PatentDB.ru — поиск по патентным документам

4-гетероциклил-замещенные производные хиназолина, фармацевтическая композиция

Патент 2137762

Авторы

Классы МПК

4-гетероциклил-замещенные производные хиназолина, фармацевтическая композиция

Реферат

 

Описываются новые соединения общей формулы I где значения R, m, Z указаны в 1 пункте формулы изобретения, проявляющие противораковую активность, а также фармацевтическая композиция на основе соединений формулы I. 2 с. и 6 з.п. ф-лы, 3 табл.

Данное изобретение относится к хиназолин-производным и к способам их применения, особенно в качестве противораковых средств, для млекопитающих.

Большое количество способов лечения рака, используемых в настоящее время, основаны на применении соединений, которые ингибируют синтез ДНК. Такие соединения являются токсичными к клеткам вообще, но их токсическое действие, на быстро делящиеся опухолевые клетки, может быть полезным. Однако для повышения селективности действия по отношению к клеткам раковой опухоли разрабатываются альтернативные противораковые средства, механизмом действия которых не является прямое ингибирование синтеза ДНК.

Известно, что клетка может становиться клеткой раковой опухоли в результате трансформации части ее ДНК в онкоген (т.е. в ген, который при активации приводит к образованию клеток злокачественного образования). Большое количество онкоген-кодированных белков, которые являются аберрантными тирозинкиназами, обладают способностью вызывать такую трансформацию клеток. Кроме того, к пролиферативным заболеваниям, а в некоторых случаях к малигнантному фенотипу, также может приводить гиперэкспрессия нормальной прото-онкогенной тирозинкиназы.

Рецепторные тирозинкиназы представляют собой большие ферменты, которые соединяют клеточные мембраны, обладают внеклеточной областью, связывающей факторы роста, такие как эпидермальный фактор роста, трансмембранной областью и внутриклеточной частью, которая функционирует как киназа по отношению к фосфорилированным специфическим тирозиновым остаткам в белках и, следовательно, влияет на клеточную пролиферацию. Известно, что такие киназы часто являются аберрантно выраженными в обычных раковых заболеваниях человека, таких как рак молочной железы, рак желудочно-кишечного тракта, например толстой кишки, прямой кишки, желудка, лейкемия, рак яичников, бронхов, поджелудочной железы. Было показано также, что рецептор эпидермального фактора роста (EGFR), который обладает тирозинкиназной активностью, подвергается мутации и/или является гипервыраженным во многих раковых заболевания человека, таких как опухоли головного мозга, легких, клеток сквамозного эпителия, мочевого пузыря, желудка, молочной железы, головы и шеи, пищевода, женских половых органов и щитовидной железы.

Далее было установлено, что ингибиторы рецепторных тирозинкиназ полезны в качестве селективных ингибиторов роста раковых клеток млекопитающихся. Например, эрбстатин (erbstatin), ингибитор тирозинкиназы, у атимной голой мыши селективно ослабляет рост трансплантированной карциномы молочной железы, которую представляет тирозинкиназа рецептора эпидермального фактора роста (EGFR), но не оказывает воздействия на рост другой карциномы, которую не передает EGF рецептор.

Было показано, что другие соединения, такие как производные стирола, также обладают способностью ингибировать тирозинкиназу. Ранее, в трех опубликованных Европейских заявках: EP 0566226 A1, EP 0602851 A1 и EP 0520722 A1 - было показано, что некоторые хиназолин-производные обладают противораковой активностью, которая обусловлена их способностью ингибиторовать тирозинкиназы. В опубликованной Заявке PCT WO 92/20642 моно- и бициклические арил- и гетероарил-производные описывается как ингибиторы тирозинкиназы.

В патенте США 4012513 впервые описываются некоторые производные 1-(гетероциклил)-индол-3-илуксусной кислоты, которые обладают противовоспалительной, обезболивающей и жаропонижающей активностью.

Хотя описанные выше соединения, обладающие противораковой активностью, вносят значительный вклад в решение проблемы лечения раковых заболевания, исследования по усовершенствованию противораковых лекарственных средств продолжаются.

Краткое описание изобретения Данное изобретение относится к хиназолин-производным, в частности 4-аминохиназолинам, которые полезны в качестве противораковых средств. Соединения данного изобретения имеют строение, представленное формулой I: и их фармацевтически приемлемые соли и стереоизомеры имеют строение, где Z представляет собой A, B и C; при этом A представляет: или где X представляет собой метилен, тио-группу, - N(H)- или окси-группу; Y - фрагмент, который вместе с частью бензольного кольца образует 5- или 6-членный ароматический или частично насыщенный цикл, который может содержать атом кислорода или серы; T - метилен, -N(H)-, тио или окси; где D может представлять собой насыщенный углерод, окси или тио; где A вместе с атомом азота и фрагментом бензольного кольца образует 7-9-членный моно-ненасыщенный моно-аза цикл; где R1 в каждом случае независимо представляет собой а. Трифторметил, галоген, нитро-, гидроксильную, амино-, циано-группу, (C1-C4)алкил, (C1-C4)алкокси, (C1-C4)алкоксикарбонил, (C1-C4)алканоилокси, (C1-C4)алканоиламино, карбоксильную группу, фенокси, бензоилокси, карбамоил, моно- N или ди- N,N- ди-(C1-C4)алкилкарбамоил, моно- N или ди- N, N-(C1-C4)алкил-амино, моно- N или ди- N, N-(гидрокси(C2-C4)алкил)амино, моно- N- или ди- N,N-((C1-C4)алкокси(C2-C4)алкил)амино, анилино, пирролидин-1-ил, пиперидин-1-ил, морфолино, пиперазин-1-ил, 4-(C1-C4)алкилпиперазин-1-ил, (C1-C4) алкилтио, фенилтио или эти же группы, содержащие в качестве заместителя (C1-C4)алкил; b. Гидрокси(C2 -C4)алкокси(C1-C4)алкил, (C1-C4) алкокси(C2-C4)алкокси-(C1-C4)алкил, гидрокси(C2-C4)алкилтио(C1-C4) алкил, (C1-C4)алкокси(C2-C4) алкилтио(C1-C4)алкил, гидроксиамино, бензоиламино, моно- N или ди- N,N-(C1-C4)алкилкарбамоилметиламино, карбамоилметиламино, (C1-C4)алкоксикарбониламино, (C1-C4) алканоиламино, карбоксиметиламино, (C1 -C4)алкоксикарбонилметиламино, (C1 -C4)алкоксиамино, (C2-C4)алканоилоксиамино, фенил (C1-C4)алкиламино, (C1-C4) алкилсульфониламино, бензолсульфонамидо, 3-фенилуреидо, 2-оксопирролидин-1-ил, 2,5-диоксопирролидин-1-ил, уреидо, (C1 -C4) алкокси (C1-C4)алкилкарбониламино, (C1-C4) алкилсульфинил, (C1 -C4)алкилсульфонил, (C1-C4) алкокси (C2 -C4) алкилтио, моно-, ди- или трифторметилокси, (C1 -C4)алкилендиокси, бензилокси, азидо, гуанидино, аминокарбонил, моно- N или ди- N,N-(C1-C4) алкиламинокарбонил, фенил (C1-C4) алкокси, карбонилметокси, (C1-C4)алкоксикарбонилметокси, карбамоилметокси, моно- N- или ди- N,N-(C1-C4) алкилкарбамоилметокси, моно- N или ди- N,N-(гидрокси(C2 -C4)алкил)карбоксамидо, моно- N- или ди- N,N-((C1 -C4)алкокси(C2-C4)алкил)карбоксамидо или бис (C1-C4)алкансульфонил)амидо; или с. (C2 -C4) алкокси, (C2-C4) алкилтио, (C2 -C4)алканоилокси, (C2-C4)алкиламино, (C1 -C4)алкил(C1-C4)алкилендиокси или (C2 -C4) алканоиламино, каждая из перечисленных групп содержит в качестве заместителя амино-группу, галоген, гидроксильную группу, (C2-C4)алканоилокси, (C1-C4) алкокси-группу, моно- N- или ди-N,N-(C2-C4) алкиламино, моно- N или ди-N,N-(гидрокси(C1-C4)алкил)амино, моно- N- или ди-N,N-((C1 -C4)алкокси(C2-C4)алкил)амино, (C1 -C4)алканоиламино, фенокси, анилино, имидазол-1-ил, фенилтио, пиперидино, морфолино, пиперазин-1-ил, 4-(C1-C4)алкил-пиперазин-1-ил, карбокси, (C1 -C4)алкоксикарбонил, карбамоил, моно- N или ди-N,N -(C1-C4)алкилкарбамоил, карбоксамидо, моно- N- или ди- N, N-(C1-C4)алкилкарбоксамидо или моно- N- или ди-N, N-(гидрокси(C2-C4)алкил)карбоксамидо; где любой фенил в R1-заместителе необязательно содержит один или два заместителя из группы, включающей галоген, нитро-группу, трифторметил, гидроксильную группу, (C1-C4)алкокси-группу или (C1-C4)алкил и указанная (C1-C4)алкилендиокси-группа обоими концами присоединяется к хиназолиновому фрагменту; R2 в каждом случае независимо представляет собой моно, ди- или трифторметил, галоген, нитро, гидроксильную группу, амино, азидо, изотиоциано-группу, (C1-C4)алкил, фенил, тиенил, (C1-C4) алкокси, бензилокси, фенокси, (C2-C6)алкенил, (C2-C6)алкинил, (C1-C4)алкилендиокси, цианогруппу, бензоиламино, трифторметил-карбониламино-группу, (C1-C4) алканоиламино, (C1-C4)алканоил, N-моно- или N, N-ди(C1-C4)алкиламино, (C1 -C4)алкилсульфониламино, трифторметилсульфониламино, (C1-C4)алкилтио, (C1-C4)алкилсульфинил или (C1-C4)алкилсульфонил, пиррол-1-ил, пиперидин-1-ил или пирролидин-1-ил, где указанные фенил, бензоилокси, фенокси и бензоиламино-группы необязательно содержат один заместитель, выбранный из группы, включающей галоген, нитро-группу, трифторметил, гидроксильную группу или (C1-C4)алкил и указанная (C1-C4)алкилендиокси-группа присоединяется обоими концами к соседним атомам углерода на бензольном фрагменте; R3 в каждом случае независимо представляет собой гидроксильную, амино-группу, N-моно- или N,N-ди(C1-C4)алкиламино, сульфо или (C1-C4)алкокси (при условии, что такие группы не соединены с атомом углерода цикла, который является соседним по отношению к атому кислорода, серы или -N-) или R3 в каждом случае независимо представляет собой карбокси, гидрокси(C1-C4) алкил, (C1 -C4)алкокси(C1-C4)алкил, амино(C1-C4)алкил, моно-N- или ди-N, N-(C1 -C4)алкиламино(C1-C4)алкил, морфолино(C1 -C4) алкил, 4-(C1-C4) алкилпиперазин-1-ил(C1-C4) алкил, карбокси (C1 -C4) алкил, (C1-C4)алкоксикарбонил, сульфо (C1-C4) алкил или (C1-C4) алкил; где m принимает значения 0-3; n принимает значения 0-4; p принимает значения 0, 1 или 2; и q принимает значения 0, 1 или 2; при условии, что 4-(3,4-дигидро-2H-хинолин-1-ил)хиназолин не включен в указанный перечень.

Первую группу предпочтительных соединений формулы I составляют соединения, в которых Z представляет собой R1 в каждом случае независимо представляет собой гидроксильную группу, (C1-C4)алкокси, гидрокси(C2-C4)алкокси, амино(C2-C4)алкил, амино(C2-C4)алкокси, (C1-C4)алкокси(C2-C4)алкокси, (C1-C4)алкилендиокси, гидрокси(C1 -C4)алкил(C1-C4)алкилендиокси, (C1 -C4)алкокси(C1-C4)алкил(C1-C4) алкилендиокси, моно- N- или ди-N,N-(C1 -C4)алкиламино(C2-C4)алкокси, 3- или 4-(C1 -C4)алкокси-(2-гидрокси)-(C3-C4)алкокси, карбокси(C1-C4)алкокси, морфолино(C2-C4)алкокси, имидазол-1-ил(C2 -C4) алкокси, 4(C1-C4) алкилпиперазин-1-ил- (C2-C4)алкокси, (C1-C4)алкокси (C1-C4)алканоилокси, нитро, гидроксиламино, амино-группу, моно-N или ди-N, N-(C1-C4)алкиламино, (C1-C4)алканоиламино, гидрокси(C2 -C4)алкиламино, (C1-C4)алкокси(C2 -C4)алкиламино, (C1-C4)алкилсульфонамидо, морфолино, (C1-C4)алкилпиперазин-1-ил, бис(C1-C4)алкансульфонамидо, ди(C1-C4) алкиламино (C2-C4)алкиламино, (C1-C4) алкиламино(C2-C4)алкиламино, имидазол-1-ил, пиперидин-1-ил, пирролидин-1-ил, (C1-C4) алкокси (C1-C4)алкилкарбониламино, N-(C1-C4)алкил- N-(C1-C4)алканоиламино, карбоксильную группу, (C1-C4) алкоксикарбонил, (C1-C4) алкоксикарбонил(C1-C4)алкокси, амидо-группу, моно-N- или ди-N,N-(C1-C4)алкиламинокарбонил, моно- N или ди-N,N-(гидpoкcи(C2-C4)aлкил)aминoкapбoнил, (C1 -C4)алкил, гидрокси(C1-C4)алкил, моно- N- или ди-N,N-((C1-C4)алкокси (C1-C4)алкил)амино(C1-C4)алкил, моно- N или ди-N,N-(C1-C4)алкиламино(C1-C4)алкил, (C1-C4)алканоиламино(C1-C4)алкил, (C1-C4)алкокси(C2-C4)алкокси(C1-C4) алкил, (C1-C4)алкилтио, (C1-C4)алкокси (C2-C4)алкилтио или гидрокси(C2-C4)алкилтио; R2 в каждом случае независимо представляет собой нитро-группу, галоген, (C1-C4)алкил, пиррол-1-ил, гидроксильную, амино-группу, моно- N- или ди-N, N-(C1-C4) алкиламино, амино(C1-C4)алкил, азидо, этенил, этинил, (C1-C4)алкилендиокси, фенил или (C1-C4)алкилтио; R3 в каждом случае независимо представляет собой гидрокси (C1-C4)алкил, (C1 -C4)алкил, амино(C1-C4)алкил, карбокси(C1-C4)алкил или моно-N- или ди- N,N-(C1-C4)алкиламино(C1-C4)алкил; m принимает значения 0, 1 или 2; p принимает значения 0 или 1; и n принимает значения 0, 1, 2 или 3.

В пределах этой первой группы предпочтительных соединений формулы I первую группу особенно предпочтительных соединений составляют соединения, в которых Z представляет собой X представляет собой- N(H)-; и R1 в каждом случае независимо замещен в положение 6 и/или 7.

Вторую группу особенно предпочтительных соединений в пределах указанной выше первой группы предпочтительных соединений формулы I составляют соединения, в которых Z представляет собой R1 в каждом случае независимо замещен в 6 или 7 положение.

Третью группу особенно предпочтительных соединений в пределах указанной выше группы предпочтительных соединений формулы I составляют соединения, в которых Z представляет собой n принимает значения 1, 2 или 3; m принимает значения 1 или 2; R1 в каждом случае независимо замещен в положение 6 и/или 7 и представляет собой (C1-C4)алкил, (C1-C4)алкокси, гидрокси(C2-C4)алкокси, (C1-C4)алкокси(C2-C4)алкокси, карбокси(C1-C4)алкокси, (C1-C4)алкоксикарбонил(C1-C4)алкокси, имидозол-1-ил (C2-C4)алкокси, морфолино(C2-C4)алкокси, 4-(C1 -C4)алкилпиперазин-1-ил-(C1-C4)алкокси, (C1-C4)алкокси-2-гидрокси(C3-C4)алкокси, амино-группу, (C1-C4)алкиламино, ди-N,N-алкиламино, (C1-C4)алканоиламино, (C1-C4) алкилсульфониламидо, морфолино, (C1-C4)алкилпиперазин-1-ил, моно-N- или ди-N, -N (C1-C4)алкиламино(C2-C4)алкиламино; и R2 в каждом случае независимо представляет собой 4-гидрокси, 4-амино, 5-фтор, 5-гидрокси, 5-амино, 6-галоген, 6-метил, 6-этенил, 6-этинил, 6-нитро или 7-метил.

Исключительно предпочтительными соединениями в пределах указанной выше группы особенно предпочтительных соединений являются соединения, в которых R2 в каждом случае независимо представляет собой галоген, нитро-, гидроксильную группу или метил; R1 представляет собой (C1-C4)алкокси или (C1-C4)алкил; m равно 2; и n принимает значения 1 или 2.

Другими исключительно предпочтительными соединениями в пределах указанной выше группы предпочтительных соединений являются соединения, в которых а. m равно 2; R1 представляет собой 6-метокси; R1 представляет собой 7-метокси; n равно 2; R2 представляет собой 5-фтор; и R2 представляет собой 6-бром; b. m равно 2; R1 представляет собой 6-(2-метоксиэтокси); R1 представляет собой 7-(2-метоксиэтокси); n равно 1; и R2 представляет собой 6-хлор; с. m равно 2; R1 представляет собой 6-метокси; R1 представляет собой 7-(2-гидроксиэтокси); n равно 1; и R2 представляет собой 6-хлор; d. равно 1; R1 представляет собой 6-амино; n равно 1; и R2 представляет собой 6-хлор; е. m равно 2; R1 представляет собой 6-метокси; R1 представляет собой 7-(3-гидроксипропокси); n равно 1; и R2 представляет собой 6-хлор; f. m равно 2; R1 представляет собой 7-(2-имидазол-1-ил-этокси); R1 представляет собой 6-метокси; n равно 1; и R2 представляет собой 6-хлор; g. m равно 2; R1 представляет собой 6-метокси; R1 представляет собой 7-метокси; n равно 1; и R2 представляет собой 5-амино; h. m равно 2; R1 представляет собой 6-метокси; R1 представляет собой 7-(2-метокси-этокси); n равно 2; R2 представляет собой 5-фтop и R2 представляет собой 6-бром; i. m равно 2; R1 представляет собой 6-метокси; R1 представляет собой 7-метокси; n равно 2; R2 представляет собой 5-амино; R2 представляет собой 6-хлор; или j. m равно 2; R1 представляет собой 6-метокси; R1 представляет собой 7-(2-гидрокси-3-метокси)пропокси; n равно 1; и R2 представляет собой 6-хлор.

Вторую группу предпочтительных соединений формулы I составляют соединения, в которых Z представляет собой B - шестичленный цикл с 0, 1 или 2 двойными связями, возможное расположение которых обозначено пунктирной линией; n принимает значение 0-2; R2 в каждом случае независимо представляет собой галоген, гидроксильную группу или (C1-C4)алкил; m принимает значения 0, 1 или 2; и R1 в каждом случае независимо замещен в 6 и/или 7 положение и представляет собой гидроксильную группу, (C1-C4)алкокси, гидрокси(C2-C4)алкокси, амино(C2-C4)алкил, амино(C2-C4)алкокси, (C1-C4)алкокси(C2-C4)алкокси, (C1-C4)алкилендиокси, гидрокси (C1-C4)алкил (C1-C4)алкилендиокси, (C1-C4)алкокси (C1-C4)алкил(C1-C4)алкилендиокси, моно-N- или ди-N, N-(C1-C4)алкиламино(C2-C4)алкокси, 3- или 4-(C1-C4)алкокси-(2-гидрокси)(C3-C4) алкокси, карбокси(C1-C4)алкокси, морфолино(C2-C4)алкокси, имидазол-1-ил-(C2-C4)алкокси, 4(C1 -C4)алкилпиперазин-1-ил-(C2-C4)алкокси, (C1-C4)алкокси(C1-C4)алканоилокси, нитро-группу, гидроксиламино, амино, моно-N- или ди- N, N-(C1-C4)алкиламино, (C1-C4)алканоиламино, гидрокси (C2-C4)алкиламино, (C1-C4)алкокси (C2-C4)алкиламино, (C1-C4) алкилсульфонамидо, морфолино, (C1-C4)алкилпиперазин-1-ил, бис(C1-C4) алкансульфонамидо, ди-N,N-(C1-C4)алкиламино (C2-C4)алкиламино, (C1-C4)алкиламино (C2-C4)алкиламино, пиперидин-1-ил, имидазол-1-ил, пирролидин-1-ил, (C1-C4)алкокси(C1 -C4)алкилкарбониламино, N-(C1-C4)алкил-N-(C1-C4)алканоиламино, карбокси, (C1-C4)алкоксикарбонил, (C1-C4)алкоксикарбонил, (C1-C4) алкоксикарбонил(C1-C4)алкокси, амидо-группу, моно-N- или ди-N, N-(C1-C4)алкиламинокарбонил, моно-N- или ди- N, N-(гидрокси(C2-C4)алкил)амино-карбонил, (C1-C4)алкил, гидрокси(C1-C4)алкил, моно- N- или ди-N,N-((C1-C4)алкокси (C1-C4)алкил)амино(C1-C4)алкил, моно-N- или ди-N,N-(C1-C4)алкиламино(C1-C4)алкил, (C1-C4)алканоиламино(C1-C4)алкил, (C1-C4)алкокси(C2-C4)алкокси (C1-C4)алкил, (C1-C4)алкилтио, (C1-C4)алкокси(C2-C4)алкилтио или гидрокси(C2-C4)алкилтио.

Третью группу предпочтительных соединений формулы I составляют соединения, в которых Z представляет собой D - насыщенный углерод; n принимает значения 0, 1 или 2; R2 в каждом случае независимо представляет собой галоген, гидроксильную, амино, нитро-группу, трифторметил, этенил, этинил или (C1-C4)алкил; m принимает значения 0, 1 или 2; и R1 в каждом случае независимо замещен в 6 и/или 7 положении и представляет собой гидроксильную группу, (C1-C4)алкокси, гидрокси(C2-C4)алкокси, амино(C2-C4)алкил, амино(C2-C4)алкокси, (C1-C4)алкокси(C2-C4)алкокси, (C1-C4)алкилендиокси, гидрокси(C1-C4)алкил (C1-C4)алкилендиокси, (C1-C4)алкокси(С1-C4)алкил(C1-C4)алкилендиокси, моно-N- или ди-N, N-(C1-C4)алкиламино(C2-C4)алкокси, 3- или 4-(C1-C4)алкокси-(2-гидрокси)-(C3-C4) алкокси, карбокси(C1-C4)алкокси, морфолино (C2-C4)алкокси, имидазол-1-ил(C2-C4) алкокси, 4-(C1-C4)алкил-пиперазин-1-ил (C2-C4)алкокси, (C1-C4)алкокси (C1-C4)алканоилокси, нитро-группу, гидроксиламино, амино-группу, моно-N-или ди-N,N-(C1-C4)алкиламино, (C1-C4)алканоиламино, гидрокси (C2 -C4)алкиламино, (C1-C4)алкокси (C2-C4)алкиламино, (C1-C4)алкилсульфонамидо, морфолино, (C1-C4)алкилпиперазин-1-ил, бис (C1-C4)алкансульфонамидо, ди-N, N- (C1-C4)алкиламино(C2-C4)алкиламино, (C1-C4)алкиламино (C2-C4)алкиламино, имидазол-1-ил, пиперидин-1-ил, пирролидин-1-ил, (C1-C4)алкокси(C1-C4) алкилкарбониламино, N-(C1 -C4)алкил-N-(C1-C4)алканоиламино, карбоксильную группу, (C1-C4)алкоксикарбонил, (C1-C4)алкоксикарбонил(C1-C4)алкокси, амидо, моно-N- или ди-N,N-(C1-C4)алкиламинокарбонил, моно-N или ди-N,N-(гидрокси(C2-C4)алкил) аминокарбонил, (C1-C4)алкил, гидрокси(C1 -C4)алкил, моно-N- и ди-N,N-((C1-C4)алкокси (C1-C4)алкил)амино(C1-C4)алкил, моно- N- или ди-N, N-(C1-C4)алкиламино(C1-C4) алкил, (C1-C4)алканоиламино(C1-C4)алкил, (C1-C4)алкокси(C2-C4)алкокси (C1-C4)алкил, (C1-C4)алкилтио, (C1-C4)алкокси(C2-C4)алкилтио или гидрокси (C2-C4)алкилтио.

К третьей группе предпочтительных соединений формулы I относятся соединения, в которых R2 в каждом случае независимо представляет собой галоген, нитро-, гидроксильную группу, (C1-C4)алкил или трифторметил; R1 представляет собой (C1-C4)алкокси, (C1-C4)алкилендиокси или (C1-C4)алкил; m равно 2; и n принимает значения 1 или 2.

Еще одним предметом данного изобретения является группа предпочтительных соединений, соответствующих формуле I, которые имеют строение, представленное формулой IZ: и фармацевтически приемлемые соли и гидраты, в которых A вместе с фрагментом бензольного кольца при соединении с атомом азота образует конденсированный 5-9-членный моно-ненасыщенный, моно-аза-цикл, где указанный цикл, содержащий 6 или более членов может включать -О- или-S-; каждый R1 независимо представляет собой водород, трифторметил, галоген, нитро-, гидроксильную, амино-группу, (C1-C4)алкил, карбоксильную группу, (C1 -C4)алкокси, (C1-C4)алкокси (C1-C4)алкилен, (C1-C4)алкокси(C2-C4)алкокси, гидрокси(C2-C4)алкокси, трифторметилокси, (C1-C4)алкоксикарбонил, (C1-C4)алкилендиокси, (C1-C4)алкилсульфинил, (C1-C4)алкилсульфонил, пирролидин-1-ил, пиперидин-1-ил, морфолино, 4-(C1-C4)алкилпиперазин-1-ил, карбамоил, N, N-ди-(C1-C4)алкилкарбамоил, фенокси, бензилокси, гидроксиамино, (C1-C4)алкоксиамино, N,N-ди-(C1-C4)алкиламино, (C1-C4) алкоксикарбониламино, (C1-C4)алканоиламино, карбамоиламино или бензоиламино, указанные фенокси-, бензилокси- и бензоиламиногруппы необязательно содержат один заместитель, выбранный из группы, включающей галоген, нитро-группу, трифторметил, гидроксильную группу или (C1-C4)алкил, и указанная (C1-C4)алкилендиокси-группа соединена двумя концами с хиназолиновым фрагментом; каждый R2 независимо представляет собой водород, трифторметил, галоген, нитро-, гидроксильную, амино-группу, (C1-C4)алкил, (C1-C4)алкокси, бензилокси, фенокси, (C1-C4)алкилендиокси, циано-, бензиламино-группу, (C1-C4)алканоил, N,N-ди-(C1-C4)алкиламино, (C1-C4)алкилтио, (C1-C4)алкилсульфинил или (C1-C4)алкилсульфонил, указанные бензилокси, фенокси и бензиламино группа необязательно содержит один заместитель, выбранный из группы, включающей галоген, нитро-группу, трифторметил, гидроксильную группу или (C1-C4)алкил и указанная (C1-C4)алкилендиокси-группа присоединена обоими концами к бензольному фрагменту; каждый R3 независимо представляет собой гидроксильную группу, N,N-ди-(C1-C4)алкиламино, сульфо, (C1-C4)алкокси, при условии, что эти группы не присоединяются к атому углерода цикла, который является соседним к -О- или -S- или эти группы не находятся во втором положении, карбоксильная группа, гидрокси(C1-C3)алкилен, (C1-C4)алкокси(C1-C3)алкилен, N,N-ди- (C1-C4)алкиламино(C1-C3)алкилен, карбокси(C1-C3)алкилен, (C1-C4)алкоксикарбонил или сульфо(C1-C3)алкилен; n принимает значения 1 или 2; p принимает значения 0, 1 или 2; и m принимает значения 1, 2 или 3.

Область данного изобретения включает также следующее соединения: (6-Хлор-1-(6,7-метилендиоксихиназолин-4-ил)-2, 3-дигидро-1H-индол-5-ил)метиламин, 3-(6-Хлор-1-(6,7-бис- (2-гидроксиэтокси)-хиназолин-4-ил)-2,3-дигидро-1H-индол-3-ил) пропанол, 3-(4-(6-Фтор-7-метил-2, 3-дигидроиндол-1-ин)-7- (3-гидрокси-пропокси)хиназолин-6-илокси)пропан-1-ол, 6-Амино-7-гидроксиметил-4- (6-винил-2,3-дигидроиндол-1-ил)хиназолин, 4- (6-Этил-2,3-дигидроиндол-1-ил)-7-метокси-6-метилхиназолин, 1-(6, 7-Диметоксихиназолин-4-ил)-6-хлор-2,3-дигидро-1H-индол-4-ол, (4- (6-Бром-3-(3-морфолин-4-илпропил)-2,3-дигидроиндол-1-ил)хиназолин- 6-ил)-метиламин, (4-(6-Хлор-3-(3-диметиламинопропил)-2, 3-дигидроиндол-1-ил)-7-метоксихиназолин-6-ил)метанол, 3-(1-(6, 7-Бис-(2-метоксиэтокси)хиназолин-4-ил)-6-фтор-7-метил-2, 3-дигидро-1H-индол-3-ил)пропионовая кислота, 2-(4-(3-(3-Диметиламинопропил)-3,5,6,7-тетрагидро-2H-пирроло 2,3-f]индол-1-ил)-7-(2-гидроксиэтокси)хиналозил-6-илокси)этанол, (2-(6-Хлор-1-(2,2-диметил-(1,3-) диоксоло[4,5-g]хиназолин-8-ил) -2,3-дигидро-1H-индол-3-ил)этил)диэтиламин, N-(4- (6-Этинил-7-метил-2, 3-дигидроиндол-1-ил) -7-метоксихиназолин-6-илметил)ацетамид, 3-(4-(6-Бром-7-метил-2, 3-дигидроиндол-1-ил)-6-трифторметоксихиназолин-7-илокси) пропан-1-ол, 3-(6-Хлор-1-(6,7-бис-(2-метоксиэтокси) хиназолин-4-ил)-2,3- дигидро-1H-индол-3-ил) метанол, 6-Хлор-1- (7- (2-диметиламиноэтокси)хиназолин-4-ил)-2, 3-дигидро-1H-индол-4-ол и 3-(4-(6-Хлор-4-метиламино-2,3-дигидроиндол-1-ил)-6- (3-гидроксипропокси)хиназолин-7-илокси)пропан-1-ол.

В соответствии с еще одним аспектом данное изобретение относится к способу лечения гиперпролиферативного заболевания у млекопитающего посредством введения млекопитающему, страдающему гиперпролиферативным заболеванием, соединения формулы I в количестве, оказывающем лечебное действие на гиперпролиферативное заболевание.

Данное изобретение относится также к фармацевтическим композициям для лечения гиперпролиферативного заболевания у млекопитающих, которые включают соединение формулы I в количестве, оказывающем лечебное действие на гиперпролиферативное заболевание, и фармацевтически приемлемый носитель.

Термин "галоген" в данном описании означает хлор, бром, йод или фтор.

Термин "алкил" означает насыщенный углеводород с прямой или разветвленной углеродной цепочкой.

Термин "моно-ненасыщенный" означает, что в A цикле содержится только одна ненасыщенная связь, которая сопряжена с бензольным кольцом.

Те атомы углерода, у которых нет заместителей, соединены с водородом (т. е. углерод является нейтральным или обладает полным набором электронов - октетом).

В данном описании термин "инертный растворитель" относится к растворителю, который не взаимодействует с исходными веществами, реагентами, промежуточными продуктами таким образом, чтобы это оказывало влияние на выход конечного продукта.

Для специалиста понятно, что некоторые заместители, перечисленные в данном изобретении, будут химически несовместимыми друг с другом или с гетероатомами в соединениях и специалист будет избегать такого подбора заместителей при выборе соединений данного изобретения.

Другие отличительные черты и преимущества данного изобретения станут более понятными из описания и формулы изобретения, которые излагают суть данного изобретения.

Подробное описание изобретения Схема 1 представлена в конце описания.

Соединения формулы I или их фармацевтически приемлемые соли могут быть получены любым известным способом, который подходит для получения соединений, химически родственных соединениям формулы I.

В общем случае хиназолины формулы I могут быть получены через промежуточное 4-амино-производное подходящего замещенного хиназолина с использованием соответственно замещенного амина.

Обычно соответственно замещенный 4-галогенхиназолин (или хиназолин, содержащий в четвертом положении подходящую уходящую группу, которая может быть замещена, такую как арилокси, алкилсульфонилокси, например трифторметансульфонилокси, арил- сульфонилокси, триалкилсилокси, циано, пиразоло, триазоло или тетрозоло), предпочтительно 4-хлорхиназолин, присоединяет подходящий амин в растворителе, таком как (C1-C6)спирт, диметилформамид, N-метилпирролидин-2-он, хлороформ, ацетонитрил, тетрагидрофуран (ТГФ), 1,4-диоксан, диметилсульфоксид или другой апротонный растворитель. Это присоединение может протекать в присутствии основания и предпочтительно протекает в присутствии карбоната или гидроксида щелочного или щелочноземельного металла или третичного аминного основания, такого как пиридин, 2,6-лутидин, коллидин, N-метилморфолин, триэтиламин, диизопропилэтиламин, 4-диметиламинопиридин или N,N-диметиланилин. Далее они называются подходящими основаниями. Смесь выдерживают при температуре в интервале от приблизительно комнатной температуры до температуры кипения с обратным холодильником, предпочтительно при температуре в интервале от приблизительно 35oC до приблизительно температуры кипения с обратным холодильником до тех пор, пока по существу можно будет зафиксировать отсутствие 4-галогенхиназолина, обычно в течение периода времени от приблизительно 2 часов до приблизительно 24 часов. Предпочтительно реакцию проводят под инертной атмосферой, такой как сухой газообразный азот.

В общем случае реагенты берут в стехиометрическом количестве при использовании аминного основания (или если не используют аминное основание, можно использовать избыток амина), однако для соединений, у которых используется соль амина (обычно соль соляной кислоты), предпочтительно применять избыток аминного основания, обычно используют дополнительный эквивалент аминного основания.

Для тех соединений, у которых стерически затруднено применение амина (таких как 2-алкилиндолин), или используется очень химически активный 4-галогенхиназолин, предпочтительно использовать в качестве растворителя трет-бутиловый спирт или полярный апротонный растворитель, такой как диметилформамид, диметилацетамид или N-метилпиролидин-2-он.

Далее описывается синтез ряда соединений формулы I с помощью подходящих реакций, приводящих к получению указанных выше соединений.

Для получения соединений формулы I, где R1 представляет собой амино- или гидроксиламино, используется восстановление соединения формулы I, в котором R1 представляет собой нитро-группу.

Восстановление можно удобно проводить любым из множества известных способов такого превращения. Восстановление можно проводить, например, гидрированием раствора нитро-соединения в инертном растворителе в присутствии подходящего металлического катализатора, такого как палладий или платина. Другими подходящими восстановителями являются, например, дитионит натрия в муравьиной кислоте или активированный металл, такой как активированное железо (полученное промыванием порошкообразного железа слабым раствором кислоты, такой как соляная кислота). Таким образом, восстановление можно проводить при нагревании смеси нитро-соединения и активированного металла в растворителе, таком как смесь воды и спирта, например метанола или этанола, до температуры в интервале, например, от 50 до 150oC, удобно при приблизительно 70oC.

Для получения соединений формулы I, в которых R2 представляет собой амино-группу, можно использовать восстановление соединения формулы I, в котором R2 представляет собой нитро-группу.

Для получения соединений формулы I, в которых R1 или R2 содержит фрагмент первичного или вторичного амина (отличный от амина, который использовался для взаимодействия с хиназолином), такой свободный амин предпочтительно защищают перед проведением описанной выше реакции с последующим снятием защиты, которое проводят после описанной выше реакции с 4-галоген-хиназолином.

Защитные группы описываются, например, в T.W.Greene and P.G.M.Wuts, "Protective Groups in Organic Synthesis", Second Ed., John Wiley and Sons, New York, 1991.

Можно использовать некоторые хорошо известные защитные группы атома азота. Такими группами являются (C1-C6)алкоксикарбонил, необязательно замещенный бензилкарбонил, арилкарбонил, тритил, винилоксикарбонил, о-нитрофенилсульфонил, дифенилфосфинил, п-толуолсульфонил и бензил. Помимо применения защитных групп для атома азота, можно проводить реакцию в хлорированном углеводородном растворителе, таком как хлористый метилен или 1,2-дихлорэтан, или в эфирном растворителе, таком как глим (glyme), диглим (diglyme) или тетрагидрофуран, в присутствии или в отсутствии третичного аминного основания, такого как тиэтиламин, диизопропилэтиламин или пиридин, предпочтительно триэтиламин, при температуре в интервале от приблизительно 0oC до приблизительно 50oC, предпочтительно при комнатной температуре. Защитные группы удобно также вводить в условиях реакции Шоттена-Баумана.

После описанной выше реакции присоединения амина защитная группа может быть удалена с помощью известных способов удаления защитных групп, которые хорошо известны квалифицированному специалисту, например для удаления третбутоксикарбонильной защитной группы используется обработка трифторуксусной кислотой в хлористом метилене.

Для получения соединений формулы I, в которых R1 представляет собой гидроксильную группу, предпочтительно расщепление соединения формулы I, в котором R1 представляет собой (C1-C4)алкокси.

Реакцию расщепления можно удобно проводить любым из множества известных методов такого превращения. Для такого О-деалкилирования можно применять обработку хиназолин-производного формулы I расплавленным пиридингидрохлоридом (20-30 экв.) при температуре от 150oC до 175oC. Такое превращение можно также осуществлять, например, обработкой хиназолин-производного (C1-C4)алкилсульфидом щелочного металла, таким как этанэтиолат натрия или, например, обработкой диарилфосфидом щелочного металла, таким как дифенилфосфид лития. Расщепление также можно удобно осуществить, например, при обработке хиназолин-производного тригалогенидом бора или алюминия, таким как трибромид бора. Такие реакции предпочтительно проводят в присутствии инертного растворителя при подходящей температуре.

Для получения соединений формулы I, в которых R1 или R2 является (C1-C4)алкилсульфинильной или (C1-C4)алкилсульфонильной группой, предпочтительно окисление соединения формулы I, в котором R1 или R2 представляет собой (C1-C4)алкилтио-группу.

Подходящими окислителями являются, например, вещества, хорошо известные как окислители тио-группы до сульфинил и/или сульфонил-группы, напри