Производное бензазепина, фармацевтическая композиция, производное дифторбензазепина и производное (замещенного) аминобензоилдифторбензазепина

Производное бензазепина, фармацевтическая композиция, производное дифторбензазепина и производное (замещенного) аминобензоилдифторбензазепина

Реферат

 

Описывается производное бензазепина, представленное приведенной ниже общей формулой I, или его фармацевтически приемлемая соль, где R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷ обозначены в п.1 формулы изобретения. Описывается также фармацевтическая композиция на основе соединения формулы I, проявляющая, как и вышеуказанные соединения, антагонистическую активность по отношению к аргининвазопрессингу. Описываются промежуточные продукты для синтеза соединений формулы I. 4 с. и 8 з.п.ф-лы. 6 табл.

Область техники Изобретение относится к новым производным бензазепина, которые используются в качестве антагонистов аргининвазопрессина, к их фармацевтически приемлемым солям, к фармацевтическим композициям, содержащим эти соединения в качестве активных ингредиентов, и к промежуточным продуктам для синтеза этих соединений.

Предпосылки создания изобретения Аргининвазопрессин (АВП) является пептидом, состоящим из 9 остатков аминокислот, который синтезируется и секретируется в гипоталамо-нейрогипофизарной системе. В качестве антагонистов аргининвазопрессина были синтезированы соединения пептидного и непептидного типа. Например, соединение, описанное в опубликованной нерассмотренной японской патентной заявке (Kokai) N 2-32098 известно как соединение пептидного типа. С другой стороны производные 2,3,4,5-тетрагидро-1H-1-бензазепина, представленные приведенной ниже общей формулой описаны в ЕР-А-0514667 и в опубликованной нерассмотренной японской патентной заявке (Kokai) N 5-132466 в качестве антагонистов вазопрессина непептидного типа.

(B приведенной выше формуле R⁴ представляет..., низшую алкоксикарбонилзамещенную алкилиденовую группу, (низший алкил)-амино-низшую алкилиденовую группу, циано (низшую) алкилиденовую группу, ...; в отношении других символов смотри вышеуказанную патентную публикацию).

Кроме того, в международной патентной публикации N 91/05549 описывается соединение, представленное приведенной ниже общей формулой, и известны производные 2,3,4,5-тетрагидро-1H-1-бензазепина, описанные в опубликованной нерассмотренной японской патентной заявке (Kokai) N 4-154765.

(B приведенной выше формуле представляет заместитель .. . ; замещающая группа представляет ... оксогруппу, гидрооксииминогруппу, алкилиденовую группу, ...; в отношении других символов смотри указанный выше патентные публикации).

Кроме того, авторами настоящего изобретения были ранее обнаружены антагонизм к аргининвазопрессину у следующего производного бензоиламинобензоил-1,2,3,4-тетрагидро-1H-1-бензазепина и была подана заявка на патент (сравни опубликованную нерассмотренную японскую патентную заявку (Kokai) N 5-320135).

(В приведенной выше формуле R представляет ..., одну из R¹ и R² представляет атом водорода, и другой представляет низшую алкоксигруппу, низшую алкоксикарбонильную группу или фенильную группу другой; в отношении других символов смотри вышеуказанную патентную публикацию).

Производные (замещенный) метилиден-замещенного бензазепина, описанные в указанных патентных публикациях, демонстрируют изомеризацию от экзо-олефина до эндо-олефина в кислых или основных средах. В частности, известно, что соединение, имеющее электронакцепторную группу, -положении, способно к изомеризации. В результате, эти соединения не только трудно синтезировать из-за изомеризации, но они также неудовлетворительны при обращении с ними или по устойчивости in vivo ввиду их низкой физической стойкости.

Описание изобретения Заявители настоящего изобретения провели обширные исследования соединений, обладающих антагонизмом к аргининвазопрессину, и создали настоящее изобретение на основе обнаружения того, что новое производное бензазепина, представленное приведенной ниже общей формулой (I), неожиданно проявляет стойкий и сильный антагонизм к аргининвазопрессину.

Таким образом, настоящее изобретение относится к производному бензазепина, представленному следующей общей формулой (I) или к его фармацевтически приемлемой соли.

[символы в этой формуле имеют следующие значения: один из R¹ и R² представляет атом водорода, а другой - группу, представленную где A¹ и A² могут быть одинаковыми или отличающимися друг от друга, и каждый представляет одинарную связь, низшую алкиленовую группу или низшую алкениленовую группу, m обозначает 0 или 1, В обозначает группу, представленную формулой или (атомы азота в этих формулах могут быть окислены), p обозначает 0 или целое число от 1 до 3 (при условии, что, когда p = 2 или 3, то группы, обозначенные символом B, могут быть одинаковыми или необязательно разными), R⁸ представляет атом водорода; низшую алкильную группу; низшую алкенильную группу; циклоалкильную группу; гидроксильную группу; низшую алкоксигруппу; карбоксильную группу; низшую алкоксикарбонильную группу; цианогруппу; арильную группу, которая может быть замещена; азотсодержащую ароматическую пяти- или шестичленную гетероциклическую группу, которая может быть замещена; азотсодержащую насыщенную пяти-восьмичленную гетероциклическую группу, которая может иметь мостик и которая может быть замещена низшей алкильной группой по атому азота кольца; или группу, представленную формулой (атом азота в формуле может быть окислен), s и t могут быть одинаковыми или отличающимися друг от друга, и каждый представляет целое число от 1 до 3 (при условии, что суммарное число s и t является целым числом от 3 до 5), и представляет целое число от 2 до 7, A³, A⁴ и A⁵ могут быть одинаковыми или отличающимися друг от друга, и каждый представляет одинарную связь, низшую алкиленовую группу или низшую алкениленовую группу (при условии, что, когда соседняя группа присоединена к A³ или A⁵ через атом азота или атом кислорода, то A³ или A⁵ представляет группу, иную, чем одинарная связь), R⁹ представляет атом водорода или низшую алкильную группу, q и r могут быть одинаковыми или отличающимися друг от друга, и каждый представляет целое число от 1 до 3 (при условии, что суммарное число q и r является целым числом от 3 до 5), X означает группу, представленную -O- или -S(O)_w-, w представляет 0, 1 или 2, R³ и R⁴ могут быть одинаковыми или отличающимися друг от друга, и каждый представляет атом водорода; атом галогена; низшую алкильную группу; низшую алкоксигруппу; или аминогруппу, которая может быть замещена низшей алкильной группой; R⁵ и R⁶ могут быть одинаковыми или отличающимися друг от друга, и каждый представляет атом водорода или низшую алкильную группу (R⁵ и R⁶ могут быть объединены в низшую алкиленовую группу с образованием насыщенного углеродного кольца с соседними атомами углерода), n представляет 0 или 1, и R⁷ представляет арильную группу, которая может быть замещена, или ароматическую пяти- или шестичленную гетероциклическую группу, которая может быть замещена.

Настоящее изобретение относится также к фармацевтической композиции, в частности, к агенту, являющемуся антагонистом аргининвазопрессина, который содержит соединение, представленное вышеуказанной общей формулой (I), или его фармацевтически приемлемую соль, в качестве активного ингредиента.

Настоящее изобретение относится также к производным дифторбензазепинона, представленным приведенными ниже общими формулами (II) и (III), или их солям, которые используются в качестве промежуточных продуктов для получения соединения, представленного указанной выше общей формулой (I) или его фармацевтически приемлемой соли.

(В этой формуле R³ - такой, как указан выше, и R¹⁰ представляет атом водорода или защитную группу для аминогруппы).

(В этой формуле R³ и R¹⁰ - такие, как указаны выше.) Химическая структура соединения по настоящему изобретении характеризуется тем, что дифтористый фрагмент присоединен к атому углерода кольца, соседнему с углеродным атомом в азепиновом кольце, заместителем у которого является (замешенная) метилиденовая группа. Благодаря наличию дифтористого фрагмента соединение по настоящему изобретению не подвергается изомеризации и показывает достаточную стабильность и превосходную продолжительность действия в живом организме. Более того, оно проявляет сильный антагонизм к аргининвазопрессину. В частности, сильный антагонизм к аргининвазопрессину проявляет соединение, в котором метилиденовая группа замещена (замещенной) аминокарбонильной группой. Кроме того, соединение по настоящему изобретению отлично всасывается при перороральном введении.

Далее соединение по настоящему изобретению описано более подробно.

Иллюстративные примеры гетероциклической группы из "ароматической пяти- или шестичленной гетероциклической группы, которая может быть замещена", представленной радикалом R⁷ соединения по настоящему изобретению, включают азотсодержащую ароматическую пяти- или шестичленную гетероциклическую группу, которая содержит в качестве гетероатома, по крайней мере, один атом азота и может иметь атом кислорода или серы, такую, как пирролильная, пиразолильная, имидазолильная, триазолильная, тетразолильная, пиридильная, пиридазильная, пиримидинильная, пиразинильная, тиазолильная, изотиазолильная, оксазолильная, изоксазолильная группа или т.п., и ароматическую пяти- или шестичленную гетероциклическую группу, содержащую в качестве гетероатома атом кислорода и/или атом серы, такую, как тиенильная, фурильная, пиранильная группа или т.п.

Гетероциклическая группа из "азотсодержащей ароматической пяти- или шестичленной гетероциклической группы, которая может быть замещена", представленной символом R⁸, представляет собой азотсодержащую ароматическую пяти- или шестичленную гетероциклическую группу, которая содержит в качестве гетероатома, по крайней мере, один атом азота и может иметь атом кислорода и/или атом серы, и ее иллюстративные примеры включают те группы, которые указаны выше в качестве иллюстративных примеров азотсодержащей пяти- или шестичленной гетероциклической группы.

Иллюстративные примеры гетероциклической группы из "азотсодержащей насыщенной пяти-восьмичленной гетероциклической группы, которая имеет мостик и которая может быть замещена низшей алкильной группой при атоме азота в кольце", представленной символом R⁸, включают моноциклические или мостиковые насыщенные гетероциклические группы, которые содержат в качестве гетероатома атом азота, такие, как пирролидинильная, пиперидильная, пиперазинильная, пиразолидинильная, имидазолидинильная, гомопиперазинильная (гексагидродиазепинильная) и азоканильная группы, азабицикло[2.2.2]октильные группы (хинуклидинильная группа), (2-азабицикло[2.2.2]-октильная группа) и т.п.], азабицикло[2.2.1]гептильные группы и т.п.), азабицикло[3.2.1]октильные группы и т. п. ), азабицикло[3.3.1]нонильные группы и т. п. ), и азабицикло[3.2.2]нонильные группы и т. п. ). В этих циклах (H) означает, что в этом положении может находиться атом водорода или заместитель или связующая цепочка, которая будет описана позже.

Кроме того, примеры арильной группы из "арильной группы, которая может быть замещена", представленной символами R⁷ и R⁸, включают арильные группы с 6-14 углеродными атомами, такие как фенильная, дифенильная, нафтильная, антрильная, фенантрильная группы и т.п.

Заместители, которые должны быть в ароматической пяти- или шестичленной гетероциклической группе, в азотсодержащей ароматической пяти- или шестичленной гетероциклической группе или в арильном кольце вышеуказанных групп R⁷ и R⁸, могут быть выбраны из тех, которые обычно используются в данной области в качестве заместителей ароматических гетероциклических и арильных колец. Указанные кольца могут иметь 1 или 2 или более заместителей, которые одинаковы или отличаются друг от друга.

Предпочтительные примеры этих заместителей включают: а) низшую алкильную, низшую алкенильную или низшую алкинильную группу, которая может быть замещена атомом галогена или гидроксильной группой, b) низшую алкоксигруппу, которая может быть замещена атомом галогена, циано, гидроксильной, карбоксильной, низшей алкоксикарбонильной, низшей алканоильной, низшей алканоилокси, карбамоильной, низшей алкиламинокарбонильной или фталимидной группой; гидроксильную) группу; меркаптогруппу или низшую алкилтиогруппу, с) атом галогена, цианогруппу или нитрогруппу, d) карбоксильную, низшую алкоксикарбонильную, низшую алканоильную, низшую алканоилокси, карбамоильную или низшую алкиламинокарбонильную группу, е) аминогруппу, которая может быть замещена низшей алкильной группой; низшую алкиламиногруппу; 1-пирродинильную группу; пиперидиногруппу; морфолиногруппу; или пиперазинильную, имидазолидинильную или гомопиперазинильную группу, которые могут быть замещены низшей алкильной группой по атому азота кольца, f) циклоалкильную группу, g) фенильную группу, которая может быть замещена низшей алкильной группой, низшей алкенильной группой, низшей алкинильной группой, атомом галогена, низшей алкоксигруппой, аминогруппой, которая может быть замещена низшей алкильной группой, гидроксильной группой или карбоксильной группой, и h) имидазолильную, триазолильную, тетразолильную, пирролильную, пиридильную, пиразинильную или пиримидинильную группу, которая может быть замещена низшей алкильной, циклоалкильной или фенильной группой.

Особо предпочтительные примеры заместителей ароматической пяти- или шестичленной гетероциклической группы, азотсодержащей ароматической пяти- или шестичленной гетероциклической группы или арильной группы радикала R⁸ включают атом галогена, низшую алкильную группу, низшую алкоксигруппу и аминогруппу, которая может быть замещена низшей алкильной группой.

Что касается заместителя арильной группы радикала R⁷, то, когда арильная группа является фенилом, в качестве предпочтительных заместителей могут быть использованы все указанные выше группы, а когда арильная группа является нафтилом или т. п., то в качестве предпочтительного заместителя может быть использована низшая алкильная группа.

Если не указано иное, термин "низшая" при использовании в определении общей формулы соединения по настоящему изобретению означает неразветвленную или разветвленную углеродную цепь, имеющую от 1 до 6 атомов углерода.

Иллюстративные примеры "низшей алкильной группы" включают неразветвленные или разветвленные алкильные группы, имеющие каждая от 1 до 6 атомов углерода, такие как метил, этил пропил, изопропил, бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, пентил, изопентил, неопентил, трет-пентил, 1-метилбутил, 2-метилбутил, 1,2-диметилпропил, гексил, изогексил, 1-метилпентил, 2-метилпентил, 3-метилпентил, 1,1-диметилбутил, 1,2-диметилбутил, 2,2-диметилбутил, 1,3-диметилбутил, 2,3-диметилбутил, 3,3-диметилбутил, 1-этилбутил, 2-этилбутил, 1,1,2-триметилпропил, 1,2,2-триметилпропил, 1-этил-1-метилпропил, 1-этил-2-метилпропил и т.п.

Иллюстративные примеры "низшей алкенильной группы" включают неразветвленные или разветвленные алкенильные группы, имеющие каждая от 2 до 6 углеродных атомов, такие как винил, аллил, 1-пропенил, изопропенил, 1-бутенил, 2-бутенил, 3-бутенил, 2-метил-1-пропенил, 2-метилаллил, 1-метил-1-пропенил, 1-метилаллил, 1-пентенил, 2-пентенил, 3-пентенил, 4-пентенил, 3-метил-1-бутенил, 3-метил-2-бутенил, 3-метил-3-бутенил, 2-метил-1-бутенил, 2-метил-2-бутенил, 2-метил-3-бутенил, 1-метил-1-бутенил, 1-метил-2-бутенил, 1-метил-3-бутенил, 1,1-диметилаллил, 1,2-диметил-1-пропенил, 1,2-диметил-2-пропенил, 1-этил-1-пропенил, 1-этил-2-пропенил, 1-гексенил, 3-гексенил, 4-гексенил, 5-гексенил, 1,1-диметил-1-бутенил, 1,1-диметил-2-бутенил, 1,1-диметил-3-бутенил, 3,3-диметил-1-бутенил, 1-метил-1-пентенил, 1-метил-2-пентенил, 1-метил-3-пентенил, 1-метил-4-пентенил, 4-метил-1-пентенил, 4-метил-2-пентенил, 4-метил-3-пентенил и т.п.

Иллюстративные примеры "низшей алкинильной группы" включают неразветвленные или разветвленные алкинильные группы, имеющие каждая от 2 до 6 углеродных атомов, такие как этинил, 1-пропинил, 2-пропинил, 1-бутинил, 2-бутинил, 3-бутинил, 1-метил-2-пропинил, 1-пентинил, 2-пентинил, 3-пентинил, 4-пентинил, 3-метил-1-бутинил, 2-метил-3-бутинил, 1-метил-2-бутинил, 1-метил-3-бутинил, 1,1-диметил-2-пропинил, 1-гексинил, 2-гексинил, 3-гексинил, 4-гексинил, 5-гексинил и т.п.

Иллюстративные примеры "циклоалкильной группы" включают циклоалкильные группы, предпочтительно имеющие от 3 до 8 углеродных атомов, такие как циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил, циклооктил и т. п.

Иллюстративные примеры "низшей алкоксигруппы" включают низшие алкоксигруппы, имеющие в качестве их алкильной части указанную выше алкильную группу, такие как метокси, этокси, пропокси, изопропокси, бутокси, изобутокси, втор-бутокси, трет-бутокси, пентилокси (амилокси), изопентилокси, третпентилокси, неопентилокси, 2-метилбутокси, 1,2-диметилпропокси, 1-этилпропокси, гексилокси и т.п.

Иллюстративные примеры "низшей алкилтиогруппы" включают низшие алкилтиогруппы, имеющие в качестве алкильной части указанную выше алкильную группу, такие как метилтио, этилтио, пропилтио, изопропилтио, бутилтио, изобутилтио, пентилтио, изопентилтио, гексилтио, изогексилтио и т.п.

Иллюстративные примеры "низшей алканоильной группы" включают низшие ацильные группы с 1-6 углеродными атомами, производные от насыщенных алифатических карбоновых кислот, такие, как формил, ацетил, пропионил, бутилил, изобутилил, валерил, изовалерил, пивалоил, гексаноил и т.п.

Иллюстративные примеры "низшей алканоилоксигруппы" включают группы, содержащие в качестве алканоильной части указанную выше низшую алканоильную группу, такие, как ацетокси, пропионилокси и т.п.

Примеры "атома галогена" включают фтор, хлор, бром и иод.

Термин "аминогруппа, которая может быть замещена низшей алкильной группой", означает аминогруппу или аминогруппу, моно- или дизамещенную указанной выше низшей алкильной группой, и ее иллюстративные примеры включают моно(низшие)алкиламиногруппы, такие как метиламино, этиламино, пропиламино, изопропиламино, бутиламино, изобутиламино, втор-бутиламино, трет-бутиламино, пентил(амил)амино, изопентиламино, неопентиламино, трет-пентиламино, гексиламино и т.п., и симметрические или асимметрические ди(низший)алкиламиногруппы, такие, как диметиламино, диэтиламино, дипропиламино, диизопропиламино, дибутиламино, диизобутиламино, этилметиламино, метилпропиламино и т.п.

"Низшей алкоксикарбонильной группой" является низшая алкоксикарбонильная группа, имеющая в качестве алкильной части указанную выше низшую алкильную группу и полученная путем этерификации спирта с неразветвленной или разветвленной цепью, имеющей от 1 до 6 углеродных атомов, с карбонильной группой, такая как метоксикарбонил, этоксикарбонил, пропоксикарбонил, изопропоксикарбонил, бутоксикарбонил, изобутоксикарбонил, втор-бутоксикарбонил, трет-бутоксикарбонил, пентилоксикарбонил, изопентилоксикарбонил, неопентилоксикарбонил, трет-пентилоксикарбонил, гексилоксикарбонил или т.п.

Аналогичным образом, "низшая алкиламинокарбонильная группа" представляет собой низшую алкиламинокарбонильную группу, имеющую в алкиламиновой части аминогруппу, замещенную указанной выше низшей алкильной группой.

Термин "низшая алкиленовая группа" означает неразветвленную или разветвленную двухвалентную углеродную цепь, имеющую от 1 до 6 углеродных атомов, и ее иллюстративные примеры включают метилен, метилметилен, этилен, триметилен, тетраметилен, 2-метилтриметилен, 1-этилэтилен, пентаметилен, 1,2-диэтилэтилен, гексаметилен и т.п.

Термин "низшая алкениленовая группа" означает неразветвленную или разветвленную двухвалентную углеродную цепь, имеющую от 2 до 6 углеродных атомов, и ее иллюстративные примеры включают винилен, пропенилен, 2-пропенилен, 1-метилвини-лен, 2-метилвинилен, бутенилен, 2-бутенилен, 3-бутенилен, 1-метилпропенилен, 1-метил-2-пропенилен, 2-пентенилен, 1-метил-1-бутенилен, 2-гексенилен и т.п.

Иллюстративные примеры "защитной группы для аминогруппы" включают защитные группы уретанового типа, такие как бензилоксикарбонил, трет-бутоксикарбонил, трет-амилоксикарбонил и т.п., которые могут быть замещены низшей алкильной группой, низшей алкоксигруппой, атомом галогена, нитрогруппой, фенилазогруппой или п-фенилазогруппой; защитные группы ацильного типа, такие, как формил, ацетил, трифторацетил, бензоил и т.п.; защитные группы аралкильного типа, такие, как бензил, бензгидрил, тритил и т.п.; органические защитные группы сульфонильного типа, такие, как алкансульфонил (например, метансульфонил, этансульфонил и трифторметансульфонил) и ароматический сульфонил (например, бензолсульфонил и толуолсульфонил (в частности, п-толуолсульфонил)); и защитные группы силильного типа, такие, как триметилсилил, триизопропилсилил и трет-бутилдиметилсилил.

Соль соединения по настоящему изобретению может быть солью присоединения кислоты с неорганической или органической кислотой или солью с неорганическим или органическим основанием, причем предпочтительной является фармацевтически приемлемая соль. Иллюстративные примеры таких солей включают соль присоединения кислоты, образованную с неорганической кислотой, такой, как хлористоводородная, бромистоводородная, иодистоводородная, серная, азотная фосфорная кислоты или т.п., с органической кислотой, такой, как муравьиная, уксусная, пропионовая, щавелевая, малоновая, янтарная, фумаровая, малеиновая, молочная, яблочная, винная, лимонная, метансульфоновая, этансульфоновая кислоты или т.п.; или с кислой аминокислотой, такой, как аспарагиновая кислота, глутаминовая кислота или т.п.; и соль с неорганическим основанием, таким, как натрий, калий, магний, кальций, алюминий или т.п.; с органическим основанием, таким, как метиламин, этиламин, этаноламин или т.п., или с основной аминокислотой, такой, как лизин, орнитин или т.п. Пригодны также соли четвертичного аммония. Иллюстративные примеры солей четвертичного аммония включают низший алкилгалогенид, низший алкилтрифурат, низший алкилтозилат, бензилгалогенид и т.п., предпочтительно метилиодид, бензилхлорид и т.п.

Когда соединение по настоящему изобретению имеет третичный амин, то этот амин может быть окислен, и данное описание охватывает все такие оксидные производные.

Соединение общей формулы (I) может образовывать оптические изомеры вследствие наличия асимметрического углеродного атома, геометрические изомеры вследствие наличия двойной связи или циклогексанового кольца или эндо- и экзо-стереоизомеры вследствие наличия кольца, имеющего мостиковую связь. В объем настоящего изобретения включены также смеси и отдельные формы различных изомеров, включающие такие геометрические и оптические изомеры. Настоящее изобретение охватывает также гидраты, различные сольваты, таутомеры и т.п. соединений общей формулы (1). Все типы полиморфизма соединения по настоящему изобретению также включены в объем изобретения.

Предпочтительным примером соединения (I) по настоящему изобретению является соединение или его фармацевтически приемлемая соль, где группа, представленная формулой выбрана из 1) одинарной связи, 2) группы формулы 3) низшей алкиленовой или низшей алкениленовой группы или 4) группы формулы (A¹ представляет низшую алкиленовую или низшую алкениленовую группу) и R⁸ представляет атом водорода; цианогруппу; карбоксильную группу; низшую алкоксикарбонильную группу; низшую алкильную группу; низшую алкенильную группу; циклоалкильную группу; гидроксильную группу; низшую алкокси группу; фенильную или нафтильную группу, которая может быть замещена низшей алкильной группой, атомом галогена, аминогруппой, которая может быть замещена низшей алкильной группой, или низшей алкокси-группой; азотсодержащую ароматическую пяти- или шестичленную гетероциклическую группу, которая выбрана из пиридильной, имидазолильной, пиразинильной, пиримидинильной, пиридазинильной, пиразолильной, пирролильной, тетразолильной, триазолильной, тиазолильной и оксазолильной групп, и которая может быть замещена низшей алкильной группой, атомом галогена, аминогруппой, которая может быть замещена низшей алкильной группой, или низшей алкоксигруппой; азотсодержащую насыщенную пяти-восьмичленную гетероциклическую группу, которая выбрана из пирролидинильной, пиперидильной, пиперазинильной, имидазолидинильной, гомопиеразинильной, пиразолидинильной, азабицикло[2.2.2]октильной, азабицикло[2.2.1]гептильной и азабицикло[3.2.1]октильной групп, может иметь мостик и может быть замещена низшей алкильной группой по атому азота в кольце; или группу, представленную формулой (атом N в формуле может быть окислен) (где q и r представляют 1, 2 или 3 и q+r = 3-5, X представляет O или S(O)_w, w - представляет 0, 1 или 2), и R⁷ представляет фенильную группу, которая может иметь от 1 до 5 заместителей; нафтильную группу, которая может быть замещена низшей алкильной группой; или ароматическую пяти- или шестичленную гетероциклическую группу, которая выбрана из тиенильной, фурильной, пирролильной, пиридильной, имидазолильной, пиразинильной, пиримидинильной, пиранильной, пиридазинильной, пирозолильной, тетразолильной, триазолильной, тиазолильной, изотиазолильной, оксазолильной и изоксазолильной групп и которая может быть замещена низшей алкильной группой, атомом галогена, аминогруппой, которая может быть замещена низшей алкильной группой, или низшей алкоксигруппой; причем каждый из заместителей для фенильной группы, представленной символом R⁷, выбран из: a) низшей алкильной, низшей алкенильной или низшей алкинильной группу, которая может быть замещена атомом галогена или гидроксильной группой, b) низшей алкоксигруппы, которая может быть замещена атомом галогена, циано, гидроксильной, карбоксильной, низшей алкоксикарбонильной, низшей алканоильной, низшей алканоилокси, карбамоильной, низшей алкиламинокарбонильной или фталимидной группой; гидроксильной группы; меркаптогруппы или низшей алкилтиогруппы.

c) атома галогена, цианогруппы или нитрогруппы, d) карбоксильной, низшей алкоксикарбонильной, низшей алканоильной, низшей алканоилокси, карбамоильной или низшей алкиламинокарбонильной группы, e) аминогруппы, которая может быть замещена низшей алкильной группой, низшей алканоиламиногруппы; 1-пирролидинильной группы; пиперидиногруппы; морфолиногруппы; или пиперазинильной, имидазолидинильной или гомопиперазинильной группы, которая может быть замещена низшей алкильной группой по атому азота в кольце, f) циклоалкильной группы, g) фенильной группы, которая может быть замещена низшей алкильной группой, низшей алкенильной группой, низшей алкинильной группой, атомом галогена, низшей алкоксигруппой, аминогруппой, которая может быть замещена низшей алкильной группой, гидроксильной группой или карбоксильной группой, и h) имидазолильной, триазолильной, тетразолильной, пирролильной, пиридильной, пиразинильной или пиримидинильной группы, которая может быть замещена низшей алкильной, циклоалкильной или фенильной группой. Еще одним предпочтительным соединением является соединение или его фармацевтически приемлемая соль, где группа, представленная формулой выбрана из 1) одинарной связи, 2) или 3) низшей алкиленовой или низшей алкениленовой группы, и R⁸ представляет атом водорода; цианогруппу; карбоксильную группу: низшую алкоксикарбонильную группу; низшую алкильную группу; низшую алкенильную группу; циклоалкильную группу; гидроксильную группу; низшую алкоксигруппу; фенильную группу, которая может быть замещена низшей алкильной группой или атомом галогена; азотсодержащую ароматическую пяти- или шестичленную гетероциклическую группу, которая выбрана из пиридильной, имидазолильной, триазолильной, тиазолильной и оксазолильной групп, и которая может быть замещена низшей алкильной группой или аминогруппой, которая может быть замещена низшей алкильной группой; азотсодержащую насыщенную пяти-восьмичленную) гетероциклическую группу, которая выбрана из пирролидинильной, пиперидильной, гомопиперазинильной, азабицикло[2.2.2]октильной и азабицикло[3.2.1]октильной групп, может иметь мостик и может быть замещена низшей алкильной группой по атому азота в кольце; или группу, представленную формулой (атом N в формуле может быть окислен), (где q и r представляют 1, 2 или 3 и q+r=3-5, X представляет O или S(O)_w, w представляет 0, 1 или 2), и R⁷ представляет фенильную группу, которая может иметь от 1 до 5 заместителей, нафтильную группу или ароматическую пяти- или шестичленную гетероциклическую группу, которая выбрана из тиенильной, фурильной, пирролильной, пиридильной, имидазолильной, триазолильной, тиазолильной и оксазолильной групп и может быть замещена низшей алкильной группой, причем каждый из заместителей для фенильной группы, представленной символом R⁷, выбрана из: a) низшей алкильной, низшей алкенильной или низшей алкинильной группы, которая может быть замещена атомом галогена или гидроксильной группой, b) низшей алкоксигруппы, которая может быть замещена гидроксильной, карбоксильной или карбамоильной группой, или низшей алкилтиогруппы, c) атома галогена или нитрогруппы, e) аминогруппы, которая может быть замещена низшей алкильной группой; 1-пирролидинильной группы; пиперидино; морфолино; или пиперазинильной или гомопиперазинильной группы, которая может быть замещена низшей алкильной группой по атому азота в кольце, g) фенильной группы, которая может быть замещена низшей алкильной группой, низшей алкоксигруппой, аминогруппой, которая может быть замещена низшей алкильной группой, или гидроксильной группой, и h) имидазолильной, триазолильной или пирролильной группы, которая может быть замещена низшей алкильной, циклоалкильной или фенильной группой. Более предпочтительным соединением является соединение или его фармацевтически приемлемая соль, где когда группа, представленная формулой представляет 1) одинарную связь, то p = 0, и R⁸ представляет цианогруппу, карбоксильную группу или низшую алкоксикарбонильную группу, или 2) 3) низшую алкиленовую или низшую алкениленовую группу, то p = 0, 1 или 2, и R⁸ представляет атом водорода; низшую алкильную группу; низшую алкенильную группу; гидроксильную группу; низшую алкоксигруппу; циклоалкильную группу; фенильную группу, которая может быть замешена низшей алкильной группой или атомом галогена; азотсодержащую ароматическую пяти- или шестичленную гетероциклическую группу, которая выбрана из пиридильной, имидазолильной, триазолильной тиазолильной и оксазолильной групп и которая может быть замещена низшей алкильной группой или аминогруппой, которая может быть замещена низшей алкильной группой; азотсодержащую насыщенную пяти-восьмичленную гетероциклическую группу, которая выбрана из пирролидинильной, пиперидильной, гомопиперазинильной, азабицикло[2.2.2]октильной и азабицикло[3.2.1]октильной групп, может иметь мостик и может быть замещена низшей алкильной группой при атоме азота в кольце; или группу, представленную формулой (атом N в формуле может быть окислен), (где q и r представляют 1, 2 или 3 и q+r = 3-5, X представляет O или S(О)_w, w представляет 0, 1 или 2), при условии, что когда A₂ является и p= 0, то R⁸ представляет и когда A² является низшей алкиленовой группой и p = 0, то R⁸ представляет гидроксильную группу.

Наиболее предпочтительным соединением является соединение или его фармацевтически приемлемая соль, где 1) когда группой, представленной формулой является одинарная связь, то представляет (1) -R⁸a (где R⁸a представляет цианогруппу, карбоксильную группу или низшую алкоксикарбонильную группу), 2) когда группой, представленной формулой является то представляет (где s^a и t^a представляют 1, 2 или 3, s^a + t^a = 3-5, A^3a представляет одинарную связь или низшую алкиленовую группу и R^8b представляет атом водорода, низшую алкильную или фенильную группу), (где u^a и u^b представляют 4, 5 или 6, A^4a и A^4b представляют каждый одинарную связь и R^8c представляет атом водорода), (где u^c представляет 4, 5 или 6, A^4c и A^5a представляют каждый одинарную связь и R^9a и R^8d одинаковые или отличающиеся друг от друга и каждый представляет низшую алкильную группу), (где u^d представляет 4, 5 или 6, A^4d представляет одинарную связь, и R^8e представляет атом водорода), (где R^9b представляет атом водорода или низшую алкильную группу, A^5b представляет одинарную связь или низшую алкиленовую группу и R^8b представляет атом водорода, циклоалкильную группу, фенильную группу, пиридильную группу, пиперидильную группу, которая может быть замещена низшей алкильной группой при атоме азота в кольце, хинуклидинильную группу, гидроксильную группу, низшую алкоксигруппу или низшую алкильную группу), (где A^5c представляет низшую алкиленовую группу, A^5d представляет одинарную связь, R^9c и R^9d одинаковые или отличающиеся друг от друга и каждый представляет атом водорода или низшую алкильную группу и R⁸ представляет атом водорода или низшую алкильную группу) или R^8h представляет группу, представленную формулой (где q и r представляют 1, 2 или 3 и q+r = 3-5, X представляет O или S(O)_w и w представляет 0, 1 или 2), или 3) когда группой, представленной формулой является низшая алкиленовая или низшая алкениленовая группа, то представляет (где A^1a представляет низшую алкиленовую группу, s^b и t^b представляют 1, 2 или 3, s^b + t^b = 3-5, A^3b представляет одинарную связь и R⁸ⁱ представляет атом водорода или низшую алкильную группу), (где A^1b представляет низшую алкиленовую группу, u^c представляет 4, 5 или 6, A^4e представляет одинарную связь и R^8j представляет атом водорода), или (где A^1c представляет низшую алкиленовую группу, R^8k и R^9e представляет атом водорода или низшую алкильную группу, и A^5eпредставляет одинарную связь), или (3-4) - A^1d - R^8l (где A^1d - представляет алкиленовую группу и R^8l представляет гидроксильную группу).

Особо предпочтительным является соединение или его фармацевтически приемлемая соль, где R⁷ представляет фенильную группу, которая может быть замещена 1-3 заместителями, выбранными каждый из низшей алкильной группы, которая может быть замещена атомом водорода, низшей алкоксигруппы, которая может быть замещена карбамоильной группой, атома галогена, пиперидиногруппы, фенильной группы, которая может