Применение 6-гетероцикло-4-амино-1,3,4,5-тетрагидробенз(cd) индола для лечения рвоты или тошноты при движении, фармацевтическая композиция

Применение 6-гетероцикло-4-амино-1,3,4,5-тетрагидробенз(cd) индола для лечения рвоты или тошноты при движении, фармацевтическая композиция

Реферат

 

Изобретение относится к фармакологии, конкретно к новым средствам для лечения морской болезни, рвоты или тошноты при движении, и к фармацевтической композиции на основе данного средства. В качестве такого средства предложен известный агонист 5-НТ-рецепторов общей формулы I, где значения радикалов указаны в формуле. Технический результат: расширение арсенала средств и фармацевтических композиций с указанным назначением. 2 с. и 7 з.п. ф-лы, 6 табл.

Изобретение относится к способу лечения рвоты и тошноты при движении и пригодным для этой цели фармацевтическим формулировкам.

Flaugh в патенте США N 4576959 (1986 г.) раскрыл семейство 6-замещенных 4-диалкиламино-1,3,4,5-тетрагидробенз (cd) индолов, которые описаны как главные серотониновые агонисты. Leander в патенте США N 4745126 (1988) раскрыл способ лечения состояния тревоги (беспокойства) у людей, используя 4-замещенные производные 1,3,4,5-тетрагидробенз (cd) индол-карбоксамида.

В европейской заявке на патент 399982 раскрываются некоторые гетероциклически-замещенные аминотетралины. Эти соединения раскрыты как являющиеся серотониновыми агонистами, частичными агонистами или антагонистами.

Несмотря на научный прогресс, как представлено выше, многие млекопитающие, как люди, так и животные, продолжают подвергаться заболеваниям, связанным с рвотой и тошнотой при движении. Поэтому также продолжает оставаться потребность в безопасных, более селективных лекарствах, которые могут быть использованы для лечения таких заболеваний. По существу, предметом настоящего изобретения является новый способ лечения рвоты и тошноты при движении. Другими предметами настоящего изобретения являются новые составы, пригодные для использования в настоящем заявленном способе, также, как новые соединения, которые могут быть использованы в этом способе.

Настоящее изобретение относится к способу лечения рвоты или тошноты при движении у млекопитающих, включающему введение млекопитающему, которое нуждается в таком лечении, эффективной дозы соединения или его фармацевтически приемлемой соли формулы (I) где R¹ означает водород, C₁-C₄-алкил C₃-C₄-алкенил, циклопропилметил, арил-/C₁-C₄-алкил/, -/CH₂/_n S/C₁-C₄-алкил/; -C/O/R⁴ или -/CH₂/_nC/O/NR⁵R⁶; R² обозначает водород, C₁-C₄-алкил, циклопропил или C₃-C₄-алкенил, R³ -обозначает водород, C₁-C₄-алкил или защитную для аминогруппы группу, n - 1-4, R⁴ обозначает водород, C₁-C₄-алкил, C₁-C₄-галогеналкил, C₁-C₄-алкоксил или фенил, R⁵ и R⁶, независимо друг от друга, обозначают водород, C₁-C₄-алкил или C₅-C₈-циклоалкил, при условии, что когда один из R⁵ или R⁶ обозначает циклоалкил, то другой является водородом, НЕТ обозначает тетразолильное кольцо, замещенное тетразолильное кольцо или ароматическое, 5- или 6-членное гетероциклическое кольцо, причем вышеуказанное кольцо содержит 1-3 гетероатома, являющиеся одинаковыми или разными и выбираемые из группы, включающей серу, кислород и азот, при условии, что 6-членное гетероциклическое кольцо может содержать только углерод и азот, и при дальнейшем условии, что 5-членное кольцо может содержать не более чем один кислород или одну серу, но не как кислород, так и серу. Соединения формулы (I) прежде не использовали для лечения рвоты или тошноты при движении. Поэтому еще одним предметом настоящего изобретения является фармацевтическая формулировка, применяемая для лечения рвоты или тошноты при движении, включающая соединение формулы (I), или его фармацевтически приемлемую соль, в комбинации с одним или более фармацевтически приемлемыми носителями, разбавителями или заменяющими их эксципиентами.

Некоторые соединения формулы (I), т.е. такие соединения, его НЕТ обозначает тетразолильное кольцо или замещенное тетразолильное кольцо, а R¹, R² и R³ имеют указанное в формуле (I) значение, являются новыми. Поэтому, еще другим предметом настоящего изобретения являются такие новые соединения, способы получения и также способы использования их.

Используемый здесь термин "алкил" обозначает линейную или разветвленную алкильную цепь, содержащую указанное число атомов углерода. Например, "C₁-C₄-алкильными" группами являются метильная, этильная, н-пропильная, изопропильная, н-бутильная, втор.-бутильная, изобутильная и трет.-бутильная группы. "C₁-C₈-алкильные" группы включают таковые, перечисленные для C₁-C₄-алкила так же, как н-пентил, 2-метилбутил, 3-метилбутил, н-гексил, 4-метилпентил, н-гептил, 3-этилпентил, 2-метилгексил, 2,3-диметилпентил, н-октил, 3-пропилметил, 6-метилгептил и т.п.

Термин "C₃-C₄-алкенил" относится к олефиновоненасыщенным алкильным группам, таким как -CH₂CH=CH₂ -CH₂CH₂CH=CH₂ -CH/CH/₃ CH=CH₂ и т.п.

Под термином "арил" понимают ароматическую карбоциклическую структуру, содержащую 6-10 C-атомов. Примерами таких циклических структур являются фенил, нафтил и т.п.

Под термином "циклоалкил" понимают алифатическую карбоциклическую структуру, имеющую указанное число C-атомов в кольце. Например, термин "C₃-C₇-циклоалкил" обозначает циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил и циклогептил.

Под термином "арил-C₁-C₄-алкил" понимают арильную структуру, соединенную с C₁-C₄-алкильной группой. Примерами таких групп являются бензил, фенилэтил, - метилбензил, 3-фенилпропил, - нафтилметил, - нафтилметил, 4-фенилбутил и т. п. Подобным образом, под термином "арил-/C₁-C₃-алкил/" понимают ароматическую карбоциклическую структуру, соединенную с C₁-C₃алкилом.

C₁-C₈-Алкильная, арильная, арил-/C₁-C₄-алкильная/ и арил-/C₁-C₃-алкильная/ группы могут быть замещены одной или двумя группами. Типичными арильными и/или алкильными заместителями являются C₁-C₃-алкоксил, галоген, гидроксил, C₁-C₃-тиоалкил, нитрогруппа и т.п. Кроме того, арильная, арил-/C₁-C₄-алкильная/ и арил-/C₁-C₃/-алкильная/ группы также могут быть замещены C₁-C₄-алкилом или трифторметилом.

Под вышеуказанным термином "C₁-C₃-алкил" понимают метил, этил, н-пропил и изопропил; под термином "C₁-C₃-алкоксил" понимают метокси, этокси, н-пропокси и изопропокси; под термином "галоген" понимают фтор, хлор, бром и иод; и под термином "C₁-C₃-тиоалкил" понимают метилтио, этилтио, н-пропилтио и изопропилтио.

Примерами замещенного C₁-C₈-алкила являются метоксиметил, трифторметил, 6-хлоргексил, 2-бромпропил, 2-этокси-4-иодбутил, 3-гидросипентил, метилтиометил и т.п.

Примерами замещенного арила являются п-бромфенил, м-иодфенил, п-толил, о-гидроксифенил, - /4-гидрокси/-нафтил, п-/метилтио/-фенил, м-трифторметилфенил, 2-хлор-2-метоксифенил, - /5-хлор/-нафтил и т.п.

Примерами замещенного арил-/C₁-C₄-алкила/ являются п-хлорбензил, о-метоксибензил, м-/метилтио/- - -метилбензил, 3-/4'-трифторметилфенил/-пропил, о-иодбензил, п-метилбензил и т.п.

Термин "защитная для аминогруппы группа" здесь используется так, как обычно его используют в синтетической органической химии, в отношении группы, которая может предохранить аминогруппу от участия в реакции, осуществляемой с какой-нибудь другой функциональной группой молекулы. но которая может быть удалена от аминогруппы, когда это желательно. Такие группы обсуждены T.W. Greene в главе 7 Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley and Sons, Нью-Йорк, 1981, и J. W.Barton в главе 2 Protective Groups in Organic Chemictry, J. F. W. Mc Omie, там же, Plenum Press, Нью-Йорк, 1973, которые здесь включены, путем ссылки, целиком. Примеры таких групп включают бензил и замещенный бензил, такой как 3,4-диметоксибензил, о-нитробензил, и трифенилметил; группы формулы -COOR, где R обозначает такие группы, как метил, этил, пропил, изопропил, 2,2,2-трихлорэтил, 1-метил-1-фенилэтил, изобутил, трет. -бутил, трет.-амил, винил, аллил, фенил, бензил, п-нитробензил, о-нитробензил и 2,4-дихлорбензил; ацильные группы и замещенный ацил, такие как формил, ацетил, хлорацетил, дихлорацетил, трихлорацетил, трифторацетил, бензоил и п-мектоксибензоил; и другие группы, такие как метансульфонил, п-толуолсульфонил, п-бромбензосульфонил, п-нитрофенилэтил и п-толуолсульфониламинокарбонил. Предпочтительными, защитными для аминогруппы группами являются бензил /CH₂C₆H₅/ ацил (C/O/R) или SiR₃, где R обозначает C₁-C₄-алкил, галогенметил, или 2-галоген-замещенный /C₂-C₄/-алкокси.

Термин "ароматическое 5- или 6-членное гетероциклическое кольцо" относится к кольцу, содержащему 1-3 гетероатома, которые могут быть азотом, кислородом или серой. 5-членное гетероциклические кольца могут содержать атомы углерода и азота и вплоть до одного атома кислорода или одного атома меры, но не по одному каждого. В 5-членных кольцах, не содержащих кислорода или серы, один азот может быть замещен также водородом, C₁-C₃-алкилом, фенилом или /C₁-C₃-алкил/-фенилом. 6-членные гетероциклические кольца могут содержать только атомы углерода и азота. 5- или 6-членные кольца могут иметь один или два атома углерода в кольце, замещенные, независимо друг от друга, C₁-C₃-алкилом, галогеном, OH, C₁-C₃-алкоксилом, C₁-C₃-алкилтио, NH₂, CN или фенилом. Соседние атомы углерода в гетероциклическом кольце могут быть связаны -CH= CH-CH= CH- мостиком с образованием слитого с гетероциклом бензольного кольца.

Эти ароматические 5- или 6-членные гетероциклические кольца могут быть также замещены или незамещены и включают фуран, тиофен, тиазол, оксазол, изоксазол, изотиазол, оксадиазол, тиадиазол, пиридин, пиридазин, пиримидин, пиразин, пиррол, пиразол, имидазол и триазол. Гетероциклическое кольцо может быть связано с бензольным кольцом любым атомом углерода в гетероциклическом кольце, например 2- или 3-фуран.

Термин "замещенное тетразольное кольцо" относится к тетразольной циклической системе с C₁-C₃-алкильными или фенильными заместителями в 2-положении к атому азота такой циклической системы.

Используемые здесь следующие термины относятся к указанной структуре и включают все структурные изомеры (cм. в конце описания).

В то время как все из описанных выше здесь соединений пригодны для способа лечения рвоты и тошноты при передвижении, предусматриваемого здесь, некоторые из таких соединений предпочтительны для такого использования. Предпочтительно R¹ и R², оба обозначают C₁-C₄-алкил, особенно н-пропил, R³ обозначает водород, и НЕТ имеет одно из следующих значений: изоксазол, оксазол, пиразол, пиридин, тиазол, фуран, тиофен или оксадиазол. Другие предпочтительные аспекты настоящего изобретения указаны ниже: Соединения настоящего изобретения и используемые в способе настоящего изобретения соединения содержат по меньшей мере один хиральный центр, и для каждого могут существовать по меньшей мере два стереоизомера. Хиральный центр находится в положении 4 формулы (I). Если заместитель содержит хиральный центр, то тогда могут существовать дополнительные стереоизомеры. Рацемические смеси так же, как по существу чистые стереоизомеры формулы (I), могут рассматриваться как входящие в рамки настоящего изобретения. Под термином "по существу чистый" понимают, что по меньшей мере около 90 мол.%, более предпочтительно по меньшей мере около 95 мол.% и наиболее предпочтительно по меньшей мере 98 мол.% имеется желательного стереоизомера по сравнению с другими возможными стереизомерами. Особенно предпочтительными стереоизомерами формулы (I) являются такие, в которых конфигурация хирального центра в положении 4 представляет собой R-конфигурацию.

Термины "R" и "S" используются здесь, как обычно используются в органической химии для обозначения специфической конфигурации хирального центра. Термин "R" относится к "правому" (изомеру) и относится к такой конфигурации хирального центра, которую дает приоритетная группа по направлению движения по часовой стрелке (от самого высокого к самому низкому), когда смотрят вдоль связи к самой низшей приоритетной группе. Термин "S" или "левый" относится к такой конфигурации хирального центра, которую дает приоритетная группа против направления движения по часовой стрелке (от самого высокого к самому низшему), когда смотрят вдоль связи к самой низшей приоритетной группе. Приоритет группы базируется на их атомном номере (первым является самый тяжелый изотоп). Неполный перечень приоритетов и обсуждение стереохимии содержатся в книге: "The Vocabulary of Organic Chemistry, Orchin, et al., John Wiley and Sons Inc.,с. 126, что приведено здесь в виде ссылки.

Как указано выше, настоящее изобретение включает фармацевтически приемлемые соли соединений формулы (I). Так как соединения формулы (I) являются аминами, то они имеют основную природу и поэтому реагируют с большим числом неорганических и органических кислот с образованием фармацевтически приемлемых солей, причем используются такие кислоты, как соляная, азотная, фосфорная, серная, бромоводородная, иодоводородная, фосфористая кислота и другие; такие, как солей, происходящих от нетоксических органических кислот, таких, как алифатические моно- и дикарбоновые кислоты, аминокислоты, фенил-замещенные алкановые кислоты, гидроксиалкановые, и гидроксиалкандиовые кислоты, ароматические кислоты, алифатические и ароматические сульфокислоты. Такие фармацевтически приемлемые соли включают сульфат, пиросульфат, бисульфат, сульфит, бисульфит, нитрат, фосфат, моногидрофосфат, дигидрофосфат, метафосфат, пирофосфат, хлорид, бромид, иодид, ацетат, пропионат, каприлат, акрилат, формат, тартрат, изобутират, капрат, гептаноат, пропионат, оксалят, малонат, сукцинат, суберат, себацат, фумарат, малеат, манделат, бутил-1,4-диоат, гексин-1,6-диоат, гиппурат, бензоат, хлорбензоат, метилбензоат, фталат, терефталат, бензолсульфонат, толуолсульфонат, хлорбензолсульфонат, ксилолсульфонат, фенилацетат, фенилпропионат, фенилбутират, цитрат, лактат, - гидроксибутират, гликолят, малат, нафталин-1-сульфонат, нафталин-2-сульфонат и мезилат.

Раскрытые в настоящем изобретении предпочтительные соединения формулы (I) для использования в способе лечения рвоты и тошноты при движении, включая соединения, в которых R³ обозначает водород, R¹ и R², каждый, обозначает н-пропил или метил, и НЕТ обозначает 3-изоксазолил, 5-изоксазолил, 2-оксазолил, 5-оксазолил, 3-изотиазолил, 5-изотиазолил, 2-имидазолил или 4-имидазолил. Эти соединения включают стереоизомеры в положении 4, т.е. рацемическую смесь 4-R и 4-S так же, как по существу чистые стереизомеры каждого, в которых конфигурация в положении 4 представляет собой тактовую R или S. Особенно предпочтительны соединения 4S-стереохимией.

Как представлено в схеме 1, используемые в способе настоящего изобретения соединения так же, как соединения настоящего изобретения, могут быть получены путем взаимодействия 4-амино-тетрагидробенз /cd/-индола, замещенного в положении 6 металлом, как представлено структурой 2, с гетероциклическим соединением, представленным структурой 4. В структуре 2 М обозначает металл, такой как литий, магний, цинк, олово, ртуть, -BO₂H₂ и т.п., в то время как Z представляет собой защитную для аминогруппы группу. Когда металл многовалентен, то обычно он ассоциируется с другими группами, такими как, например, галоген для магния (реактив Гриньяра) и алкильные группы для олова (триалкилолово). Гетероцикл, представленный структурой 4, содержит удаляемую группу "L", такую как хлор, бром или трифторметил-сульфонилокси-группу, которая может быть заменена металлоиндолом. Гетероцикл может быть замещен, как указано выше. Альтернативно, 6-металло-1,2,2a,3,4,5-гексагидробенз/cd/-индол 3 подобным образом может быть введен во взаимодействие с гетероциклом 4 с получением 6-гетероарил-1,2,2a, 3,4,5-гексагидробенз/cd/-индола 5, который затем может быть окислен, и защитная группа Z обменена или замещена с получением соединений формулы (I).

Реакция металло-индола 2 или металло-индолина 3 с гетероциклом 4 осуществляется в присутствии катализатора на основе палладия или никеля, такого как Pd[P/C₆H₅/₃] ₄, PdCl₂, Pd[P/C₆H₅/₃] ₂Cl, Ni (ацац/₂, NiCl₃[P/C₆H₅/₃] ₂ и т.п., где "ацац" обозначает ацетилацетонат и "C₆H₅" обозначает фенильную группу. Металлоорганический реагент 2 или 3 получают способами, обычно используемыми для такого рода таких приготовлений, например, литиевые или магниевые реагенты могут быть получены путем контактирования соответствующего 6-хлор, 6-бром- или 6-иод-земещенного тетрагидро- или гексагидро-бензиндола с литийорганическим реагентом или металлическим магнием в растворителе, таком как простой эфир или тетрагидрофуран. Могут быть использованы и другие металлоорганические производные, такие как производные цинка, олова, ртути или -BO₂H₂. Реагенты на основе цинка, олова и ртути могут быть получены путем реакции содержащего литий бензиндола с производными цинка, олова или ртути, такими как хлорид цинка, хлортриалкилстаннан или хлорид ртути. Производные борной кислоты могут быть получены путем взаимодействия литиевого реагента с триметилборатом с последующим гидролизом полученного борного сложного эфира. Ацетат ртути может быть введен в контакт прямо с гексагидробензиндолом с получением меркурированного производного.

Азот в положении 1 бензиндола предпочтительно защищен такой группой, как трифенилметил (тритил), бензил, или, только для тетрагидробенз-индола, триизопропилсилилом. Эти защитные группы обозначают буквой Z в структурах 2 и 3. После протекания реакции защитная группа может быть удалена с получением 1-гидробензиндольного соединения.

Альтернативный способ получения соединений формулы (I) включает контактирование металлоорганического реагента, полученного из гетероциклического соединения, с 6-бром- или 6-иод-4-аминобензиндолом. Реакция осуществляется в присутствии катализатора, такого как используемый в реакционной схеме I. Металл в металлоорганическом производном гетероцикле может представлять собой литий, магний (реактив Гриньяра), цинк, олово, ртуть или быть в виде -BO₂H₂. Эти металлоорганические соединения могут быть получены стандартными способами, как описанные выше для бензиндолов. Альтернативно, содержащие литий гетероциклы могут быть получены путем обработки гетероцикла сильным основанием, таким как алкиллитий или диалкиламид лития.

Если не указано ничего другого, то в последующих способах получения R_a и R_a, независимо друг от друга, могут обозначать водород, C₁-C₃-алкил, галоген, OH, O/C₁-C₃-алкил/, S/C₁-C₃-алкил/, NH₂, CH или фенил, R_b может представлять собой водород, C₁-C₃-алкил, фенил или /C₁-C₃-алкил/-фенил. R_c может обозначать водород или C₁-C₃-алкил; R_d может представлять собой OH, O/C₁-C₃-алкил/, O/фенил/, O/C₁-C₃-алкилфенил/, галоген, S/C₁-C₃-алкил/, S/фенил/, S/C₁-C₃-алкилфенил/, NH₂, NH/C₁-C₃-алкил/, N/C₁-C₃-алкил/₂, OCO/C₁-C₃-алкил/, OCO/фенил/, OCO/C₁-C₃-алкилфенил/ и т.п.

В способе альтернативного получения соединения формулы (I), содержащие 5-членное гетероциклическое кольцо в положении 6, могут быть получены путем циклоприсоединения соединения типа, обозначенного структурой 8, где R¹ и R² имеют вышеуказанное значение, а B обозначает защитную для аминогруппы группу или водород: к 1,3-диполю типа ⁺T= U-V^-, в которой T, U и V могут быть выбраны из следующего перечня от (a) до (i) (см. в конце описания).

В этом перечне R_a и R_a' не обозначают OH или NH₂, N обозначает азот, и O обозначает кислород. Это циклоприсоединение приводит к продуктам структуры 10, где R¹ и R² имеют вышеуказанное значение, а B обозначает защитную для аминогруппы группу или водород Азот в положении 1 структур 8 и 10 может быть защищен при использовании стандартных защитных групп, предпочтительно /C₂H₅/₂NC/O/-, триизопропилсилильной или бензолсульфонильной группы.

Альтернативно, 6-алкин-замещенный индол структуры 8 может быть введен во взаимодействие с диполем типа ⁺T-U= V^-, в которой T, U и V выбираются из следующего перечня от (j) до (k) (см. в конце описания).

В этом перечне R_a не обозначает OH или NH₂, а N обозначает азот. Эта реакция приводит к продуктам структуры 12: где R¹, R², R_a и B имеют вышеуказанное значение.

Альтернативные способу получения некоторых из пригодных в способе настоящего изобретения соединений представлены ниже в схемах 2 - 19. Схема 19 в особенности раскрывает способы получения новых тетразолильных или замещенных тетразолильных соединений настоящего изобретения. Используемый в этих реакционных схемах термин "Ar" относится к бенз-/cd/-индолу, который может представлять собой 1,3,4,5-тетрагидро- или 1,2,2a, 3,4,5-гексагидро-бенз/cd/-индол, с указанным в 6-положении заместителем; "Me" обозначает метил, "Et" обозначает этил, "NBS" обозначает н-бромсукцинимид, а R_a, R_b, R_c и R_d имеют вышеуказанное значение, "MsCl" обозначает метансульфонилхлорид, "" обозначает тепловой эффект; "" и "Ph", каждый, обозначает фенил, "DMF" обозначает диметилформамид; "TMS" обозначает триметилсилил; обозначает окислитель; реактив Lawesson представляет собой димер п-метоксифенилтионофосфинсульфида; "Ac" обозначает ацетил; "NCS" обозначает N-хлорсукцинимид; "DCC" обозначает дициклогексилкарбодиимид; "DMS" обозначает диметилсульфид; "Im" обозначает 1-имидазолил; и "/H/" обозначает восстановитель. Как указано выше, азот в положении 1 бенз/cd/-индола обычно защищен защитной для аминогруппы группой. Когда Ar обозначает тетрагидробенз/cd/-индол, 1-защитная группа предпочтительно представляет собой триизопропилсилил. Когда Ar обозначает гексагидробенз/cd/-индол, то предпочтительной защитной в положении 1 группой является трифенилметил. В представленных реакционных схемах Ar предпочтительно обозначает гексагидробенз/cd/-индол, причем результирующий 6-гетероарил-замещенный гексагидробенз/cd/-индол окисляется до соответствующего тетрагидробенз/cd/-индола.

Схема 20 иллюстрирует получение исходного продукта для реакционной схемы I.

В схеме 20 эпоксиды формулы 16 известны или их можно получать из известных соединений, используя обычные реагенты и способы. Например, Flaugh, et.al., J.Med. Chem., 31, 1746 (1988); Nichols et al., Org. Prep. and Proc., Int., 9, 277 (1977), и Leanna et al., Tet. Lett., 30, N 30, 3935 (1989), описали способы получения разных вариантов соединений структур 16, причем указано, что эти соединения имеют 4 стереоизомера структуры 16: Структуры 16a и 16b относятся, вместе, к экзо-изомерам; подобным образом, структуры 16c и 16d представляют собой эндо-изомеры Leanna и др., см. выше, описал получение эпоксидов структур 16, которые по существу являются экзо-изомерами или по существу являются эндо-изомерами, как желательные. Предпочтительным исходным материалом является соединение структуры 16, где Z обозначает бензоил, а X обозначает водород; наиболее предпочтительным исходным материалом является смесь по существу экзо-изомеров этих соединений.

Аминоспирты структуры 18 получают путем взаимодействия эпоксида структуры 16 с амином формулы R¹⁰NH₂. Такие амины легко доступны. Раскрытие эпоксидного кольца происходит по существу специфически с образованием аминогруппы в 5-положении и гидроксильной группы в 4-положении. Реакция также стереоспецифическая в том смысле, что стереоизомеры структуры 18a - d образуются из соответственно стереоизомеров структуры 16a - d: Стереоселективный синтез аминоспирта структуры 18 и, следовательно, всех последующих промежуточных соединений и продуктов схемы 20 может быть осуществлен путем использования по существу чистого энантиомера амина формулы R¹⁰NH₂, где R¹⁰ содержит по меньшей мере один хиральный центр. Диастереомеры полученного аминоспирта затем могут быть разделены известными способами, например путем хроматографии или кристаллизации. Пригодными для перекристаллизации растворителями являются такие, как диэтиловый эфир, н-бутанол, и смеси гексана с этилацетатом. Альтернативный способ осуществления стереоспецифического синтеза представлен в схеме 20 и включает превращение всех диастереомеров структуры 18 в соответствующие диастереомеры структуры 20, с последующим разделением вышеуказанных диастереомеров структуры 20; этот альтернативный способ обсуждается ниже. Если стереоселективный синтез нежелателен, то нет необходимости разделять стереоизомеры аминоспирта структуры 18, и амин R¹⁰NH₂ не должен быть оптически активным.

Особенно эффективный стереоселективный способ получения очень предпочтительного соединения структуры 18. 1-бензоил-4-гидрокси-5-/1- мениэтил/-амино-1,2,2a, 3,4,5-гексагидробенз/cd/-индола включает реакцию смеси главным образом экзо-изомеров соответствующего эпоксида структуры 16 или смеси главным образом эндо-изомеров соответствующего эпоксида структуры 16 с по существу чистым энантиомером 1-фенетиламина в н-бутаноле в качестве растворителя и последующую селективную кристаллизацию одного из двух изомеров аминоспирта. Температура реакции может составлять примерно от 50^oC примерно 150^oC, предпочтительно около 80-100^oC.

После завершения реакции, как определяется, например, путем тонкослойной хроматографии или жидкостной хроматографии, целевой аминоспирт кристаллизуют при температуре около -20^oC ^oC 40^oC, предпочтительная температура кристаллизации составляет около 0-15^oC. Следовательно, этот способ имеет ценную характерную черту, что реакция и разделение стереоизомеров целесообразно происходят в одну стадию. Путем пригодного выбора эпоксидных изомеров, экзо- или эндо-изомеров, и энантиомера 1-фенилэтиламина, R или S, можно однозначно определить, какие из стереоизомеров соединения структуры 18 выделяются из реакционной смеси.

Известен ряд способов получения азиридинов, таких как азиридины структуры 20, из аминоспиртов, таких как аминоспирты формулы 18. Можно привести два примера, где используют диэтилазодикарбоксилат и трифенилфосфин (O.Mitsunobu, Synthesis, январь 1981, с. 1), и трифенилфосфин, и бром (J.P.Freemer and P.J.Mondron, Synthesis, декабрь, 1974, с. 894).

Особенно эффективная альтернатива вышеуказанных способов включает обработку соединения структуры 18 третичным амином в инертном растворителе с последующим добавлением метансульфонилхлорида. Следующие стереоизомеры азиридина структуры 20, 20a - d, получаются из стереоизомеров структуры 18a - d, которые сохраняют конфигурацию любого хирального центра в заместителях Z, R¹⁰ или X: Пригодными третичными аминами являются таковые формулы (R¹¹)₃N, где R¹¹ - группы, независимо друг от друга, представляют собой C₁-C₄-алкил. Пригодными растворителями являются хлорированные углеводороды, такие как метиленхлорид, хлороформ, четыреххлористый углерод и дихлорэтан; ароматические углеводороды, такие как бензол, толуол и ксилолы; и простые эфиры, такие как тетрагидрофуран, диэтиловый эфир, и метил-трет.-бутиловый эфир. Реакцию можно осуществлять при температуре примерно от -30^oC до примерно 45^oC. В предпочтительном варианте осуществления аминоспирт обрабатывают триэтиламином в метиленхлориде примерно при -20^oC ^oC 0^oC, затем реакционную смесь нагревают примерно до температуры около 15-35^oC для полноты протекания реакции. Если желательно, то продукт, т.е. азиридин структуры 20, можно кристаллизовать из соответствующего растворителя, такого как ацетонитрил или изопропанол, затем обрабатывают водой. В случае, когда Z содержит по меньшей мере один хиральный центр по существу в одной стереоконфигурации и когда азиридин структуры 20 получают в виде смеси стереоизомеров, то вышеуказанные стереоизмеры могут быть разделены такими методами, как хроматография и кристаллизация, таким образом осуществляя стереоспецифический синтез азиридина структуры 20 и последующих продуктов.

Азиридиновое кольцо может быть раскрыто с образованием промежуточного вторичного амина структуры 22. Известен ряд способов раскрытия азиридинов. Однако решающим является то, чтобы используемый для раскрытия азиридина способ приводил к вторичному амину структуры 22 по существу специфически; азиридин может быть раскрыт с образованием по существу предпочтительно 4-аминосоединения, чем 5-аминосоединения. Одним таким способом является каталитический гидрогенолиз, как описано Y. Sugi и S.Mitsui, Bull. Chem. Soc. Jap. , 43, с. 1489-1496 (1970). Пригодными катализаторами являются пригодные для гидрирования и гидрогенолиза катализаторы, такие как катализаторы на основе благородного металла; предпочтительным катализатором является палладий. Пригодные растворителями являются углеводороды, такие как гексаны и гептаны; ароматические углеводороды, такие как бензол, толуол, ксилолы, этилбензол, и трет. -бутилбензол; спирты, такие как метанол, эталон и изопропанол; и смеси растворителей, такие как уксусная кислота, смешанная с вышеуказанными спиртами. Для получения соединения структуры 22, где Z обозначает бензоил, X обозначает водород, а R¹⁰ обозначает 1-фенилэтил, предпочтительным растворителем является смесь тетрагидрофурана с фосфорной кислотой или уксусной кислотой. Источником водорода может быть атмосфера элементного водорода, под давлением около 1 атмосферы или выше, или источником водорода могут быть соединения, которые могут служить в качестве доноров водорода в реакции каталитического гидрогенолиза, такие как муравьиная кислота, гидразин, или циклогексен. Предпочтительным источником водорода является атмосфера газообразного водорода, подаваемая под давлением около 1 - 10 атмосфер. Температура реакции может составлять от -20^o до 80^oC; предпочтительная температура гидрогенолиза азиридина, где Z обозначает бензоил, X обозначает водород, а R¹⁰ обозначает 1-фенилэтил, составляет примерно от -20^oC до около 0^oC.

Превращение соединений структуры 20 в соединения структуры 22 протекает без нарушения стереохимической конфигурации хиральных центров в 2a- и 4-положениях структуры 22 или хиральных центров, которые могут присутствовать в любом из заместителей.

Если желательно, то соединение структуры 22 может быть выделено обычными способами, такими как кристаллизация. Вторичный амин структуры 22 может быть превращен в первичный амин структуры 24 рядом известных в области органической химии способов, или альтернативно, сам вторичный амин может быть выделен.

Однако предпочтительным способом является превращение вторичного амина структуры 22 в первичный амин структуры 24 без выделения вторичного амина, но предпочтительно путем простого продолжения, без прерывания, реакции гидрогенолиза, которая приводит к соединению структуры 22. Поэтому предпочтительным растворителем и катализатором являются те же, и таковые для получения вторичного амина структуры 22. Может быть желательным осуществление гидрогенолиза вторичного амина структуры 22 при другой температуре или другом давлении или другой температуре и давлении, чем гидрогенолиз азиридина структуры 20. Для гидрогенолиза предпочтительного соединения структуры 22, где Z обозначает бензоил, X обозначает водород, а R¹⁰ обозначает 1-фенилэтил, предпочтительные температура и давление составляют около 50^oC-60^oC и около 1 - 20 атмосфер соответственно. При этих условиях гидрогенолиза соединений структуры 24 не происходит нарушения стереохимической конфигурации хирального центра в 4-положении.

Выделение соединения структуры 24 может быть осуществлено обычными методами, такими как кристаллизация. Если желательно, то соединение структуры 24 может быть далее очищено, например, путем перекристаллизации.

Разумеется, средний специалист в данной области должен понимать, что для некоторых вариантов изобретения желательны или необходимы вариации схемы 20. Например, может быть нежелательным подвергать соединение, в котором X обозначает галоген, каталитическому гидрогенолизу согласно схеме 19, так как нежелательная замена галогена может конкурировать с желательным гидрогенолизом углерод-азотных связей. Одним альтернативным приемом является отсрочка галогенирования, т.е. осуществление его после гидрогенолиза. Другим альтернативным приемом является использование мягких способов восстановления, чтобы сохранить галоген. Третьей альтернативой, пригодной в том случае, когда галоген служит в качестве удаляемой группы, является осуществление желательного замещения галогена перед стадией гидрогенолиза.

Соединения формулы (I) могут быть получены из соединения структуры 24, которое существует в виде смеси стереоизомеров или в виде по существу чистого энантиомера, используя обычные реагенты и способы, известные в данной области. Предпочтительным промежуточным соединением для получения соединений настоящего изобретения является 6-бром-производное. Предпочтительно Z обозначает защитную для аминогруппы группу, такую как бензоил. Предпочтительным способом введения бром-заместителя в 6-положение является реакция с бромом в ледяной уксусной кислоте, буферированной с помощью ацетата натрия. Защитная для аминогруппы группа может быть введена, если желательно, в 4-амино-заместитель, используя такие способы, как таковые, раскрытые Greene, см. , выше, и Barton, см. выше В 4-амино-заместитель могут быть, если желательно, введены алкильные группы, используя такие обычные способы, как аммонолиз соответствующего галогенида, как рассматривается Morrison и Boyd, в главе 22, Organic Chemistry, 3-е издание, Allyn и Bacon, Бостон, 1973, с получением соединения структуры 26, где R¹ и R² имеют вышеуказанное значение. Если желательно, бензольную группу можно удалять из положения 1, используя известные способы и необязательная замещая другими защитными для аминогруппы группами. Предпочтительно, бензоильная группа, обозначенная как Z, заменяется трифенилметильной группой в структуре 28 до стадии металлирования для получения структуры 2. Защитные для аминогруппы группы и алкильные группы могут быть введены также до или после бромирования, если желательно.

4-Амино-6-бром-тетрагидробенз/cd/-индолы в качестве исходных материалов, используемых для получения соединений формулы (I), могут быть легко получены другими способами, такими, как описанные в реакционной схеме 2, раскрытой в патенте США N 4 576 959 Flaugh, включенной здесь путем ссылки на нее в полном объеме.

Соединение структуры 26 может быть окислено до тетрагидробенз/cd/-индола 28, используя такие окислители, как диоксид марганца. Соединение 28, где X обозначает галоген, могут быть металлированы, как указано выше, при получении соединения структуры 2.

Способ схемы 20, где используется 4,5-эпоксид, приводит пригодным путем к получению оптически активных изомеров соединений формулы (I). Такие изомеры также могут быть выделены путем разделения рацемических смесей. Разделение можно осуществлять в присутствии разделяющего агента, путем хроматографии или путем дробной кристаллизации. Особенно пригодными разделяющими агентами являются d- и l-винная кислота, d- и l-дитолуоилвинная кислоты и т. п.

Описанные в схемах 2 - 19 способы получения приводят к соединениям, в которых может быть замещено или может быть не замещено. Нижеприведенные общие реакции объясняют методологию введения, взаимопревращения и удаления заместителей в гетероароматическом кольце. Дополнительные методы для осуществления этих превращений цитируются Richard C. Larock, в Comprehensive Organic Transformations, VCH, публ., Inc., Нью-Йорк (1989), которые здесь включены в виде ссылки. "НЕТ" относится к гетероароматическому кольцу, связанному с тетрагидр