Производные 11-бензальдоксим-эстра-4,9-диена, способ их получения, фармацевтическая композиция

Производные 11-бензальдоксим-эстра-4,9-диена, способ их получения, фармацевтическая композиция

Реферат

 

Описываются новые производные 11- бензальдоксимэстрадиена общей формулы I, где значения R¹, R², R³, R⁵, R⁶, R⁷, Z указаны в п.1 формулы изобретения, и их фармацевтически приемлемые соли, способ их получения и содержащие эти соединения фармацевтические композиции. Описанные соединения обладают сильными антигестагенными свойствами при более незначительной глюкокортикоидной активности. 3 с. и 13 з.п.ф-лы, 2 табл., 3 ил.

Изобретение относится к новым производным 11-бензальдоксим-эстра-4-9-диена, способу их получения и содержащим эти соединения лекарственным средствам.

11-Замещенные фенил-эстратриены уже известны. Получение 11-арил- 17- пропионил-эстра-4,9-диенов уже описано, например, в европейском патенте 057115; взаимодействие 11-(4-формилфенил)-эстра-4,9-диен-3-онов с гидроксиламинами уже описано в патенте ФРГ 3504421. В указанном способе оксимируется как 11- формил-фенильная группа, так и также 3-кетогруппа. Кроме того, в положении C-3 образуются син- и антиизомеры. О действии описанных соединений до сих пор ничего неизвестно.

Прогестерон в больших количествах выделяется яичником и плацентой во время цикла и при беременности. Его регулирующее значение предположительно выяснено не во всех аспектах.

Гарантировано, что прогестерон при взаимодействии с эстрогенами вызывает циклические изменения слизистой оболочки матки в менструальном цикле и при беременности. Под влиянием повышенного уровня прогестерона после овуляции слизистая оболочка матки переводится в состояние, которое допускает имплантацию эмбриона (бластоцисты). Сохранение тканей, в которых "расширяется" растущий эмбрион, также зависит от прогестерона.

При беременности происходит "драматическое" изменение мышечной функции матки. Мышца матки при беременности реагирует очень ослабленно или вовсе не реагирует на гормональные и механические раздражения, которые вне беременности вызывают боли. Нет никакого сомнения в том, что при этом прогестерон играет ключевую роль, хотя в некоторых фазах беременности, например, непосредственно перед родами, существует высокая реакционная готовность при крайне высоком уровне в крови прогестерона.

Другие типичные процессы беременности также связаны с очень высоким уровнем прогестерона. Примерами этого являются строение молочных желез и прочная обтурация маточного зева вплоть до момента вблизи срока родов.

Прогестерон субтильным образом принимает участие в управлении процессами овуляции. Известно, что прогестерон в высоких дозах обладает антиовулирующими свойствами. Они вытекают из подавления гипофизной секреции гонадотропина, предпосылки для созревания фолликула и его овуляции. С другой стороны, известно, что сравнительно незначительное выделение прогестерона созревающим фолликулом играет активную роль для подготовки и вызова овуляции. При этом гипофизные механизмы (по времени ограниченная так называемая "позитивная обратная связь" прогестерона с секрецией гонадотропина) играют, как известно, важную роль (Loutradie, D.; Human Reproduction 6, 1991, 1238 - 1240).

Менее хорошо проанализированы функции прогестерона в созревающем фоликуле и в самом желтом теле, в существовании которых нет никакого сомнения. В конечном счете здесь также нужно предполагать стимулирующие и подавляющие воздействия на эндокринную функцию фолликула и желтого тела.

Также следует считать значительную роль прогестерона и рецепторов прогестерона в патофизиологических процессах. Рецепторы прогестерона обнаружены в очагах эндометриоза, однако также в опухолях матки, молочной железы и ZNS (менингеома). Роль этих рецепторов для процесса роста этих патологически относительных тканей по необходимости не связана с наличием уровня прогестерона в крови. Оказалось, что вещества, которые характеризуются как антагонисты прогестерона, RU 486 = Мифепристон (европейский патент 0057115) и ZK 98299 = Онапристон (выложенное описание изобретения к неакцептованной заявке на патент ФРГ 3504421), в этих тканях вызывают глубокие функциональные изменения также тогда, когда в крови имеется незначительный, которым можно пренебречь, уровень прогестерона.

Возможно, что при этом изменения транскрипционных действий занятого не прогестероном рецептора прогестерона благодаря антагонистам играют важную роль (Chwalisz, K. et al., Endocrinology, 129, 317 - 322, 1991).

Действия прогестерона в тканях генитальных органов и в других тканях осуществляют за счет взаимодействия с рецептором прогестерона. В клетке прогестерон с высоким сродством связывается со своим рецептором. Таким образом вызываются изменения рецепторного протеина: конформационные изменения; димеризация 2-х рецепторных единиц в комплекс; обнажение участков ДНК-связывания рецептора за счет удаления вследствие диссоциации протеина (HSP 90); связывание гормонально-ответственных элементов ДНК. Наконец, регулируется транскрипция определенных генов (Gronemeyer, H. et al., J. Steroid. Biochem. Molec. Biol. 41, 3 - 8, 1992).

Действие прогестерона или антагонистов прогестерона зависит не только от их концентрации в крови. Концентрация рецепторов в клетке также сильно регулирована. Эстрогены стимулируют синтез рецепторов прогестерона в большинстве тканей. Прогестерон подавляет синтез рецепторов эстрогена и синтез нового собственного рецептора. Вероятно, имеются эти и другие интерактивные отношения между эстрогенами и гестагенами, которые могут объяснить, почему гестагены и антигестагены могут влиять на зависящие от эстрогена процессы без их связывания с рецептором эстрогена. Эти отношения, естественно, имеют большое значение для терапевтического применения антигестагенов. Эти вещества являются пригодными для целевого участия в процессах воспроизводства у женщины, например, после овуляции, чтобы препятствовать нидации, при более поздней беременности, чтобы повысить реакционную готовность матки для простагландинов и окситоцина или чтобы достигать раскрытия и размягчения ("созревания") шейки.

Антигестагены у различных высших видов приматов подавляют овуляцию. Механизм этого действия четко невыяснен. Наряду с подавлением секреции гонадотропина дискутируются также овариальные механизмы за счет нарушения пара- и аутокринных функций прогестерона в яичнике.

Антигестагены обладают способностью модулировать или ослаблять действия эстрогенов, хотя они сами преобладающе не имеют никакого средства к рецептору эстрогена в цитоплазматической области и хотя они могут вызывать увеличение концентрации рецептора эстрогена. От соответствующих эффектов в эндометрических очагах, соответственно в опухолевых тканях, которые снабжены рецепторами эстрогена и прогестерона, можно ожидать благоприятного влияния на болезненные состояния. Особые преимущества для благоприятного влияния на болезненные состояния, как эндометриоз, могут быть тогда, когда к подавляющим эффектам антигестагена благодаря действию в ткани добавилось бы подавление овуляции. С подавлением овуляции также отпала бы часть овариального продуцирования гормонов и таким образом отпадающий с этой частью стимулирующий эффект в отношении патологически измененной ткани. Было бы желательно при наличии тяжелого эндометриоза подавлять овуляцию и находящуюся обычно постоянно в перестройке ткань генитального тракта обратимо приводить в спокойное состояние.

Для контрацепции дискутируется также способ, при котором обработка антигестагеном подавляет овуляцию, и благодаря последующей обработке гестагеном индуцируется секреторная трансформация эндометрия, так что из дней обработки с помощью антигестагенов и гестагенов и дней, в которые обработка не производится, вытекает примерно 28-дневный цикл с регулярными кровотечениями (Baulieu, E.E., Advances in Contraception 7, 345 - 51, 1991).

Антигестагены могут обладать различными гормональными и антигормональными свойствами. Особенно терапевтически уместны при этом антиглюкокортикоидные свойства. Для терапевтических применений, при которых задачей терапии является подавление рецепторов прогестерона, они отрицательны, так как при терапевтически необходимых дозировках они вызывают нежелательные побочные действия, препятствуют введению терапевтически рациональной дозы или могут приводить к вреду лечения. Частичное или полное уменьшение антиглюкокортикоидных свойств представляет собой важную предпосылку для терапии с помощью антигестагенов, в особенности для тех показаний, которые требуют длящегося в течение недель или месяцев лечения.

Задачей настоящего изобретения является получение новых производных 11- бензальдоксимэстра-4,9-диена общей формулы I и их фармацевтически приемлемых солей, а также разработка способа их получения Другой задачей изобретения является получение лекарственных средств, которые содержат соединение общей формулы I или его фармацевтически приемлемую соль.

В общей формуле I где R¹ обозначает атом водорода или алкильный остаток с 1 - 6 C-атомами; R² обозначает атом водорода; алкильную, арильную, аралкильную или алкиларильную группу с 1 - 10 C-атомами; ацильный остаток с 1 - 10 C-атомами или остаток -CONHR⁴ или -COOR⁴, причем R⁴ обозначает атом водорода, алкильный, арильный, аралкильный или алкиларильный остаток с 1 - 10 C-атомами; R³ обозначает атом водорода; алькильную, арильную, аралкильную или алкиларильную группу с 1 - 10 C-атомами; остаток - (CH₂)_n-CH₂X, причем n = 0, 1 или 2, X обозначает атом фтора, хлора, брома или иода, циано-, азидо- или роданогруппу, остаток OR⁵ или SR⁵, причем R⁵ обозначает атом водорода, алкильный, арильный, аралкильный или алкиларильный остаток с 1 - 10 C-атомами или ацильный остаток с 1 - 10 C-атомами; остаток OR⁵, причем R⁵ имеет вышеуказанное значение; остаток -(CH₂)_o-CH=CH(CH₂)_p-R⁶, причем o = 0, 1, 2 или 3 и p = 0, 1 или 2 и R⁶ обозначает атом водорода, алькильную, арильную, аралкильную или алкиларильную группу с 1 - 10 C-атомами, гидроксильную группу, алкоксильную группу или ацилоксигруппу с 1 - 10 C-атомами; остаток -(CH₂)_qC CR⁷, причем q = 0, 1 или 2 и R⁷ обозначает атом водорода, атом фтора, хлора, брома или иода, алкильный, арильный, аралкильный или алкиларильный остаток с 1 - 10 C-атомами или ацильный остаток с 1 - 10 C-атомами; Z обозначает атом водорода, алкильный, арильный, аралкильный или алкиларильный остаток с 1 - 10 C-атомами, ацильный остаток с 1 - 10 C-атомами, остаток - CONHR⁴ или -COOR⁴, причем R⁴ обозначает атом водорода, алкильный, арильный, аралкильный или алкиларильный остаток с 1-10 C-атомами; или атом щелочного или щелочно-земельного металла.

Предпочтительны соединения в которых: R¹ обозначает метильную или этильную группу; R² обозначает атом водорода, алкильную группу с 1-10 C-атомами, ацильный остаток с 1-10 C-атомами или остаток -CONHR⁴ или -COOR⁴, причем R⁴ обозначает атом водорода, алкильный или арильный остаток с 1-10 атомами углерода; R³ обозначает атом водорода; алкильную, арильную, аралкильную или алкиларильную группу с 1-10 C-атомами; R³ обозначает остаток -/CH₂/_n-CH₂X, причем n = 0, 1 или 2, X обозначает атом фтора, хлора, брома или иода, циано-, азидо- или роданогруппу, остаток OR⁵ или SR⁵, причем R⁵ обозначает алкильный остаток с 1-6 C-атомами или ацильный остаток с 1-6 C-атомами; остаток OR⁵, причем R⁵ обозначает атом водорода, алкильный остаток с 1-10 C-атомами или ацильный остаток с 1-10 C-атомами; остаток -/CH₂/_o-CH=CH/CH₂/_p-R⁶, причем o = 0, 1, 2 или 3 и p = 0, 1 или 2 и R⁶ обозначает атом водорода, алкильную группу с 1-10 C-атомами, гидроксильную группу, алкоксильную группу или ацилоксигруппу с 1-10 C-атомами; или остаток -(CH₂)_qC CR⁷, причем q = 0, 1 или 2 и R⁷ обозначает атом водорода, атом фтора, хлора, брома или иода, алкильный остаток с 1-10 C-атомами или ацильный остаток с 1-10 C-атомами; и Z обозначает атом водорода; алкильный остаток с 1-10 C-атомами; ацильный остаток с 1-10 C-атомами; остаток -CONHR⁴ или -COOR⁴, причем R⁴ обозначает атом водорода или алкильный остаток с 1-10 C-атомами; или атом щелочного или щелочноземельного металла. Особенно предпочтительны соединения, в которых: R² обозначает алкильную группу с 1-6 C-атомами, ацильный остаток с 1-6 C-атомами или остаток -CONHR⁴ или COOR⁴, причем R⁴ обозначает атом водорода, алкильный или арильный остаток с 1-6 C-атомами; R³ обозначает атом водорода или алкильную группу с 1-6 C-атомами; остаток -/CH₂/_n-CH₂X, причем n = 0, 1 или 2, X обозначает атом фтора, хлора, брома или иода, циано-, азодо- или роданогруппу, остаток OR⁵ или SR⁵, причем R⁵ обозначает алкильный остаток с 1-6 C-атомами или ацильный остаток с 1-6 C-атомами; остаток OR⁵, причем R⁵ обозначает алкильный с 1-6 C-атомами или ацильный остаток с 1-6 C-атомами; остаток -/CH₂/_o-CH=CH/CH₂/_p-R⁶, причем o = 0, 1, 2 или 3 и p = 0, 1 или 2 и R⁶ обозначает алкильную группу с 1-6 C-атомами, алкоксильную группу или ацилоксигруппу с 1-6 C-атомами; или остаток -(CH₂)_qC CR⁷, причем q = 0, 1 или 2 и R⁷ обозначает алкильный остаток с 1-6 C-атомами или ацильный остаток с 1-6 C-атомами; и Z обозначает алкильный остаток с 1-6 C-атомами, ацильный остаток с 1-6 C-атомами, остаток -CONHR⁴ или -COOR⁴, причем R⁴ обозначает атом водорода, алкильный или арильный остаток с 1-6 C-атомами.

Более всего предпочтительны: 11- [4-/гидроксиминометил/фенил]- 17- гидрокси- 17- метоксиметил -эстра-4,9-диен-3-он; 11- [4-/гидроксиминометил/фенил] - 17- гидрокси- 17- этоксиметил -эстра-4,9-диен-3-он; 11- [4-/гидроксиминометил/фенил] - 17- гидрокси- 17- н-пропоксиметил -эстра-4,9-диен-3-он; 11- [4-/гидроксиминометил/фенил]- 17- гидрокси- 17- изопропоксиметил -эстра-4,9-диен-3-он; 11- [4-/гидроксиминометил/фенил] - 17- метокси- 17- метоксиметил -эстра-4,9-диен-3-он; 11- [4-/гидроксиминометил/фенил] - 17- метокси- 17- этоксиметил -эстра-4,9-диен-3-он; 11- [4-/гидроксиминометил/фенил] - 17- гидрокси- 17- /3-гидроксипроп-1-ин-ил/-эстра-4,9-диен-3-он; 11- [4-/гидроксиминометил/фенил]- 17- метокси- 17- /3-гидроксипроп-1-ин-ил/-эстра-4,9-диен-3-он; 11- [4-/гидроксиминометил/фенил]- 17- гидрокси- 17- Z- /3-гидроксипропенил/-эстра-4,9-диен-3-он; 11- [4-/гидроксиминометил/-фенил]- 17- метокси- 17- Z-/3- гидроксипропенил/-эстра-4,9-диен-3-он; 17- хлорметил- 11- [4-/гидроксиминометил/-фенил]- 17- гидрокси- -эстра-4,9-диен-3-он; 17- хлорметил- 11- [4-/гидроксиминометил/-фенил]- 17- метокси-эстра -4,9-диен-3-он; 17- цианометил- 11- [4-/гидроксиминометил/-фенил]- 17- гидрокси-эстра-4,9-диен-3-он; 17- цианометил- 11- [4-/гидроксиминометил/-фенил] - 17- метокси -эстра-4,9-диен-3-он; 17- азидометил- 11- [4-/гидроксиминометил/-фенил] - 17- метокси -эстра-4,9-диен-3-он; 11- [4-/гидроксиминометил/-фенил] - 17- метокси-17- метилтиометил-эстра-4,9-диен-3-он; 11- [4-/метилоксиминометил/-фенил] - 17- метокси-17- метоксиметил-эстра-4,9-диен-3-он; 11- [4-/ацетоксиминометил/-фенил] - 17- метокси-17- метоксиметил-эстра-4,9-диен-3-он; 11- [4-/метилоксиминометил/-фенил] - 17- гидрокси-17- метоксиметил-эстра-4,9-диен-3-он; 11- {4-[/этоксикарбонил/-оксиминометил]фенил}- 17- метокси-17- метоксиметил-эстра-4,9-диен-3-он; 11- {4-[/этиламинокарбонил/-оксиминометил]фенил}- 17- метокси-17- метоксиметил-эстра-4,9-диен-3-он; 17- метокси- 17- метоксиметил - 11- [4-{/фениламинокарбонил/-оксиминометил}-фенил]-эстра-4,9-диен-3-он; и 11- [4-/гидроксиминометил/фенил]- 17- этокси 17- этоксиметил-эстра-4,9-диен-3-он.

Изобретение относится, далее, к способу получения соединений согласно общей формуле I и их фармацевтически приемлемых солей, который отличается тем, что соединение общей формулы II где R¹, R² и R³ имеют вышеуказанное значение; вводят во взаимодействие с соединением общей формулы IIa NH₂ - O - Y где Y обозначает атом водорода, алкильный остаток с 1-10 C-атомами, ацильный остаток с 1-10 C-атомами или остаток - CONHR⁴ или COOR⁴, причем R⁴ обозначает атом водорода, алкильный, арильный, аралкильный или алкиларильный остаток с 1-10 C-атомами; и причем соединение общей формулы IIa в случае необходимости находится в форме такого соединения или из которой соединение общей формулы IIa высвобождается при выбранных реакционных условиях.

В случае необходимости имеющуюся гидроксиламинную группу этерифицируют до сложноэфирной или простой эфирной группы и в случае необходимости полученное соединение переводят в соль.

Предпочтительно осуществлять взаимодействие соединений общей формулы II с соединениями общей формулы IIa, при котором используют соединения в эквимолярных количествах.

При желании согласно этерификации до сложного эфира, этерификации до простого эфира или образования уретана соединений общей формулы I, R²- или Z-заместитель которых представляет собой гидроксильную группу, этерификацию до сложного эфира можно осуществлять само по себе известным образом с помощью алкилирующих средств, как ангидриды или хлорангидриды кислот, в присутствии оснований, предпочтительно пиридина; этерификацию до простого эфира можно осуществлять с помощью метилиодида в присутствии оснований, предпочтительно трет-бутилата калия, или образование уретана можно осуществлять путем введения во взаимодействие с алкил- или арилизоцианатами в инертных растворителях, предпочтительно в толуоле, или путем введения во взаимодействие с карбамоилхлоридами в присутствии оснований, предпочтительно триэтиламина.

Получение исходного соединения общей формулы II осуществляют исходя из 5,10-эпоксида формулы III (см., например, Nedelec Bull. Soc. Chim. France (1970), 2548).

Введение фенильного остатка в 11- положение при образовании 9(10),5- гидрокси-структуры формулы IV достигают благодаря катализируемой солью меди -/1/ реакции Гриньяра [Tetrahedron Letters, 1979, 2051] с п-бромбензальдегидкеталем, предпочтительно п-бромбензальдегиддиметилкеталем, при температурах 0 - 30^oC.

Введение группировки -/CH₂/_nCH₂X осуществляют само по себе известным путем через спиро-эпоксид формулы /V/ путем взаимодействия с триметилсульфонийиодидом и трет-бутилатом калия в диметилсульфоксиде [Hubner и др., J. prakt. Chem, 314, 667 (1972); Arzneim. Forsch, 30, 401 (1973)] и и последующим раскрытием кольца с помощью нуклеофилов, как галогениды и псевдогалогениды, алкоголяты и меркаптиды [Ponsold и др., Z. Chem, 11, 106/1971/]. Образующиеся при этом 17-CH₂X-соединения формулы VI можно либо путем кислотного гидролиза, предпочтительно с помощью п-толуолсульфокислоты в ацетоне [Teutsch и др., патент ФРГ 2801416], расщеплять до альдегидов общей формулы II с R² в значении атома водорода, либо путем этерификации до простых эфиров свободных гидроксильных групп с помощью алкилгалогенидов в присутствии трет-бутилата калия сначала переводят простые 5,17-диэфиры /Kasch и др., патент ГДР 290893/, которые затем путем кислотного гидролиза, предпочтительно с помощью п-толуолсульфокислоты в ацетоне, превращают в альдегиды общей формулы /II/ с R² в значении алкильных остатков предпочтительно метильного остатка.

Введение остатков -/CH₂/_oCH = CH/CH₂/_pR⁶ осуществляют путем взаимодействия кетона формулы /IV/ с простым пропин-1-ол-тетрагидропираниловым эфиром и трет-бутилатом калия с получением 17- /3-гидрокси-1-пропинил/-17-гидрокси-соединений формулы VII которые либо путем кислотного гидролиза при вышеуказанных условиях можно гидролизовать до альдегидов типа II с R² в значении атома водорода, либо путем образования простого 5,17-диэфира по вышеуказанному способу и последующего кислотного гидролиза можно гидролизовать до альдегидов типа II с R² в значении алкильного остатка, либо, однако, само по себе известной реакции с дезактированными катализаторами, как 10%-ный палладий-на-сульфате бария, в присутствии амина можно гидрировать до 17- /3-гидроксипропенил/- 17- гидрокси-соединений, которые путем кислотного гидролиза также переводят в альдегиды типа II.

Введение остатков -(CH₂)_qC CR⁷ осуществляют известным образом путем взаимодействия кетона формулы IV с ацетиленом, пропином или высшими гомологами в присутствии щелочных металлов, как литий, натрий или калий, в сочетании со спиртом или аммиаком, или, однако, с помощью бутиллития в простых эфирах, как тетрагидрофуран. Кислотный гидролиз этих соединений приводит к 17-C CR⁷-замещенным альдегидам типа II.

В случае необходимости полученное согласно изобретению соединение общей формулы I переводят в аддитивную соль присоединения кислоты, предпочтительно в соль физиологически приемлемой кислоты. Обычными физиологически приемлемыми неорганическими и органическими кислотами являются, например, соляная, бромоводородная, фосфорная, серная, щавелевая, малеиновая, фумаровая, молочная, винная, яблочная, лимонная, салициловая, адипиновая и бензойная кислота. Другие применяемые кислоты описаны, например, в Fortschritte der Arzneimittelforschund, т. 10, с. 224-225, Birkhauser Verlag, Basel und Stuttgart, 1966, и в Journal of Pharmaceutical Sciences, т.66, с. 1-5 (1977).

Аддитивные соли присоединения получают, как правило, само по себе известным образом путем смешения свободного основания или его растворов с соответствующей кислотой или ее растворами в органическом растворителе, например в низшем спирте, как метанол, этанол, н-пропанол или изопропанол, или в низшем кетоне, как ацетон, метилэтилкетон или метил-изобутилкетон, или в простом эфире, как диэтиловый эфир, тетрагидрофуран или диоксан. Для лучшего отделения кристаллов можно применять также смеси указанных растворителей. Сверх того, можно приготовлять физиологически приемлемые водные растворы солей присоединения кислот соединения формулы I в водном кислом растворе.

Аддитивные соли присоединения кислот соединений общей формулы I само пор себе известным образом, например с помощью щелочей или ионообменников, можно переводить в свободные основания. Из свободных оснований путем взаимодействия с неорганическими или органическими кислотами, в особенности такими, которые пригодны для получения терапевтически применимых солей, можно получать другие соли. Эти и также другие соли нового соединения, как например пикрат, могут служить также для очистки свободных оснований тем, что свободное основание переводят в соль, ее отделяют и из соли снова высвобождают основание.

Предметом настоящего изобретения также являются лекарственные средства для орального, ректального, подкожного, внутривенного или внутримышечного введения, которые наряду с обычными носителями или разбавителями содержат соединение общей формулы I или его соль присоединения кислоты в качестве биологически активного вещества.

Лекарственные средства изобретения получают известным образом с помощью обычных твердых или жидких носителей или разбавителей и обычно применяемых в фармацевтической технологии вспомогательных веществ соответственно желаемому роду применения с пригодной дозировкой. Предпочтительные композиции находятся в форме применения, которая пригодна для орального применения. Такими формами применения являются, например, таблетки, таблетки в оболочке, драже, капсулы, пилюли, порошки, растворы или суспензии или пролонгированные формы.

Само собой разумеется, принимают во внимание также парентеральные композиции, такие как растворы для инъекций. Далее, в качестве композиций следует назвать, например, также свечи.

Соответствующие таблетки можно получать, например, путем смешения биологически активного вещества с известными вспомогательными веществами, например инертными разбавителями, как декстроза, сахар, сорбит, маннит, поливинилпирролидон; наполнителями, как кукурузный крахмал или альгиновая кислота; связующими, как крахмал или желатина; смазками, как стеарат магния или тальк и/или средствами для достижения пролонгированного эффекта, как карбоксиполиметилен, карбоксиметилцеллюлоза, ацетат-фталат целлюлозы или поливинилацетат. Таблетки также могут состоять из нескольких слоев.

Соответственно, драже можно получать путем покрытия приготовленных аналогично таблеткам ядер (сердцевин) с помощью обычно применяемых для покрытия драже средств, например, как поливинилпирролидон или шеллак, гуммиарабик, тальк, диоксид титана или сахар. При этом оболочка драже может состоять из нескольких слоев, причем можно применять вышеупомянутые в случае таблеток вспомогательные вещества.

Растворы или суспензии с предлагаемым согласно изобретению биологически активным веществом дополнительно могут содержать улучшающие вкус средства, как сахарин, цикламат или сахар, а также, например, ароматизирующие вещества, как ванилин или апельсиновый экстракт. Кроме того, они могут содержать вспомогательные для суспендирования вещества, как натрий-карбоксиметилцеллюлоза, или консерванты, как п-гидрокси-бензоат. Содержащие биологически активные вещества капсулы можно приготовлять, например, тем, что биологически активное вещество смешивают с инертным носителем, как молочный сахар или сорбит, и инкапсулируют в желатиновые капсулы.

Пригодные свечи можно приготовлять, например, путем смешения с предусмотренными для этой цели носителями, как нейтральные жиры или полиэтиленгликоль, соответственно, их производные.

Предлагаемые согласно изобретению 11- замещенные бензальдоксим-эстра-4,9-диены являются антигестагенно действующими веществами, которые при такой же активности, как RU 486 (Мифепристон) по отношению к рецептору прогестерона (см. таблицу 1), соответственно, при превосходящем действии ин виво (см. фиг. 1 и таблицу 2) обладают отчетливо пониженной по сравнению с RU 486 антиглюкокортикоидной активностью, обнаруживаемой по уменьшенному связыванию глюкокортикоид-рецептор (см. таблицу 1), а также по сниженному в десять раз подавлению индукции ферментов в линиях клеток (см. фиг. 2 и 3).

Выбранные согласно изобретению антигестагены /J 687/ в случае морских свинок в цикле приводят к тому же к статически значительно пониженным весам матки при дозировках, в которых RU 486 по сравнению с контролем увеличивает вес матки.

Эта комбинация свойств позволяет ожидать от предлагаемых согласно изобретению антигестагенов превосходного подавления ингибирования прогестерона, при одновременно пониженной антиглюкокортикоидной активности. Это преимущество особенно уместно в отношении показаний, которые из-за длительности применения требуют особенно хорошей приемлемости. В цикле вес матки решающе определяется циркулирующими эстрогенами. Уменьшенные веса матки показывают подавление этой функции эстрогенов. Установленное, превосходящее RU 486 подавление веса матки в цикле морской свинки является указанием /косвенным/ на антиэстрогенные свойства предлагаемых согласно изобретению соединений. От соответствующих эффектов нужно ожидать особенно благоприятного влияния на патологически измененные ткани, в которых эстрогены способствуют импульсам роста /очаги эндометриоза, миомы, генитальные карциномы и карциномы молочной железы, доброкачественная гипертрофия простаты/.

На фиг. 1 показано влияние антигестагенной обработки циклических морских свинок на массу матки при сравнении J 867 с RU 486.

Высокие дозы RU 486 [6 мг/24 часа] снижают вес матки обработанных животных. Низкие дозировки этого вещества, напротив, приводят к незначительному повышению веса матки. Все испытанные дозировки J 867 [1,3, соответственно, 6 мг/24 часа], напротив, подавляют статистически в значительной степени вес матки.

На фиг. 2 представлено антиглюкокортикоидное действие J 867 в человеческой линии клеток груди ZR 75/AGP-763 по сравнению с RU 486.

Дексаметазон в этой линии клеток индуцирует ген хлорамфениколацетилтрансферазы (CAT). Эта индукция подавляется антиглюкокортикоидными веществами. J 867 неожиданно в широкой концентрационной области подавляет CAT менее сильно, чем RU 486 (Мифепристон).

На фиг. 3 показано антиглюкокортикоидное действие J 867 в ТАТ-модели в случае гепатомных клеток крыс по сравнению с RU 486.

В гепатомных клетках крысы Дексаметазон стимулирует фермент тирозин-амино-трансферазу (ТАТ). Это действие подавляется антиглюкокортикоидной активностью. J 867 соответственно этому действует отчетливо антиглюкокортикоидно слабее, чем RU 486.

Пример 1.

434 мг 11- /4-формилфенил/- 17- метокси- 17- метоксиметил-эстра-4,9-диен-3-она при комнатной температуре растворяют в 8 мл пиридина и смешивают с 65 мг гидроксиламингидрохлорида и перемешивают при 25^oC. Спустя 2 часа, добавляют следующие 5 мг гидроксиламингидрохлорида и раствор спустя 15 минут разбавляют водой, смешивают с 1н. водной соляной кислотой и экстрагируют хлороформом, органическую фазу промывают разбавленной HCl и водой, сушат над сульфатом натрия и карбонатом калия и растворитель выпаривают при пониженном давлении. Получают 420 мг сырого продукта. После добавки ацетона выделяются кристаллы, которые отсасывают и перекристаллизуют из смеси изопропанола с CH₂Cl₂.

Получают 305 мг 11- [4-/гидроксиминометил/фенил]- 17- метокси- 17- метоксиметил-эстра-4,9-диен-3-она.

Т.пл.: 118^oC при разложении.

()_D = +197^o /CHCl₃/.

ИК-спектр в CHCl₃ /см^-1/: 3575, 3300 /OH/, 1705 /C=NOH/; 1649 /C=C-C= C-C=O/; 1599 /фенил/.

УФ-спектр в метаноле: _max= 264 нм, = 20366, _max= 299 нм, = 20228, ¹H-ЯМР-спектр в CDCl₃ /, м.д./: 0,533 /с., 1H, H-18/; 3,252 /с., 3H /; 3,393 /с, 3H, /; 3,441-3,598 /м., 2H, ABX - система /; 4,381 /д. , 1H, J = 6,9 Гц, H-11/; 5,788 /с., 1H, H-4/; 7,187 - 7,487 /м. , 4H, AA'BB'-система ароматических протонов/; 8,05 /с., 1H, OH/; 8,097 /с., 1H, /.

Масс-спектр m/e: 449,25509; C₂₉H₃₅NO₄ M⁺.

Получение исходного соединения.

Стадия А.

50 г 4-Бромбензальдегида и 30 мл триэтилового эфира о-муравьиной кислоты в 60 мл метанола вместе с 0,8 мл тионилхлорида перемешивают в течение 5 часов при комнатной температуре. Затем добавляют еще раз 0,2 мл тионилхлорида и спустя 30 минут выливают в водный раствор бикарбоната и экстрагируют хлороформом, промывают водным раствором бикарбоната и водой, сушат над сульфатом натрия и концентрируют при пониженном давлении и получают 68 г 4-бромбензальдегиддиметилкеталя в виде бесцветного масла.

К 2,3 г магния в 20 мл безводного ТГФ в атмосфере аргона в качестве защитного газа добавляют 0,2 мл дибромметана и после начала реакции прикапывают 21,96 г 4-бромбензальдегиддиметилкеталя в 70 мл безводного ТГФ таким образом, чтобы температура не превышала 40^oC. По окончании добавления дополнительно перемешивают в течение 2 часов при 30^oC, затем охлаждают до -10^oC и смешивают с 511 мг CuCl. Продолжают перемешивать в течение 15 минут при -30^oC и после этого прикапывают раствор 6 г 3,3-диметокси- 5,10-эпокси-эстр-9/11/-ен-17-она в 30 мл безводного ТГФ. Оставляют нагреваться до комнатной температуры и раствор Гриньяра разлагают водным раствором хлорида аммония. Продукт выделяют путем экстракции этилацетатом, органическую фазу промывают до нейтральной реакции и сушат над сульфатом натрия. После отгонки растворителя при пониженном давлении выделяют 19,7 г сырого продукта.

Хроматография на 300 г силикагеля и 20 г оксида алюминия с помощью толуол/этилацетат-градиента дает 7,38 г 3,3-диметокси- 11-[4-/диметоксиметил/фенил]-5-гидрокси -эстр-9-ен-17-она в виде желтой пены.

Стадия Б.

7,38 г 3,3-Диметокси-11-[4-/диметоксиметил/фенил]- 5- гидрокси-эстр-9-ен-17-она растворяют в 85 мл диметилсульфоксида и в атмосфере аргона в качестве защитного газа смешивают с 10,38 г триметил-сульфонийиодида и порциями с 7,64 трет-бутилата калия. Спустя 1,5 часа охлаждают до 0-5^oC и смешивают с водным раствором хлорида аммония. Выделяющийся клейкий продукт экстрагируют метиленхлоридом, промывают до нейтральной реакции, сушат над сульфатом натрия и после выпаривания растворителя выделяют в виде коричневой смолы. Выход: 8,63 г 3,3-диметокси- 11- [4-/диметоксиметил/-фенил]- 17- спиро-1',2'-оксиран-эстр-9-ен-5-ола.

Стадия В.

8,63 г 3,3-Диметокси- 11