1628 (C=N), 1600 (C=O), 1580 (NH), 1268, 1120, 1060, 1035 (C-O-C).

Пример 17 [1,2-Бис(2-бензоилгидразонометилфенокси)-этан] кобальт (II) 2,53 г (0,005м) 1,2-бис(2-бензоилгидразонометилфенокси)-этана и 0,89 г (0,005 м) Co(CH₃COOH)₂ помещали в 15 мл метанола и опускали в колбу излучатель ультразвукового диспергатора и включали прибор на 10 минут. После охлаждения выпадал осадок, который фильтровали, промывали горячим метанолом и сушили в вакууме,т.пл. выше 250^oC, Выход=89% Вычислено для C₃₂H₃₄N₄O₄Co М.М. 563 C=63,94 H=4,24 N=9,95 Найдено C=63,75 H=4,31 N=10,33 ИК спектр, , см^-1: 1625 (C=N), 1600 (C=O), 1585 (NH), 1265, 1025 (C-O-C).

Пример 18 [1,5-Бис(2-изоникотиноилгидразонометилфенокси)-3-оксапентан] цирконий (IV) дисульфат 2,76 г (0,005 м) 1,5- бис(2-изоникотиноилгидразонометилфенокси) -3-оксапентана и 1,78 г (0,005 м) Zr(SO₄)₂ 4H₂O помещали в 30 мл ДМФА и нагревали до полного растворения компонентов (5 мин). Растворитель отгоняли в вакууме, остаток промывали этанолом и сушили в вакууме. Т.пл. выше 250^oC, Выход =95% Вычислено для C₃₀H₂₈N₆O₁₃S₂Zr М.М. 835,2 C=43,10 H=3,35 N= 10,06 Найдено C=43,40 H=3,05 N=10,25 ИК спектр, см^-1: 1630 (C=N), 1610 (C=O), 1590 (NH), 1260, 1120, 1080, 1040 (C-O-C).

Исследование антимикобактериальной активности заявляемых соединений в опытах in vitro проводили бактериологически, методом вертикальной диффузии на плотной питательной среде Ливенштейна- Йенсена или "Новая". В пробирку с засеянным тест-микробом по свободному краю на дно закапывали по 0,3 мл каждого разведения. Пробирки помещали в термостат в вертикальном положении и инкубировали при 37^oC, результаты учитывали на 10-12 сутки. Заявляемые препараты проявили высокую антимикобактериальную активность, особенно в отношении атипичных штаммов микобактерий (табл. 5), а также штаммов микобактерий, устойчивых к основным противотуберкулезным препаратам (табл. 3,4).

Антибактериальную активность заявляемых соединений изучали методом высевания растворов препарата в лунки. В чашку Петри с простым питательным агаром вносили тест-микроб. В лунку, расположенную посредине чашки Петри вносили по 0,02 мл препарата в необходимых концентрациях. Результаты учитывались после 24-часовой инкубации в термостате при 37^oC, определением зоны задержки роста микроорганизмов по краям лунки.

Изучение терапевтического действия заявляемых соединений осуществляли на морских свинках средней массы 350 г, зараженных подкожно в область правого паха 0,001 мг/мл культуры (штамм H₃₇R_v). Лечение начинали через 2 недели после заражения и проводили 5 раз в неделю в течение 60 дней. Препарат давали морским свинкам в дозе 21 мг/кг веса, контрольная группа свинок получала изониазид в эквивалентной дозе. Результаты приведены в табл.9. Из таблицы видно, что исследуемые животные, которые получали 1,8-бис(2-изоникотиноилгидразонометилфенокси)-3,6-диоксаоктан значительно отличались в весе по сравнению с контрольными животными. Имелись различия в весе органов. У всех контрольных животных туберкулезное поражение локализовалось преимущественно в месте введения. После окончания курса лечения у животных, получавших изониазид или заявляемый препарат, туберкулезных изменений не выявлено как бактериологически, так и морфологически.

Исследование острой токсичности осуществляли по стандартной методике на белых мышах. Животные получали препарат per os в 0,5% растворе крахмала в течение 5 дней. Значения ЛД₅₀ приведены в табл. 8.

Таким образом, заявляемые соединения по своим характеристикам (низкая токсичность, высокая специфичность к микобактериям, высокая активность в отношении атипичных, типичных, лекарственноустойчивых штаммов микобактерий, в том числе штаммов микобактерий устойчивых к изониазиду) превосходят аналоги по структуре и действию. Новые соединения могут быть использованы в практической медицине для лечения больных, зараженных чувствительными и резистентными, типичными и атипичными штаммами микобактерий.

Формула изобретения

1. Замещенные ди(формиларил)полиэфиры общей формулы А где Аr - замещенный фенилен или нафтилен; Y - атом водорода, галоген или метоксигруппа; R - атом кислорода, NNH-R₁-группа; R₁ - замещенный фенил, бензоил, 2- или 4-никотиноил; n - целое число от 1 до 3; m - целое число от 1 до 4; или их координационные соединения с катионами одно-, двух-, трех- или четырехвалентных металлов или их солей, или их фармацевтически приемлемые аддитивные соли соединений А, в которых R обозначает -NNH-R₁-группу, с органическими и неорганическими кислотами, обладающие антимикобактериальной активностью.

2. Фармацевтически приемлемые аддитивные соли соединений по п. 1 общей формулы где - Аr - замещенный фенилен или нафтилен; R₁ - замещенный фенил, бензоил или 2- или 4-никотиноил; Y - атом водорода, галоген или метоксигруппа; n - целое число от 1 до 3; m - целое число от 1 до 4; В - анион минеральной, алкил- или арилкарбоновой кислоты; х, q и р - целые числа от 1 до 3.

3. Координационные соединения по п. 1 общей формулы С где Аr - замещенный фенилен или нафтилен; R - атом кислорода или -N-NH-R₁-группа; R₁ - замещенный фенил, бензоил, 2- или 4-никотиноил; Y - атом водорода, галоген или метоксигруппа; Me - катион одно-, двух-, трех- или четырехвалентного металла; An - анион минеральной кислоты; n и h - целое число от 1 до 3; m - целое число от 1 до 4; k = l, 2, 3 или 4.

4. Соединения по п. 3, которые в качестве катиона металла Me содержат катион Li, Na, К, Cu, Co, Ni, Fe или Zr.

5. Способ получения соединений по п. 1, отличающийся тем, что замещенный ароматический альдегид подвергают алкилированию дихлор- или дитозилзамещенными гликолями в присутствии щелочи в среде органического растворителя при нагревании, образующийся ди(формиларил)полиэфир подвергают реакции конденсации с водным раствором гидразина общей формулы R₁NHNH₂, где R₁ - замещенный фенил, бензоил или 2- или 4-никотиноил, в среде органического растворителя с использованием промотирующего воздействия при нагревании, с последующим выделением целевого продукта или переводом его в координационное соединение или фармацевтически приемлемую аддитивную соль.

6. Способ по п. 5, отличающийся тем, что в качестве органического растворителя используют диметилформамид или спирт.

7. Способ по пп. 5 и 6, отличающийся тем, что в качестве промотирующего воздействия используют ультразвук или слабые органические или неорганические кислоты.

8. Способ по пп. 5 и 6, отличающийся тем, что соединения формулы В по п. 2 получают с использованием в качестве промотирующего воздействия ультразвука и/или реакцию ведут в присутствии сильной органической или неорганической кислоты.

9. Способ по пп. 5 и 7, отличающийся тем, что соединения формулы С по п. 3 получают взаимодействием эквимолярных количеств соединения формулы А и соли металла в среде органического растворителя при нагревании или воздействии ультразвука.

10. Фармацевтическая композиция, обладающая антимикобактериальной активностью, содержащая активное начало и фармацевтически приемлемый наполнитель, отличающаяся тем, что в качестве активного начала она содержит замещенные ди(формиларил)полиэфиры по п. 1, или их аддитивные соли, или координационные соединения с катионами одно-, двух-, трех- или четырехвалентных металлов или их солей в эффективном количестве.

РИСУНКИ

Рисунок 1, Рисунок 2, Рисунок 3, Рисунок 4, Рисунок 5