Способ получения эпоксида

Способ получения эпоксида

Реферат

 

Способ получения эпоксида формулы I включает следующие стадии (а) взаимодействие 1 эквивалента соединения формулы II с 1-2 эквивалентами галогентрующего агентапри (-40)-(100)^oС в растворителе, смешанном с водным раствором слабого основания и (б) циклизация полученного на стадии (а) галогенгидрина формулы III добавлением основания в растворителе. Соединение формулы I - новое промежуточное соединение, которое используется в синтезе ингибиторов протеазы вируса иммунодефицитного состояния человека. 4 с. и 2 з. п. ф-лы, 2 табл.

Настоящее изобретение касается нового промежуточного соединения и способа синтеза соединений, которые ингибируют протеазу вируса иммунодефицитного состояния человека (HIV) и, в частности, соединений, раскрытых и упомянутых как "соединение J" в EPO 541168, который опубликован 12 мая 1993 г, или их фармацевтически приемлемых солей.

Эти соединения имеют значение при предотвращении инфекции, вызванной HIV, лечении инфекции, вызванной HIV, и лечении синдрома приобретенного иммунодефицита (СПИДа) (AIDS).

Более конкретно, настоящий способ включает получение эпоксидного промежуточного соединения для получения указанного выше соединения "J", являющегося ингибитором протеазы HIV. Способ относится к образованию иодогидрина из аллилацетонида, при этом сначала образуется промежуточное соединение иодоиминолактон. Циклизация иодогидрина, вызванная основанием, приводит затем к получению эпоксидного промежуточного соединения. Образование иодогидрина происходит при высокой диастереоселективности, при этом в этом процессе наблюдается реальное отсутствие гидролиза амидной связи.

Ретровирус, обозначенный как вирус иммунодефицитного состояния человека (HIV), представляет причинный фактор комплекса заболеваний, который включает прогрессирующую деструкцию иммунной системы (синдром приобретенного иммунодефицита: AIDS) и дегенерацию центральной и периферической нервной системы. Этот вирус ранее был известен как LAV, HTLV-III или ARV. Общей особенностью репликации ретровируса является экстенсивная посттрансляционная обработка предшественника полипротеинов посредством вирусно-кодированной протеазы для генерации зрелых вирусных белков, необходимых для скопления вирусов и их функционирования. Ингибирование такой обработки приводит к предотвращению получения обычного инфекционного вируса. Kohl, N.E. et. al., Proc. Nat'l Acad. Sci., 85, 4686(1988) показали, что генетическая инактивация протеазы HIV приводит к получению недоразвитых неинфекционных вирусных частиц. Эти результаты показывают, что ингибирование протеазы HIV представляет жизнеспособный способ лечения AIDS и предотвращения или лечения инфекции, вызванной HIV.

Нуклеотидная последовательность HIV показывает присутствие pol гена в одной открытой рамке для чтения [Ratner, L. et. al.. Nature, 313, 277, (1985)] . Гомология аминокислотной последовательности обеспечивает доказательство того, что pol последовательность кодирует ревертирующую транскриптазу, эндонуклеазу и протеазу HIV. [Toh, Н. et. al., EMBO J., 4, 1267 (1985): Power, M.D. et. al., Science, 231, 1567 (1986); Pearl, L.H. et. al.. Nature, 329, 351 (1987)]. Соединения конечного продукта, включая соединение J, которые могут быть получены из новых промежуточных соединений и способа этого изобретения, представляют ингибиторы протеазы HIV, и раскрыты в EPO 541168, который опубликован 12 мая 1993 г.

Ранее синтез Соединения J и родственных соединений осуществляли посредством 12-стадийного процесса, в котором использовали гидроксизащищенный дигидро-5(S)-гидроксиметил-3-(2H)фуранон, который алкилировали и который включал замену спиртовой отщепляемой группы на алкилированный фуранон с пиперидиновой составляющей. Затем связанный продукт гидролизовали для разрыва фуранонового кольца на оксикислотную составляющую и, в конечном счете, кислоту связывали в 2(R)-гидрокси- 1(S)-аминоиндан. Эта методика описана в EPO 541168. Чрезвычайная продолжительность этого процесса (12 стадий) приводит к большим трудозатратам, и он требует применения многих дорогостоящих реагентов и дорогостоящего исходного материала. Способ, для реализации которого требуется меньшее количество стадий реакции и/или более эффективных реагентов, обеспечит экономическую выгоду и снижение продолжительности процесса.

Иодлактамизация олефинового третичного амида А происходит, как известно, с последующим гидролизом заряженного промежуточного соединения иодоиминолактама B, при этом в качестве единственного выделенного продукта получают иодолактон C (Схема АЛbФА). Смотри Tamaru Y. et. al., J.Am.Chem.Soc., 106, 1079 - 1085 (1984): Trost, B.M. et. al., eds. Comprehensive Organic Synthesis: Selectivity, Strategy, & Efficiency in Modern Organic Chemistry, Volume 4, Pergamon Press, New York, 1991, p.398-421. Известно, что в этом процессе происходит очень эффективное перемещение хиральности из 2-положения в 4-положение, при этом получают 2,4-синтетические продукты (представленные соответствующей оксикислотой D) с высокой диастереоселективностью.

В другом существующем способе ацетонид взаимодействует с (S)-глицидилтозилатом в присутствии сильного основания LHMDS с образованием эпоксида (смотри схему БЭТА). Поскольку как исходный материал (S)-глицидилтозилат, так и продукт представляют эпоксиды, анион ацетонида взаимодействует также с полученным эпоксидом, поэтому, кроме полученного эпоксида с выходом 71%, образуется около 20% двойных побочных продуктов присоединения. После кристаллизации из MeOH для обеспечения эпоксида, не содержащего димера, необходима дополнительная перекристаллизация из МТВЕ; в результате общий выход из ацетонида может находиться в диапазоне 56-61%. Образование двойных нуклеофильных продуктов присоединения представляет проблему, свойственную электрофильному глицидилтозилату. (S)-глицидилтозилат является в настоящее время также наиболее дорогим исходным материалом при синтезе Соединения J.

Известно, что реакция энолата лития ацетонидного промежуточного соединения с электрофилами происходит с очень высокой селективностью и при высоком выходе желательных 2(R)-продуктов. Смотри Askin, D. et. al., J. Org. Chem. , 57, 2771-2773 (1992); Askin, D. et. al., Tetrahedron Lett., 35, 673-676 (1994). Известно также, что производные галогенгидрина беспримесно превращаются в желательное эпоксидное промежуточное соединение для Соединения J. Однако не ожидалось, что условия настоящего изобретения приведут к выделению иодогидрина из ацетонидных промежуточных соединений с превосходным выходом, превышающим 70%. Смотри также EPO 541168, EPO 521686 и Tamasa, Y., et. al., J.Am.Chem.Soc., 106, 1079 (1984).

Сущность изобретения Представлен способ синтеза эпоксида формулы включающий первую стадию образования галогенгидрина из аллилацетонидного реагента, после которой следует стадия циклизации, вызванная основанием. Дополнительная первая стадия включает аллилирование ацетонидного реагента с образованием аллилацетонида. Продукты являются пригодными в качестве промежуточных соединений для синтеза ингибиторов ренина или протеазы HIV или других протеаз.

Защитная группа BOC(Boc) - трет-бутилоксикарбонил CBZ(Cbz) - бензилоксикарбонил(карбобензокси) TBS(TBDMS) - трет-бутил-диметилсилил Активирующая группа Ts или тозил или тозилат - p-толуолсульфонил Ns или нозил или нозилат - 3-нитробензолсулъфонил Tf или трифлил или трифлат - трифторметансульфонил Ms или мезил или мезилат - метансульфонил Реагент сочетания BOP реагент - бензотриазол-1-илокситрис-(диметиламино)- фосфоний гексафторфосфат BOP-Cl - бис(2-оксо-3-оксазолидинилфосфинхлорид EDC - 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимидгидрохлорид Другие BOC-ON - 2-(трет-бутилкарбонилоксиимино)-2-фенилацетонитрил (BOC)₂O(BOC₂O или Boc₂) - ди-трет-бутилбикарбонат n-Bu₄N⁺F^- - тетрабутиламмонийфторид n-BuLi(n-Buli) - n-бутиллитий (S)-CSA - (1S)-(+)-10-камфорсульфоновая кислота DABCO - диазабициклооктан DBN - диазабициклононан DBU - диазабициклоундекан Dl - деионизованная DIFA или DIPEA - диизопропилэтиламин DMA - диметилацетамид DME - диметоксиэтан DMF - диметилформамид DMPU - диметилтетрагидропиримидинон DMSO - диметилсульфоксид Et₂N - триэтиламин EtOAc - этилацетат h - час(ы) IPA - 2-пропанол KF - титрование Карла Фишера для воды LDA - диизопропиламид лития LHMDS - гексаметилдисилазид лития L-PGA - (L)-пироглутаминовая кислота MeCH - ацетонитрил MTBE - метил-трет-бутиловый эфир NMP - N-метилпирролидинон r.t - комнатная температура TFA - трифторуксусная кислота TG - термогравиметрия: потери при нагреве THF - тетрагидрофуран TLC - тонкослойная хроматография TMEDA - тетраметилэтилендиамин TMU - тетраметилмочевина Подробное описание изобретения Способ настоящего изобретения поясняется следующей схемой: Вышеприведенная схема иллюстрирует три стадии. Сначала происходит аллилирование ацетонида, после которого следует образование галогенгидрина и затем циклизация, вызванная основанием, с образованием полученного эпоксида.

В настоящем изобретении способ синтеза эпоксида формулы I включает стадии: (a) контактирования одного эквивалента аллилацетонида формулы II с галогенирующим агентом в количестве от около одного до двух эквивалентов в растворителе, смешанном с водным раствором слабого основания при температуре в диапазоне между около -40^oC и около 100^oC с образованием галогенгидрина формулы III, и (b) добавления основания в растворителе или растворителях для установления образования эпоксида формулы I.

Настоящий способ синтеза эпоксида формулы I из ацетонидного реагента: включает стадии: (a) взаимодействия одного эквивалента ацетонида с приблизительно одним эквивалентом аллилгалогенида в сильном основании с получением аллилацетонида формулы II, (b) смешивания с ним галогенирующего агента в количестве от около одного до двух эквивалентов в растворителе, смешанном с водным раствором слабого основания при температуре в диапазоне между от около -40^oC и около 100^oC с образованием галогенгидрина формулы III (с) добавления основания в растворителе или растворителях для установления образования эпоксида формулы I.

При получении аллилацетонида схемы ГАММА предпочтительные реагенты аллилирования включают аллилгалогениды, такие как аллилхлорид, аллилбромид или аллилиодид, а также другие аллилэлектрофилы, например, аллилметансульфонат или аллиловые эфиры, в присутствии катализатора переходного металла. Наиболее предпочтительные реагенты аллилирования включают аллилгалогениды, например, аллилхлорид, аллилбромид и аллилиодид.

Для этой реакции аллилирования предпочтительными основаниями являются сильные основания, которые включают амидные основания, например, литиевые, натриевые, калиевые или магниевые соли аминов, например, диэтиламина, диизопропиламина, дициклогексиламина, пиперидина, пирролидина или бистриметилсилиламина; металлалкилы, например C_1-6-алкиллитий, такие как n-, изо-, втор, и трет-бутиллитий, метил-, этил- или ариллитий, например фениллитий: реагенты Гриньяра, например, метил-, этил-, пропил- или бутилмагнийгалогенид: алкоксиды, например, метоксид, этоксид, изопропоксид, трет-бутоксид, трет-амилоксидалкоксиды лития, натрия, калия или магния.

В реакции аллилирования наиболее предпочтительным основанием является литийгексаметилдисилазид (LHMDS).

В реакции аллилирования предпочтительные растворители включают эфирные растворители, например, THF, DME, MTBE, диэтиловый эфир, диглим или дибутиловый эфир; углеводородные растворители, например, пентан, гексан, гептан, бензол, толуол или этилбензол; или другие растворители, совместимые с основаниями и металлорганическими реагентами, например, DMSO, DMPU, NMP, TMU, TMEDA и краун-эфиры; и также смеси этих растворителей.

Наиболее предпочтительными растворителями для аллилирования являются эфирные растворители для аллилирования, например, THF, DME и MTBE.

Предпочтительный температурный диапазон для аллилирования составляет от -78^oC до +30^oC. Инкубационный период продолжается, по крайней мере, 15 минут и обычно до 3-х часов.

Для образования галогенгидрина предпочтительные галогенирующие агенты включают галогены, интергалогенные соединения, галогенидные соли или гипогалитные соли или эфиры, оксигалогеновые соли или кислоты, галогенамиды, галогенмочевины, галогенкарбаматы, галогенсульфонамиды, галогенамины или другие галогенированные азотные соединения или их сочетания или с галогенидными солями, или с межфазными катализаторами, или с теми и другими. Предпочтительные галогенирующие агенты представляют гипогалитные соли или сложные эфиры, галогенамиды, мочевины, карбаматы, сульфонамиды, амины или другие галогенированные азотные соединения, например, N-иодсукцинимид, N-бромсукцинимид с иодидной солью или N-хлорсукцинимид с иодидной солью. Наиболее предпочтительными галогенирующими агентами являются N-иодсукцинимид, N-бромсукцинимид в сочетании с иодидной солью или N-хлорсукцинимид в сочетании с иодидной солью.

Реакционными условиями для образования галогенгидринов являются растворы, суспензии или другие двухфазные системы, содержащие слабые основания, например, бикарбонат натрия, карбонат кальция, гидроксид магния, основный оксид алюминия, нейтральный оксид алюминия, ацетат натрия, вторичный кислый фосфат натрия, вторичный кислый фосфат калия, фторид калия, другие соли или вода в обычных органических растворителях. Предпочтительными реакционными условиями являются слабые основания, например, бикарбонат натрия, основный оксид алюминия, фторид калия или вода. Наиболее предпочтительными условиями реакции являются основный оксид алюминия или бикарбонат натрия. Растворители должны быть совместимы с условиями реакции и включают простые эфиры, ароматические хлорированные углеводороды, сложные эфиры, спирты, MeCN, DMF, DMPU или кетоны. Предпочтительными являются хлорированные углеводороды, простые эфиры и сложные эфиры. Наиболее предпочтительными являются дихлорметан, IPAC, EtOAc, DME и MTBE. Температурный диапазон находится между около - 40^oC и около 10^oC, но предпочтительно между 0 и около 35^oC. Инкубация продолжается, по крайней мере, около 10 минут, и обычно ее прекращают до истечения около 48 часов.

Циклизацию, вызванную основанием, в результате которой образуется эпоксид, осуществляют путем обработки галогенгидрина основанием. Предпочтительные основания для такой циклизации включают гидроксиды и оксиды лития, натрия, калия, магния, кальция или тетраалкиламмония: алкоксиды, например, метоксид, этоксид, n- и изо-пропоксид, n-, изо-, втор- и трет-бутоксид лития, натрия, калия, магния и тетраалкиламмония. Другие подходящие основания включают третичные и затрудненные амины, например, триэтиламин, DIEA, DBU, DBN, DABCO, метилморфолин, диизопропиламин, дициклогексиламин, бис-триметилсилиламин или тетраметилпиперидин, а также их металламидные соли. Наиболее предпочтительными основаниями являются гидроксиды лития, натрия, калия или тетраалкиламмония: алкоксиды, например метоксид, этоксид, изо-пропоксид или трет-бутоксид лития, натрия и калия; или третичные амины, например, DIEA. Гидроксид щелочного металла означает LiOH, KOH или NaOH или их смеси.

Предпочтительными растворителями для циклизации, вызванной основанием, являются простые эфиры, сложные эфиры, углеводороды, ароматические растворители, хлорированные углеводороды, кетоны, вода, спирты, DMSO, MeCN, DMF или DMPU или другие полярные растворители или их смеси. Наиболее предпочтительными растворителями являются простые эфиры, сложные эфиры, спирты или полярные апротонные растворители.

Циклизацию, вызванную основанием, осуществляют в температурном диапазоне между около -40^oC и около 100^oC. Инкубация продолжается, по крайней мере, около 10 минут, и обычно ее прекращают до истечения около 48 часов.

В способе настоящего изобретения может быть использовано широкое множество растворителей, если не указано по-иному. Углеводородные растворители включают пентан, гексан, гептан, циклогексан, метилциклогексан, бензол, толуол и ксилол. Ароматические вещества в качестве растворителей включают бензол, толуол, ксилол и этилбензол. Хлорированные углеводороды в качестве растворителей включают метиленхлорид, хлороформ, углеродтетрахлорид, дихлорэтан, трихлорэтан, тетрахлорэтан, трихлорэтилен, тетрахлорэтилен, хлорбензол и дихлорбензол. Простые эфиры в качестве растворителей включают диэтиловый эфир, дибутиловый эфир, тетрагидрофуран, диметоксиэтан, диэтоксиэтан и MTBE. Сложные эфиры в качестве растворителей включают этилацетат, IPAC и этоксиэтилацетат. Кетоны в качестве растворителей включают ацетон, MEK и MIBK. Спирты в качестве растворителей включают метанол, этанол, пропанол, изопропанол, бутанол и метоксиэтанол. Полярные апротонные растворители в качестве растворителей включают DMF, DMA, DMSO, DMPU, TMU, NMP и ацетонитрил. Третичные амины в качестве растворителей включают триэтиламин, диизопропилэтиламин, пиридин, DABCO, DBU, DBN, пентаметилпиперидин и DMAP.

В одном варианте настоящего изобретения способ синтеза эпоксида формулы I включает стадии: (а) контактирования одного эквивалента аллилацетонида формулы II с галогенирующим агентом в количестве от около одного до двух эквивалентов в растворителе, смешанном с водным раствором слабого основания, при температуре в диапазоне между от около -40^oC и около 100^oC с образованием галогенгидрина формулы III, при этом галогенирующий агент выбирают из группы, состоящей из N-иодсукцинимида, N-бромсукцинимида или N-хлорсукцинимида, два последних из которых можно смешать с иодидной солью; растворитель выбирают из группы, состоящей из дихлорметана, IPAC, EtOAc, DME и MTBE, слабое основание выбирают из основного оксида алюминия или бикарбоната натрия, и (b) добавления основания в воде для установления образования зпоксида формулы I, при этом основание выбирают из группы, состоящей из гидроксида лития, гидроксида натрия, гидроксида калия, тетраалкиламмонийгидроксида; C_1-4-алкоксида лития, натрия или калия; и DIEA.

В другом варианте настоящего изобретения, включающем использование ацетонидного реагента, настоящий способ синтеза эпоксида формулы I включает стадии: (а) взаимодействия одного эквивалента ацетонида с приблизительно одним эквивалентом аллилгалогенида в сильном основании, при этом аллилгалогенид выбирают из аллилхлорида, аллилбромида и аллилиодида, с получением аллилацетонида формулы II, (b) смешивания с ним галогенирующего агента в количестве от около одного до двух эквивалентов в растворителе, смешанном с водным раствором слабого основания при температуре в диапазоне от около -40^oC до около 100^oC с образованием галогенгидрина формулы III, при этом галогенирующий агент выбирают из группы, состоящей из N-иодсукцинимида, N-бромсукцинимида или N-хлорсукцинимида, два последних из которых можно смешать с иодидной солью; растворитель выбирают из группы, состоящей из дихлорметана, IPAC, ETOAc, DME и MTBE; слабое основание выбирают из основного оксида алюминия или бикарбоната натрия, и (с) добавления основания в воде для установления образования эпоксида формулы I, при этом основание выбирают из группы, состоящей из гидроксида лития, гидроксида натрия, гидроксида калия, тетраалкиламмонийгидроксида, C_1-4-алкоксида лития, натрия или калия, и DIEA.

В другом варианте настоящего изобретения способ синтеза эпоксида формулы I, включает стадии: (а) контактирования одного эквивалента аллилацетонида формулы II, растворенного в изопропилацетате с N-иодосукцинимидом в количестве от около одного до двух эквивалентов в ~0.5М водном растворе бикарбоната натрия при комнатной температуре с образованием иодогидрина формулы III, и (b) добавления гидроксида щелочного металла в воде для установления образования эпоксида формулы I.

В другом варианте настоящего изобретения способ синтеза эпоксида формулы I включает стадии: (а) взаимодействия одного эквивалента ацетонида, растворенного в эфирном растворителе, с приблизительно одним эквивалентом аллилбромида и приблизительно одним эквивалентом ~ 1.0-2.0М литийгексаметилдисилилазида (в эфирном растворителе) с получением аллилацетонида формулы II: (b) смешивания с ним N- иодсукцинимида в количестве от одного до двух эквивалентов в ~0.5М водном растворе бикарбоната натрия при комнатной температуре с образованием иодгидрина формулы III, и (с) добавления гидроксида щелочного металла в воде для установления образования эпоксида формулы I.

Способы и промежуточные соединения этого изобретения являются пригодными для получения соединений конечного продукта, которые пригодны при ингибировании протеазы HIV, предотвращении или лечении инфекции, вызванной вирусом иммунодефицитного состояния человека (HIV), и при лечении последующих паталогических состояний, например AIDS. Лечение AIDS или предотвращение или лечение инфекции, вызванной HIV, определяют как включающее, но не ограниченное, лечение широкого круга состояний, связанных с инфекцией, вызванной HIV: AIDS, ARC (комплекс, родственный с AIDS), как симптомокомплекс, так и асимптомокомплекс, и действительное или потенциальное подвержение HIV. Соединения конечного продукта, которые могут быть получены с помощью способов и промежуточных соединений этого изобретения, являются пригодными при лечении инфекции, вызванной HIV, после предполагаемого подвержения в прошлом HIV, например, при переливании крови, трансплантации органа, обмене жидкости в организме, острых болях, при случайном заражении во время иглоукалывания или при воздействии на кровь пациента во время хирургического вмешательства.

Конечный продукт - ингибиторы протеазы HIV - являются также пригодными при получении и выполнении ситового анализа антивирусных соединений. Соединения конечного продукта являются пригодными, например, для выделения ферментативных мутантов, которые являются превосходным средством для отбора более сильных антивирусных соединений. Кроме того, такие соединения являются пригодными при установлении или определении места связывания других антивирусов в протеазу HIV, например, посредством конкурентного ингибирования. Таким образом, соединения конечного продукта, которые получены с помощью способов и промежуточных соединений этого изобретения, представляют коммерческие продукты, продаваемые для этих целей.

Соединения, ингибирующие протеазу HIV, которые могут быть получены с помощью промежуточных соединений и способов настоящего изобретения, представлены в EPO 541164. Соединения, ингибирующие протеазу HIV, могут быть введены пациентам, в случае необходимости такого лечения, в виде лекарственных препаратов, включающих фармацевтический носитель и терапевтически эффективные количества соединения или его фармацевтически приемлемой соли. В EPO 541164 раскрыты подходящие лекарственные препараты, способы их введения, солевые формы и дозировки соединений.

Соединения настоящего изобретения могут иметь ассиметрические центры и встречаются в виде рацематов, рацемических смесей и в виде отдельных диастереомеров или энантиомеров, при этом в настоящее изобретение включены все изомерные формы.

Когда в составляющей какая-либо переменная (например, арил, гетероцикл, R, R¹, R², n, X и т.д.) встречается более одного раза, ее определение при каждом проявлении не зависит от ее определения при каждом другом проявлении. Являются также допустимыми комбинации заместителей и/или переменных, если только такие комбинации приводят к получению устойчивых соединений.

Как используется здесь, за исключением того, где отмечено по-иному, "алкил" включает насыщенные алифатические углеводородные группы как с разветвленной, так и с прямой цепью, имеющие конкретное количество углеродных атомов (Me представляет метил, Et является этилом, Pr представляет пропил, Bu является бутилом, t-Bu представляет трет-бутил): "Галоген", как используется здесь, означает фтор, хлор, бром и иод. Как используется здесь, "арил" означает фенил (Ph) или нафтил.

Характерные экспериментальные методики, в которых используют новый способ, описаны подробно ниже. Эти методики служат только примером и не являются ограничениями для нового способа этого изобретения.

Пример 1.

Превращение ацетонида в аллилацетонид Ацетонид - 32.1 г Аллилбромид - 12.70 г Литийгексаметилдисилилазид (LHMDS) 1.0М в THF - 105 мл Тетрагидрофуран (THF) - 200 мл В 200 мл THF в 100 мл трехгорлой колбе, снабженной капельной воронкой, растворили ацетонид и дегазировали путем барботирования в азоте в течение 20 минут. Смесь охладили до -25^oC и через шприц добавили аллилбромид. В капельную воронку под давлением азота через канюлю перенесли LHMDS. LHMDS медленно, в течение 20 минут, прокапали в реакционную смесь, перемешиваемую магнитной мешалкой. В то время, когда температура охлаждающей ванны была равна -30^oC, внутренняя температура достигла -14^oC. Смесь выдержали в течение 30 минут при температуре от -20^oC до -15^oC. Добавили воду (100 мл) и IPAC (100 мл) и температуру подняли до 5^oC. Нижнюю водную фазу выбросили за ненадобностью, и органическую фазу промыли 100 мл 0.2HCl в 3% водном растворе NaCl, 30 мл рассола и 30 мл 0.5М бикарбоната натрия. Органическую фазу выпарили (55^oC, 100 торр) до образования масла, добавили 40 мл IPAC, и смесь опять выпарили до образования масла. В этот момент сырой аллилацетонид можно было непосредственно подать на следующую стадию или очистить кристаллизацией из гексана-IPAC 30: 1 или метилциклогексана-IPAC 30:1 до получения аллилацетонида в виде белого кристаллического твердого вещества с выходом 87%.

Данные ¹³C ЯМР для основного ротамера аллилацетонида (62,5 MHz) указаны в табл.1.

Пример 2 Превращение аллилацетонида в иодогидрин и циклизация до эпоксида с помощью NIS.

Аллилацетонид (сырой из вышеприведенного получения) ~0,1 моля N-иодсукцинимид (NIS) - 29,24 г Водный раствор бикарбоната натрия (0,5 M) - 350 мл Изопропилацетат (IPAC) - 300 мл Сырой аллилацетонид растворили в IPAC и перемешали с водным раствором бикарбоната натрия и NIS в течение 17 часов. Добавили водный раствор бисульфата натрия (38-40%) и отделили верхнюю органическую фазу. Органическую фазу промыли 300 мл воды и 2х100 мл рассола. В этот момент раствор сырого иодогидрина в IPAC можно было непосредственно перенести на следующую стадию или раствор можно было выпарить и кристаллизовать из метилциклогексана-IPAC до получения иодогидрина в виде бледно-желтого кристаллического твердого вещества, ¹³C ЯМР, вращение при точке плавления.

Иодогидрин (раствор сырого иодогидрина в IPAC из вышеприведенного получения) - ~0,1 моль Моногидрат гидроксида лития - 50 г Вода - 200 мл Данные ¹³C ЯМР для основного ротамера иодогидрина (62,5 MHz) указаны в табл.2.

Пример 3 Превращение аллилацетонида в иодогидрин и циклизация до эпоксида с помощью NCS/Nal.

Иодогидрин в IPAC смешали с гидроксидом лития в воде в течение 3-х часов при 25-30^oC. Верхнюю органическую фазу промыли 200 мл воды и 200 мл рассола и сушили над ~ 2 г сульфата магния. Раствор IPAC отфильтровали и выпарили (50-60^oC, 100 торр) до ~50 мл, когда начал кристаллизоваться эпоксид. Смесь охладили до 25^oC в течение 30 минут и 10 мл порциями в течение 30 минут при перемешивании добавили 75 мл метилциклогексана. Смесь выдержали в течение 1 часа, и кристаллы отфильтровали и промыли 2х20 мл метилциклогексана и сушили до получения 24,10 г (64%) эпоксида в виде белого кристаллического твердого вещества со степенью чистоты 99,9А%, определенной HPLC. Маточный раствор и промывки выпарили до масла и растворили в 40 мл IPAC. Раствор обработали 10 г углерода Дарко G60 в течение 2-х часов при 25^oC и фильтровали через прокладку из Solka Floc. Фильтрат выпарили до ~20 мл и добавили 40 мл метилциклогексана. Кристаллический эпоксид отфильтровали и промыли 2х10 мл метилциклогексана до получения еще 4,96 г (13%) эпоксида со степенью чистоты 96,2А%, определенной HPLC. Превращение иодогидрина в эпоксид можно также осуществлять путем добавления 1,7 М калий-трет-бутоксида в THF (0,70 мл, 1,2 ммоля) или 5 М гидроксида калия в метаноле (0,24 мл, 1,2 ммоля) или DIEA (155 мг, 1,2 ммоля) к раствору иодогидрина (505 мг, 1,0 ммоль) в IPAC (2-3 мл), последующей промывки 2х2 мл воды и кристаллизации из метилциклогексана-IPAC.

Аллилацетонид - 26,15 г N-хлорсукцинамид (NCS) - 22,7 г Иодид натрия - 25,5 г Водный раствор бикарбоната натрия (0,5 М) - 350 мл Изопропилацетат (IPAC) - 300 мл NCS и Nal смешали вместе в 200 мл воды в течение 20 минут. Когда смесь стала темно-коричневой, тогда тотчас же отделили темное твердое вещество. Твердое вещество растворили и при дополнительной выдержке цвет поблекнул и стал светло-желтым. В IPAC растворили сырой аллилацетонид и перемешали с водным раствором бикарбоната натрия и полученным выше светло-желтым раствором в течение 17 часов. Добавили водный раствор бисульфита натрия (38-40%) и отделили верхнюю органическую фазу. Органическую фазу промыли 300 мл воды и 2х100 мл рассола. В этот момент раствор сырого иодогидрина в IPAC можно было непосредственно перенести на следующую стадию или раствор можно было выпарить и кристаллизовать из метилциклогексана-IPAC до получения иодогидрина в виде бледно-желтого кристаллического твердого вещества.

Пример 4.

Получение Амида 1.

Раствор (-)-цис-1-аминоиндан-2-ола (884 г, 5,93 моля) в 17.8 л сухого THF (тетрагидрофурана) (KF - 55 мг/мл) (KF означает титрование Карла Фишера для воды) и триэтиламин (868 мл, 6.22 моля) в 50 л круглодонной колбе, снабженной термопарой, механической мешалкой, приспособлением, имеющим входное отверстие для азота, и барботером, охладили до 15^oC. Затем в течение 75 минут добавили 3-фенил-пропионилхлорид (1000 г, 5,93 моля) при установлении внутренней температуры между 14-24^oC с помощью охлаждающей ванны из смеси льда и воды. После добавления смесь выдерживали при температуре от 18^oC до 20^oC в течение 30 минут и контролировали посредством анализа HPLC (высокоэффективной жидкостной хроматографией) на исчезновение (-)-цис-1-аминоиндан-2-ола.

Ход реакции контролировали посредством анализа высокоэффективной жидкостной хроматографией (HPLC): 25 см колонка C8-RX фирмы Дупонт, ацетонитрил/10 мМ (KH₂PO₄/K₂HPO₄) 60: 40, 1.0 мл/мин, объем впрыскивания = 20 мл, обнаружение = 200 нм, получение пробы при 500 х разбавлении. Приблизительные величины времени удерживания: время удерживания (мин) - идентификация 6.3 - цис-аминоинданол Реакционную смесь обработали пиридиний-р-толуолсульфонатом (241 г, 0.96 моля, 0.16 экв. ) и перемешивали в течение 10 минут. (pH смеси после разбавления 1 мл пробы равным объемом воды находился между 4.3-4.6). Затем добавили 2-метоксипропен (1.27 л, 13.24 моля, 2.2 экв) и реакционную смесь нагрели до 38-40^oC в течение 2-х часов. Реакционную смесь охладили до 20^oC и разделили этилацетатом (12 л) и 5% водным раствором NaHCO₃ (10 л). Смесь перемешали и слои разделили. Этилацетатный экстракт промыли 5% водным раствором NaHCO₃ (10 л) и водой (4 л). Этилацетатный экстракт сушили посредством атмосферной перегонки и растворитель изменили на циклогексан (общий объем ~ 30 л). В конце перегонки и концентрирования раствор горячего циклогексана медленно охладили до 25^oC для кристаллизации продукта. Затем полученную суспензию охладили до 10^oC и выдерживали в течение 1 часа. Продукт выделили фильтрацией и влажный фильтровальный осадок промыли холодным (10^oC) циклогексаном (2х800 мл). Промытый осадок сушили под вакуумом (давление ртути 26 дюймов = 66.04 см) при 40^oC до получения 1.65 кг ацетонида 1 (86.4%, площадь определенная HPLC, 98%), ¹ЯМР (300. 13 MHz, CDCl₃, более важный ротамер) 7.36-7.14 (m, 9H), 5.03 (d, J=4.4, 1H), 4.66 (m, 1H) 3.15 (m, 2H), 3.06 (широк., s, 2H), 2.97 (m, 2H), 1.62 (s, 3H), 1.37 (s, 3Н): ¹³ЯМР (75.5 MHz, CDCl₃, более важный ротамер) _c 168.8, 140.9, 140.8, 140.6, 128.6, 128.5, 128.4, 127.1, 126.3, 125.8, 124.1, 96.5, 78.6, 65.9, 38.4, 36.2, 31.9, 26.5, 24.1.

Аналит. вычислено для C₂₁H₂₃NO₂: C, 78.47; H, 7.21; N, 4.36.

Найдено: C, 78.65: H, 7.24; N, 4.40.

Пример 5.

Получение эпоксида 3 с использованием тозилата.

Раствор ацетонида 1 (1000 г, 3.11 моля) и 2(S)-глицидилтозилата 2 (853 г, 3.74 моля, 1.2 экв.) в 15.6 л THF (KF = 22 мг/мл) в 50 л четырехгорлой круглодонной колбе, снабженной термопарой, механической мешалкой, капельной воронкой и приспособлением, имеющим входное отверстие для азота, 3 раза дегазировали посредством продувки азотом в вакууме и охладили до -56^oC. Затем в течение 2-х часов добавили гексаметилдисилазид лития (LiN[(CH₃)₃Si] ₂) (2.6 л, 1.38 М., 1.15 экв.) при поддержании внутренней температуры между -50^oC и -45^oC. Реакционную смесь перемешали при температуре от -45^oC до -40^oC в течение одного часа и затем нагрели в течение 1 часа до температуры -25^oC. Смесь перемешивали при температуре от -25^oC до -22^oC в течение 4-х часов (или до тех пор, пока исходный ацетонид находился на 3% площади).

Ход реакции контролировали посредством анализа HPLC: 25 см х 4.6 нм колонка Зорбакса с диоксидом кремния, 20% этилацетат в гексане, 2.0 мл/мин, объем впрыскивания = 20 мл, обнаружение = 254 нм, получение пробы = 100 x разбавление.

Приблизительные значения времени удерживания: время удерживания (мин) - идентификация 5.5 - амид 1 6.5 - глицидилтозилат 2 13.5 - эпоксид 3 Реакционную смесь резко охладили DI водой (6.7 л) при температуре -15^oC и раздели с помощью этилацетата (10 л). Смесь перемешали и слои разделили. Этилацетатный экстракт промыли смесью 1% водного раствора NaHCO₃ (5 л) и насыщенным NaCl (0.5 л). Этилацетатный экстракт (28.3 л) концентрировали вакуумной перегонкой (давление ртути 28 дюймов = 71.12 см) и добавили дополнительное количество этилацетата для завершения замены растворителя на этилацетат (конечный объем = 11.7 л). Затем растворитель этилацетатного концентрата заменили на MeOH для кристаллизации продукта и концентрирования до конечного объема 3.2 л. Остаточный растворитель этилацетат удалили путем загрузки 10 л метанола и сбора 10 л дистиллята. Полученную суспензию перемешивали при 22^oC в течение 1 часа, затем охладили до 5^oC и выдерживали в течение 0.5 часа. Продукт выделили фильтрацией и влажный фильтровальный осадок промыли холодным метанолом (2 х 250 мл). Промытый осадок сушили под вакуумом (давление 26 дюймов Hg = 66.04 см) при 25^oC до получения 727 г эпоксида 3 (61.2%, как показала HPLC, площадь основного продукта эпоксида 98.7%): ¹³C ЯМР(300 MHz, CDCl₃) 171.1, 140.6, 140.5, 139.6, 129.6, 128.8, 128.2, 127.2, 126.8, 125.6, 124.1, 96.8, 79.2, 65.8, 50.0, 48.0, 44.8, 39.2, 37.4, 36.2, 26.6, 24.1.

Пример 6.

Получение пиналтимата 6.

Суспензию 2(S)-трет-бутилкарбоксамид-4-N-Boc-пиперазина 4 (1950 г, 6.83 моля, ее > 99.5% (ее - энантиомерный избыток)) и эпоксид 3 (2456 г, смесь 4S/R эпоксидов при соотношении 97.5 : 2.5, 6.51 моля) в изопропаноле (2-пропанол, 18.6 л) в 72 л круглодонной колбе с 4-мя входными отверстиями для азота, снабженной механической мешалкой, парциальным конденсатором горячего орошения, паровой баней, термопарой, покрытой тефлоном, и входным отверстием для азота, нагревали до образования флегмы (внутренняя температура составила 84-85^oC). Через 40 минут получили гомогенный раствор. Смесь нагревали в колбе с обратным холодильником в течение 28 часов.

Внутренняя температура во время нагревания в колбе с обратным холодильником составила 84-85^oC. Ход реакции контролировали посредством анализа высокоэффективной жидкостной хроматографией;. 25 см колонка C8-RX фирмы Дупонт, ацетонитрил/10 мМ (KH₂PO₄/K₂HPO₄ 60:40), 1.0 мл/мин, обнаружение - 220 нм, полученная проба = 2 л, реакционную смесь разбавили в ацетонитриле до 1 мл. Приблизительные значения времени удерживания: время удерживания (мин) - идентификация 4.8 - пиперазин 4 8.9 - эпоксид 3 15.2 - св