Бициклические ароматические соединения, фармацевтическая и косметическая композиции

Бициклические ароматические соединения, фармацевтическая и косметическая композиции

Реферат

 

Изобретение относится к новым бициклическим ароматическим соединениям, которые отвечают общей формуле I, где значения R₁, R₂, R₃, Х и Ar указаны в п.1 формулы. Соединения обладают активностью в области дифференции и пролиферации клеток и могут найти применение при лечении топическим или системным путем дерматологических заболеваний, связанных с нарушением кератинизации. Соединения формы I можно использовать для гигиены тела и ухода за волосами. Описывается фармацевтическая композиция, проявляющая активность в области дифференциации и пролиферации клеток, а также косметическая композиция для гигиены тела и для ухода за волосами. 3 с. и 13 з.п. ф-лы, 3 ил.

Изобретение относится к новым биоaроматическим соединениям, к использованию этих новых соединении в фармацевтических композициях, предназначенных для медицины или ветеринарии, или в косметических композициях.

Соединения, согласно изобретению, обладают активностью в области диффенциации и пролиферации клеток и могут найти применение при лечении топическим или системным путем дерматологических заболеваний, связанных с нарушением кератинизации, дерматологических (или других) заболеваний с воспалительным и/или иммуноаллергическим компонентом и дермических или эпидермических пролифераций, являющихся либо доброкачественными, либо злокачественными. Кроме того, эти соединения можно использовать при лечении заболеваний перерождения соединительной ткани, для борьбы против старения кожи, которое происходит либо вследствие фотоиндуцирования, либо за счет возрастных факторов и для лечения при нарушениях зарубцовывания. Они находят применение, кроме того, в области офтальмологии, особенно при лечении корнеопатий.

Соединения, согласно изобретению, также можно использовать для гигиены тела и ухода за волосами.

Соединения, согласно изобретению, могут быть представлены следующей общей формулой (I): в которой: R₁ обозначает: (I) радикал -CH₃, (II) радикал -(CH₂)_n-O-R₄, (III) радикал -О- (CH₂)_m- (CO)_n-R₅, (IV) радикал -CO-R₆, (V) радикал -CO-O-R₇, причем значения m и n, а также значения различных радикалов R₄-R₇ приводятся ниже; R₂ обозначает атом водорода или галогена, линейный или разветвленный алкильный радикал с 1-20 атомами углерода, радикал - OR₄ или радикал -O-CH₂-O-CH₂-CH₂-O-CH₃, R₃ обозначает: (I) радикал -Y-(CH₂)_p -Y-(CH₂)_q-R₈, (II) радикал - (CH₂)_p-Y- (CH₂)_qR₈; (III) радикал -Y-(CH₂)_q-R₈; (IV) радикал -CH=CH-(CH_2r-R₈, (V) радикал -(CH₂)_q-R₈, причем значения p,q,r и радикалов Y и R₈ приводятся ниже; X обозначает связи нижеследующих формул (a)-(k), которые могут быть связаны двояким образом: Ar обозначает радикал, выбираемый среди радикалов следующих формул (a)-(f); имея в виду, что в вышеуказанном: - m обозначает целое число, равное 1, 2 или 3; - n обозначает целое число, равное 0 или 1;.

- p обозначает целое число, находящееся в пределах 1-12 включительно; - q обозначает целое число, находящееся в пределах 0-12 включительно; - г обозначает целое число, находящееся в пределах 0-10 включительно; - t обозначает целое число, равное 0, 1 или 2;, - Y обозначает атом кислорода или радикал S (О)_t; - W обозначает атом кислорода, радикал S(O)_t или радикал N-R₁₀; - R₄ обозначает атом водорода, низший алкильный радикал или радикал -CO-R₁₁, - R₅ обозначает низший алкил или гегероцикл; - R₆ обозначает атом водорода, низший алкильный радикал или радикал: в котором R' и R''обозначают атом водорода, низший алкильный радикал, моно- или полигидроксиалкильный радикал, возможно замещенный арильный радикал или остаток аминокислоты или пептида или сахара или же, взятые вместе, образуют гетероцикл; - R₇ обозначает атом водорода, линейный или разветвленный алкильный радикал с 1-20 атомами углерода, алкенильный радикал, моно- или полигидроксиалкильный радикал, возможно замещенный арильный или аралкильный радикал или остаток сахара или остаток аминокислоты или пептида; - R₈ обозначает атом водорода, разветвленный алкильный радикал с 1-20 атомами углерода, циклоалифатический радикал с 3-6 атомами, углерода, моногидроксиалкильный радикал или полигидроксиалкильный радикал, гидроксильные группы которого защищены в форме метокси-, ацетокси- или ацетонид-группы, арильный радикал; алкинильный радикал, радикал -CO-R₆, радикал -CO-O-R₇, аминоалкильный радикал, аминная функция которого возможно замещена одной или двумя низшими алкильными группами, гетероцикл; причем R₇ имеет вышеуказанное значение; - R₉ обозначает атом водорода или галогена, линейный или разветвленный алкильный радикал с 1-20 атомами углерода, радикал - OR₄, радикал -O-CH₂-O-CH₂-CH₂-O-CH₃; - R₁₀ одинаковые или различные, обозначают атом водорода или низший алкильный радикал; - R₁₁ обозначает низший алкильный радикал; имея в виду, что - когда X обозначает связь формулы (a), (b), (c), (q), (h), (j) или (k), тогда R₃ отличается от радикала формулы (III), (IV) или (V), причем R₃ обозначает атом водорода; - когда X обозначает связь формулы (а), тогда R₃ отличается от радикала (III); - когда X обозначает связь формулы (Ь) и R₃ обозначает радикал формулы (III), в которой Y обозначает атом серы, тогда R₈ отличается от арильного радикала; -когда X обозначает связь формулы (q), (h), (j) или (k) и R₃ обозначает радикал формулы (V), тогда R₈ отличается от моногидроксиалкильного или полигидроксиалкильного радикала.

Изобретение также относится к солям соединений формулы (I), когда R₁ или R₈ обозначает карбоксильную функцию и/или, когда R₈ обозначает аминную функцию, хиральным аналогам и геометрическим изомерам вышеуказанных соединений формулы (I). Когда соединения, согласно изобретению, находятся в форме солей за счет присоединения кислоты, то речь идет о фармацевтически или косметически приемлемых солях, получаемых путем присоединения неорганической или органической кислоты, в особенности соляной кислоты, серной кислоты, уксусной кислоты, лимонной кислоты, фумаровой кислоты, гемиянтарной кислоты, малеиновой кислоты и миндальной кислоты. Когда соединения, согласно изобретению, находятся в форме солей за счет присоединения основания, то речь идет о солях щелочного или щелочноземельного металла или еще о солях цинка или органического амина.

Согласно настоящему изобретению, под низшим алкильным радикалом понимают радикал с 1-12, предпочтительно 1-9 атомами углерода, в особенности метильный, этильный, изопропильный, бутильный, третбутильный, гексильный, нонильный и додецильный радикалы.

Под линейным алкильным радикалом с 1-20 атомами углерода понимают особенно метильный, этильный, пропильный, 2-этил-гексильный, октильный, додецильный, гексадецильный и октадецильный радикалы.

Под разветвленным алкильным радикалом с 1-20 атомами углерода понимают особенно 2-метил-бутильный, 2-метил-пентильный, 1-метил-гексильный, 3-метил-гептильный радикалы.

Из моногидроксиалкильных радикалов предпочтителен радикал с 2 или 3 атомами углерода, особенно 2-гидрокси-3-этильный, 2- гидрокси-пропильный или 3-гидрокси-пропильный радикал.

Из полигидроксиалкильных радикалов предпочтителен радикал с 3-6 атомами углерода и 2-5 гидроксильными группами, как 2,3- дигидрокси-пропильный, 2,3,4-тригидрокси-бутильный, 2,3,4,5- тетрагидрокси-пентильный радикалы или остаток пентаэритритола.

Из арильных радикалов предпочтителен фенильный радикал, возможно замещенный по крайней мере одним атомом галогена, гидроксильным радикалом или нитрогруппой.

Из аралкильных радикалов предпочтителен бензильный или фенетильный радикал, возможно замещенный по крайней мере одним атомом галогена, гидроксилом или нитрогруппой.

Из алкенильных радикалов предпочтителен радикал с 1-5 атомами углерода, содержащий одну или несколько этиленовых ненасыщенностей (двойных связей), такой, как особенно аллильный радикал.

Под остатком сахара понимают остаток, происходящий особенно от глюкозы, галактозы или маннозы, или еще глюкуроновой кислоты.

Под остатком аминокислоты понимают особенно остаток, происходящий от лизина, глицина или аспарагиновой кислоты, а под остатком пептида понимают в особенности дипептидный или трипептидный остаток, образующийся в результате сочетания аминокислот.

Под гетероциклом понимают предпочтительно пиперидино-, морфолино-, пирролидино- или пиперазино-радикал, возможно замещенный в положении 4 алкильным радикалом с 1-6 атомами углерода или моно- или полигидроксиалкильным радикалом, как указанные выше.

Под аминоалкильным радикалом понимают радикал предпочтительно с 1-6 атомами углерода, особенно аминометильный, 3-амино-пропильный, 6-амино-гексильный радикалы.

Из алкинильных радикалов предпочтителен радикал с 2-6 атомами углерода, особенно пропаргильный радикал.

Из циклоалифатических радикалов с 3-6 атомами углерода можно назвать предпочтительно циклопропильный радикал и циклогексильный радикал.

Когда радикалы R₂ и R₉ обозначают атом галогена, то им предпочтительно является атом фтора, брома или хлора.

Из соединений вышеприведенной формулы (I), входящих в рамки настоящего изобретения, особенно можно назвать следующие: 4-[3-(1-адамантил) -4-метоксифенилтиометил] бензойная кислота, 4-[3-(1-адамантил) -4-метоксифенилсульфинилметил] бензойная кислота, 4-[3-(1-адамантил) -4-метоксифенилметилсульфонил] бензойная кислота, 4-[3-(1-адамантил) -4-метоксифенилметилсульфинил] бензойная кислота, 4-[3-(1-адамантил) -4-метоксифенилсульфонилметил] бензойная кислота, 4- [3- (1-адамантил) -4-метоксифенилтиокарбоксамидо] бензойная кислота, 4-[3-(1-адамантил) -4-метоксифенилметилтио] бензойная кислота, 4-[3-(1-адамантил) -4-метоксифенилметиламино] бензойная кислота, 4- [[3-оксо-3- [3- (1-адамантил) -4-метоксифенил] -1- пропинил]] бензойная кислота, 4-[3-(1-адамантил) -4- метоксиэтоксиметоксибензамидо] бензойная кислота, 4-[3-(1-адамантил) -4-метоксиэтоксиметоксибензоилокси] бензойная кислота, (E)-4-[[3-оксо-3- [3- (1-адамантил) -4- метоксиэтоксиметоксифенил] -1-пропенил]] бензойная кислота, 4- [[3-гидрокси-3- [3- (1-адамантил) -4-мeтoкcиэтoкcиметоксифенил] -1-пропинил]] бензойная кислота, 4-[3-(1-адамантил) - 4-(2, 2-диметил-1, 3-диоксолан-4-метилокси) -фенилкарбоксамидо] бензойная кислота, 4-[3-(1-адамантил) -4- (2, 3-дигидроксипропилокси) фенилкарбоксамидо] бензойная кислота, 4- [3- (1-адамантил) -4-метоксикарбонилметилоксифенилкарбоксамидо) бензойная кислота, 2- [3- (1-адамантил) -4- метоксифеноксиметил] -4-тиофенкарбоновая кислота, 2-[3-(1-адамантил) -4-метоксифениламинометил] -4-тиофенкарбоновая кислота, 2- [3- (1-адамантил) -4 -метоксифенилтиометил] -4-тиофенкарбоновая кислота, 4-[3-(1-адамантил) -4-(2, 2-диметил-1, 3-диоксолан-4- метилокси) бензоилокси] бензойная кислота 4-[3-гидрокси-3-[5-(1-адамантил)-2,4-диметоксиэтоксиметоксифенил] -1-пропинил] бензойная кислота, 4-[3-(1- адамантил) -4-метоксиэтоксиметоксибензоилтио] бензойная кислота, N-метил-4- {3- (1-адамантил) -4 -метоксиэтоксиметоксифенилкарбоксамидо] бензойная кислота, 4-[3- (1-адамантил) -4- метоксиэтоксиметоксифенилтиокарбоксамидо] бензойная кислота, (Е)-4-[[3-оксо-3- [3- {1-адамантил) -4-метоксиметокси-фенил] -1- пропенил]] бензойная кислота; (Е) -4-[[3-оксо-3- [3- (1-адамантил) -4-гидроксифенил] -1-пропенил]] бензойная кислота, (Е)-4-[[3-оксо-3- [3- (1-адамантил) -4-метоксифенил] -1- пропенил]] бензойная кислота, (Е)-4-[[3-оксо-3- [3- (1-адамантил) -4-(3-гидрокси-пропилокси) фенил] -1-пропенил]] бензойная кислота, 4-[3-(1-адамантил) -4-метоксиэтоксиметоксибензоил-окси] бензальдегил, 4-[3-(1-адамантил) -4-метоксиэтоксиметоксибензоилокси] бензолметанол, (Е) -N-этил-4- [[З3оксо-3" [3- (1-адамантил} -4-метоксиэтоксиметоксифенил] -1-пропенил]] бензамид, (Е) -N-гидроксифенил) -4- [[3-оксо-3- [3- (1-адамантил) -4-метоксиэтоксиметоксифенил] - 1-пропенил]] бензамид, (Е)-4-[[3-оксо-3- [3- (1-адамантил) -4- метоксиэтоксиметоксифенил] -1-пропенил]] фенол.

Согласно настоящему изобретению, более предпочтительными соединениями формулы (I) являются такие, в случае которых выполняется одно, предпочтительно все, из следующих условий: - R₁ обозначает радикал -COO-R₇ и -CO-R₆; - R₃ обозначает радикал-Y-(CH₂)_p-Y-(CH₂)_q-R₈; -(CH₂)_p-Y-(CH₂)_q-R₈; -Y-(CH₂)_q-R₈; - X обозначает связь формулы (a), (e), (f), (j) или (k); -Ar обозначает радикал формулы (a) или (b).

Предметом настоящего изобретения также являются способы получения соединений формулы (I), в особенности согласно приводимым на фиг. 1, 2 и 3 реакционным схемам.

Так, соединения формулы I (а) могут быть получены (фиг. 1) путем введения во взаимодействие в безводной среде, в органическом растворителе, предпочтительно в ТГФ, и в присутствии третичного амина (например, как триэтиламин или пиридин), активированной формы бензойной кислоты (2), например, хлорангидрида кислоты (3), с фенолом формулы (7).

Соединения формулы I(b) могут быть получены (фиг. 1) путем введения во взаимодействие в безводной среде, в органическом растворителе, предпочтительно в ТГФ, и в присутствии третичного амина (например, как триэтиламин или пиридин), активированной формы бензойной кислоты (2), например, хлорангидрида кислоты (3); с тиофенолом формулы (8).

Соединения формулы I(с) могут быть получены (фиг. 1) путем введения во взаимодействие, в безводной среде, в органическом растворителе, предпочтительно в ТГФ, и в присутствии третичного амина (например, как триэтиламин или пиридин), активированной формы ароматической карбоновой кислоты (2), например, хлорангидрида кислоты (3), с аминосоединением формулы (9).

Соединения формулы I(d) могут быть получены (фиг. 1) из соединений формулы I (c) путем взаимодействия с реагентом Лавессона.

Соединения формулы I(e) могут быть получены (фиг. 1) из бензиловых спиртов (5) путем превращения в бромпроизводные (6) с помощью трибромида фосфора, затем введения во взаимодействие, в присутствии -карбоната калия или гидрида щелочного металла (гидрид натрия) или за счет переноса фазы, используя, например, тетрабутиламмонийбромид в качестве четвертичной соли, с соединением формулы (10), содержащим гидроксильную, или тиольную, или амино-функцию.

Соединения формулы I (f) могут быть получены (фиг. 2) из ацетофенонов (11) путем превращения в бромпроизводное (12) с помощью брома, затем путем введения во взаимодействие в присутствии карбоната калия или гидрида щелочного металла (гидрид натрия) или за счет переноса фазы, используя, например, тетрабутиламмонийбромид в качестве четвертичной соли, с соединением формулы (10), содержащим гидроксильную или тиольную или аминофункцию. Соединения формулы I (g) могут быть получены из производного формулы I (f) путем реакции с боргидридом натрия в спирте.

Соединения формулы I (h) могут быть получены (фиг. 2) из ацетофенонов (II) путем введения во взаимодействие с ароматическими альдегидами формулы (13) в присутствии метилата натрия или гидроксида натрия в спирте, таком, как метанол. Из этих соединений путем взаимодействия их с боргидридом натрия в присутствии трихлорида цезия получают соединения формулы I(i).

Соединения формулы l(j) могут быть получены (фиг. 2) из ароматических альдегидов формулы (4) путем взаимодействия их с триметилсилилацетиленидом лития, затем путем удаления защитной группы с помощью тетрабутиламмонийфторида для получения альфагидроксиацетиленовых производных (14). Затем осуществляют реакцию сочетания с галогенпроизводными (15), предпочтительно йодпроизводными, в присутствии катализатора на основе палладия (например, как бис-(трифенилфосфин) -палладий- (II) -хлорид) в растворителе, таком как триэтиламин. Окисление этих соединений с помощью либо пиридинийхромата, либо оксида марганца, или реагента Swern приводит к производным формулы 1(k).

Когда R₃ обозначает радикалы -(CH₂)_p-Y-(CH₂)_q-R₈ или -CH=CH-(CH₂)_r-R₈, то соединения могут быть получены (фиг.3, где p равно 2) из фенолов формулы (16), которые превращают в трифлатные производные формулы (17), затем проводят нуклеофильное замещение в присутствии катализатора на основе палладия согласно общим условиям, описанным в следующих литературных источниках: - S.Cacchi и др., Tetrahedron Letter, 1986, 27, 3931-3934.

- W.J. Scott и др., J.Org.Chem., 1985, 50, 2302-2308.

- J. K. Stille и др., J.Am.Chem.Soc., 1987, 109, 5478-5486.

Когда R₁ обозначает радикал -COOH, соединения получают, защищая R₁ защитной группой алкильного, аллильного, бензильного или трет-бутильного типа.

Удаление защитных групп (переход к свободной форме) можно осуществлять: - в случае алкильной защитной группы - с помощью гидроксида натрия или гидроксида лития в спирте, таком как метанол, или в ТГФ; - в случае аллильной защитной группы - с помощью катализатора, такого как некоторые комплексы переходных металлов, в присутствии вторичного амина, такого как морфолин; - в случае бензильной защитной группы - путем дебензилирования в присутствии водорода и при использовании катализатора, такого как палладий-на-угле; - в случае защитной группы трет-бутильного типа - с помощью триметилсилилиодида.

Предметом настоящего изобретения также являются соединения вышеуказанной формулы (I) в качестве лекарственного средства.

Эти соединения обладают активностью в тесте по дифференциации клеток (F9) эмбриональной тератокарциномы мыши (Cancer Research 43, с. 5268, 1983) и/или в тесте по ингибированию орнитиндекарбоксилазы после индуцирования с помощью ТРА у мыши (Cancer Research, 38, с. 793-801, 1978). Эти тесты показывают активности этих соединений соответственно в областях дифференциации и пролиферации клеток. В тесте по дифференциации клеток (F9) можно оценить агонистическую активность как антагонистическую активность в отношении рецепторов ретиноевой кислоты. В самом деле, антагонист является неактивным, когда он один в этом тесте, однако он ингибирует частично или полностью воздействие, оказываемое ретиноидным агонистом на морфологию и на секрецию плазминогенного активатора. Некоторые из этих соединений также обладают активностью в тесте, который заключается в идентификации молекул-антагонистов RARs, таком, который описывается в заявке на патент Франции 95-07302, поданной заявителем 19 июня 1995 г. Этот тест включает следующие стадии: (i) на участок кожи млекопитающего топически наносят достаточное количество молекулы-агониста RARs, (ii) этому же самому млекопитающему или на тот же самый участок кожи млекопитающего, до, во время или после стадии (i), системным или топическим путем вводят молекулу, которая способна обладать антагонистической активностью в отношении RARs; и (iii) оценивают ответ на таким образом обработанном участке кожи млекопитающего. Так, ответ на нанесение топическим путем на ухо млекопитающего молекулы-агониста RARs, который соответствует увеличению толщины этого уха, может быть ингибирован за счет введения системным или топическим путем молекулы-антагониста RARs.

Соединения, согласно изобретению, особенно хорошо пригодны в следующих областях лечения (обработки): 1) для лечения дерматологических заболеваний, связанных с нарушением кератинизации при дифференциации и пролиферации, особенно для лечения обыкновенных, комедоновых, полиморфных, эритематозных акне; узелковых, конглобатных (conglobata) акне, старческих акне; вторичных акне, таких, как солнечная, медикаментозная или профессиональная акне; 2) для лечения других типов нарушений кератинизации, особенно ихтиозов, ихтиозоподобных состояний, болезни Дарье, пальмоплантарных кератодермий, лейкоплазий и лейкоплазоподобных состояний, кожного лишая или лишая слизистых оболочек (как слизистая оболочка рта); 3) для лечения других дерматологических заболеваний, связанных с нарушением кератинизации с воспалительным и/или иммуноаллергическим компонентом, и особенно любых форм псориаза, как кожный, ногтевой псориаз или псориаз слизистых оболочек, и даже псориатического ревматизма, или еще кожной атопии, такой, как экзема, или респираторной атопии, или еще десенной гипертрофии; соединения также можно применять в случае некоторых воспалительных заболеваний, протекающих без нарушения кератинизации; 4) для лечения дермических или эпидермических пролифераций, как доброкачественных, так и злокачественных, вирусного или нет происхождения, таких, как обычные бородавки, плоские юношеские бородавки и бородавкообразная эпидермодисплазия, ротовые или флоридные папилломатозы; и пролифераций, которые могут быть вызваны ультрафиолетовым излучением, особенно в случае базо- и спиноцеллюлярных эпителием; 5) для лечения других дерматологических нарушений, таких, как буллезные дерматозы и коллагеновые болезни; б) для лечения некоторых офтальмологических расстройств, особенно корнеопатий; 7) для регенерации или борьбы против старения кожи, вызываемого за счет фотоиндукции или вследствие возрастных факторов, или для уменьшения пигментаций и актинических кератозов, или любых патологий, ассоциированных с хронологическим (возрастным) или актиническим старением, 8) для профилактики или вылечивания стигматов эпидермической и/или дермической атрофии, вызываемой локальными или системными кортикостероидами, или любой другой формы кожной атрофии; 9) для профилактики или лечения нарушений зарубцовывания или для профилактики или регенерации рубцов на коже при ее растяжении; 10) для борьбы против расстройств жировой функции, таких, как гиперсеборея акне или простая себорея; 11) для лечения или профилактики канцерозных или предканцерозных состояний; 12) для лечения воспалительных заболеваний, таких, как артрит; 13) для лечения любого заболевания вирусного происхождения в случае кожи или общего типа; 14) для профилактики или лечения алопеции; 15) для лечения дерматологических или общего характера заболеваний с иммунологическим компонентом; 16) для лечения заболеваний сердечно-сосудистой системы, таких, как артериосклероз.

В вышеуказанных областях терапии соединения, согласно изобретению, можно предпочтительно использовать в сочетании с другими соединениями, обладающими активностью ретиноидного типа, с витаминами D или их производными, с кортикостероидами, с веществами против свободных радикалов, альфа-гидрокси- или альфа-кето-кислотами или их производными, или еще с блокаторами ионных каналов. Под витаминами D или их производными понимают, например, производные витамина D₂ или D₃ и, в особенности, 1,25-дигидрокси-витамин D₃. Под веществами против свободных радикалов понимают, например, альфа-токоферол, дисмутаза-пероксид, Убиквинол или некоторые хелаты металлов. Под альфа-гидрокси- или альфа-кето-кислотами или их производными понимают, например, молочную, яблочную, лимонную, гликолевую, миндальную, винную, глицериновую или аскорбиновую кислоты или их соли, амиды или сложные эфиры. Наконец, под блокаторами ионных каналов понимают, например, Миноксидил (2,4-диамино-б-пиперидинопиримидин-3-оксид) и его производные.

Предметом настоящего изобретения также являются лекарственные композиции, содержащие по крайней мере одно соединение формулы (I), такое как указанное выше, один из его оптических или геометрических изомеров или одну из его солей.

Предметом настоящего изобретения, таким образом, является новая лекарственная композиция, предназначенная особенно для лечения вышеуказанных заболеваний, отличающаяся тем, что она включает в фармацевтически приемлемом носителе, совместимом с используемым для этой композиции способом введения, по крайней мере одно соединение формулы (I), один из его оптических или геометрических изомеров или одну из его солей.

Введение соединений, согласно изобретению, можно осуществлять энтеральным, парентеральным, топическим или окулярным путем.

При введении энтеральным путем лекарственные средства могут находиться в виде таблеток, желатиновых капсул (с лекарством), драже, сиропов, суспензий, растворов, порошков, гранулятов, эмульсий, микросфер или наносфер или липидных или полимерных пузырьков, позволяющих происходить контролируемому высвобождению лекарства. При введении парентеральным путем композиции могут находиться в форме растворов или суспензий для перфузии или для инъекции.

Соединения, согласно изобретению, обычно вводят в суточной лозе около 0,01 - 100 мг/кг массы тела, и это за 1-3 приема.

При введении топическим путем фармацевтические композиции на основе соединений, согласно изобретению, в особенности предназначены для обработки кожи и слизистых оболочек и тогда могут находиться в виде мазей, кремов, молочка, унгиентов, порошков, пропитанных тампонов, растворов, гелей, препаратов для пульверизации, лосьонов или суспензий. Они также могут быть в форме микросфер или наносфер или липидных или полимерных пузырьков или полимерных "лоскутов" и гидрогелей, которые позволяют происходить контролируемому высвобождению лекарства. Эти композиции при введении топическим путем, кроме того, могут быть в безводной форме или в водной форме, в зависимости от клинического показания.

При введении окулярным путем эти композиции представляют собой в основном глазные капли.

Эти композиции для топического или окулярного применения содержат по крайней мере одно соединение формулы (I), такое, как указанное выше, или один из его оптических или геометрических изомеров или еще одну из его солей, в концентрации предпочтительно 0,001-5 мас. %, в расчете на общую массу композиции.

Соединения формулы (I), согласно изобретению, также находят применение в области косметики, в особенности в случае гигиены тела и для ухода за волосами и особенно для обработки кожи с предрасположенностью к акне, для нового роста волос, против выпадения волос, для борьбы против жирного внешнего вида кожи или волос, при защите от вредоносных воздействий солнечных лучей и для обработки физиологически сухих кож, для профилактики и/или для борьбы против фотоиндуцируемого или возрастного старения кожи.

В области косметики соединения, согласно изобретению, кроме того, предпочтительно можно применять в сочетании с другими соединениями, обладающими активностью ретиноидного типа, с витаминами D или их производными, с кортикостероидами, с веществами против свободных радикалов, с альфа-гидрокси- или альфа-кето-кислотами или их производными, или еще с блокаторами ионных каналов, причем все эти различные продукты являются такими, как вышеуказанные.

Настоящее изобретение, следовательно, также относится к косметической композиции, отличающейся тем, что она включает, в косметически приемлемом носителе, который пригоден для топического применения, по крайней мере одно соединение вышеуказанной формулы (I) или один из его оптических или геометрических изомеров или одну из его солей, причем эта косметическая композиция может быть в виде крема, молочка, лосьона, геля, микросфер или ионосфер, или липидных или полимерных пузырьков, мыла или шампуня.

Концентрация соединения формулы (I) в косметических композициях согласно изобретению предпочтительно составляет 0,001- 3 мас.%, в расчете на всю совокупность композиции.

Лекарственные и косметические композиции, согласно изобретению, кроме того, могут содержать инертные или даже фармакологически или косметически активные добавки или сочетания этих добавок и особенно: смачиватели, депигментирующие агенты, такие, как гидрохинон, азелаиновая кислота, кафеиновая кислота или койевая кислота; пластификаторы, гидратирующие агенты, как глицерин, полиэтиленгликоль с молекулярной массой 400, тиаморфолинон и его производные или еще мочевина; антисеборейные агенты или агенты против акне, такие, как S-карбоксиметилцистеин, S-бензил-цистеамин, их соли или их производные, или бензоилпероксид; антибиотики, как: эритромицин и его сложные эфиры, неомицин, клиндамицин и его сложные эфиры, тетрациклины, противогрибковые агенты, такие, как кетоконазол или полиметилен-4,5-изотиазолил-3-оны; благоприятствующие новому росту волос агенты, как Миноксидил (2,4-диамино-6-пиперидино-пиримидин- 3-оксид) и его производные, Диазоксид (7-хлор-3-метил-1, 2, 4- бензотиадиазин-1, 1-диоксид) и Фенитоин (5, 5-дифенил- имидазолилин-2,4-дион); противовоспалительные агенты нестероидного типа; каротиноиды и особенно - каротин; агенты против псориаза, такие, как антралин и его производные; и, наконец, эйкоза-5,8,11,14-тетраиноевая и эйкоза-5, 8, 11-трииноевая кислоты, их сложные эфиры и амиды.

Композиции согласно изобретению также могут содержать улучшающие вкус агенты, консерванты, такие, как сложные эфиры п- гидроксибензойной кислоты, стабилизаторы, регулирующие влажность агенты, регулирующие pH агенты, модификаторы осмотического давления, эмульгаторы, УФ-А и УФ-Б фильтры, антиоксиданты, такие, как альфа-токоферол, бутилгидроксианизол или бутилгидрокситолуол.

Ниже приводятся, в качестве иллюстрации и не носящие никакого ограничительного характера в отношении объема охраны изобретения, несколько примеров получения активных соединений формулы (I), согласно изобретению, также, как различных конкретных формулировок на основе таких соединений.

Пример 1 4-[3-(1-адамантил) -4-метоксифенилтиометил] бензойная кислота (а) 0-3- (1-адамантил) -4-метоксифенилдиметил-тиокарбамат В колбу, в токе азота, вводят 600 мг (20 ммоль) гидрида натрия (80%-ный в масле) и 50 мл ДМФ. Охлаждают до 0^oC и прикалывают раствор 5,5 г (20 ммоль) 3- (1-адамантил) -4- метоксифенола в 100 мл ДМФ и перемешивают вплоть до прекращения газовыделения, затем добавляют раствор 3,3 г (26 ммоль) диметилтиокарбамоил-хлорида в 50 мл ДМФ и перемешивают в течение 8 часов при комнатной температуре. Реакционную среду выливают в воду, экстрагируют этилацетатом, органическую фазу декантируют, промывают водой, сушат над сульфатом магния и выпаривают. Полученный остаток очищают путем хроматографии на колонке с диоксидом кремния, элюируя смесью дихлорметана с гексаном в соотношении 70:30. После выпаривания растворителей получают 3,1 г (46%) целевого продукта с т.пл. 162-164^oC.

(6) S-3- (1-адамантил)-4-мeтoкcифeнилдимeтилтиокарбамат В колбу, в токе азота, вводят 3 г (8,7 ммоль) выше полученного продукта и в течение тридцати минут нагревают при 300^oC. Реакционного среду экстрагируют дихлорметаном, промывают водой, органическую фазу декантируют, сушат над сульфатом магния и выпаривают. Получают 2,4 г (80%) целевого продукта с т.пл. 154- 155^oC.

(в) 3- (1 -адамантил)-4-метоксифенилтиол В колбу вводят 2,3 г (6,6 ммоль) вышеполученного продукта и 50 мл 2 н. метанольного раствора гидроксида натрия и кипятят с обратным холодильником в течение трех часов. Реакционную среду выпаривают, обрабатывают водой, подкисляют концентрированной соляной кислотой и отфильтровывают. Полученный остаток очищают путем хроматографии на колонке с диоксидом кремния, элюируя смесью дихлорметана с гексаном в соотношении 10:90. После выпаривания растворителей получают 1,2 г (66%) целевого тиольного производного с т.пл. 149-151^oC.

(г) 4-[3-адамантил)-4-метоксифенилтиометил] бензойная кислота В трехгорлую колбу, в токе азота, вводят 1,1 г (36,6 ммоль) гидрида натрия (80%-ный в масле) и 50 мл ДМФ. Прикапывают раствор 4,2 г (15,2 ммоль) 3- (1- адамантил)-4-метоксифенилтиола в 20 мл ДМФ и перемешивают вплоть до прекращения газовыделения. Затем добавляют раствор 3,3 г (15,2 ммоль) 4-бромметил-бензойной кислоты в 20 мл ДМФ и перемешивают при комнатной температуре в течение 6 часов. Реакционного среду выливают в воду, подкисляют до pH= 1 с помощью соляной кислоты, экстрагируют диэтиловым эфиром, органического фазу декантируют, промывают водой, сушат над сульфатом магния и выпаривают. Полученный остаток очищают путем хроматографии на колонке с диоксидом кремния, элюируя смесью дихлорметана с диэтиловым эфиром в соотношении 95:5. После выпаривания растворителей получают 4,2 г (68%) целевого продукта с т.пл. 204-205^oC.

Пример 2 4-[3-(1-адамантил) -4-метоксифенилсуль-финилметил] бензойная кислота (а) Meтил-4-[3- (1-адамантил) -4-мeтокcифeнилтиo-метил]бензоат В колбу вводят 5 г (12,3 ммоль) 4-[3-(1-адамантил) -4- метоксифенилтиометил] бензойной кислоты, 50 мл метанола и добавляют 330 мкмоль концентрированной серной кислоты. Кипятят с обратным холодильником в течение 8 часов, затем реакционную среду выпаривают досуха. Остаток обрабатывают водой, нейтрализуют гидрокарбонатом натрия, экстрагируют диэтиловым эфиром, органическую фазу декантируют, сушат над сульфатом магния и выпаривают. Полученный остаток очищают путем хроматографии на колонке с диоксидом кремния, элюируя смесью дихлорметана с гексаном в соотношении 40:60. После выпаривания растворителей получают 4,1 г (79%) метил-4- [3- (1-адамантил) -4-метоксифенилтиометил] бензоата.

(б) Метил-4-[3-адамантил) -4-метоксифенилсульфинилметил] бензоат В колбу вводят 844 мг (2 ммоль) метил-4-[3-(1-адамантил) -4- метоксифенилтиометил] бензоата, 20 мл дихлорметана и добавляют 386 мг (1,9 ммоль) метахлор-надбензойной кислоты. Перемешивают при комнатной температуре в течение двух часов, реакционную среду выливают в воду, экстрагируют дихлорметаном, органическую фазу декантируют, сушат над сульфатом магния и выпаривают. Остаток очищают путем хроматографии на колонке с диоксидом кремния, элюируя смесью дихлорметана с диэтиловым эфиром в соотношении 90:10. После выпаривания растворителей получают 270 мг (30%) целевого сложного эфира с т.пл. 121-122^oС.

(в) 4-3-(1-адамантил)-4-метоксифенилсульфинилметил] бензойная кислота В колбу вводят 1,1 г (2,7 ммоль) вышеполученного сложного метилового эфира, 40 мл ТГФ и 40 мл 2 н. метанольного раствора гидроксида натрия и перемешивают при комнатной температуре в течение 8 часов. Реакционную среду выпаривают досуха, остаток обрабатывают водой, подкисляют до pH=1, экстрагируют диэтиловым эфиром, органическую фазу декантируют, сушат над сульфатом магния и выпаривают. Полученный остаток порошкуют в гексане, отфильтровывают и высушивают. Получают 900 мг (78%) целевой кислоты с т. пл. 164-165^oC.

Пример 3. 4-[3-(1-адамантил)-4-метоксифенилметилсульфонил] бензойная кислота (а) Метил-4-[3-(1-адамантил)-4-метоксифенилметилсульфонил] бензойная кислота Следуя методике примера 2(6), путем взаимодействия 4,22 г (10 ммоль) метил-4-[3-(1-адамантил)-4-метоксифенилметилтио]бензоата с 10,35 г (30 ммоль) мета-хлор-надбензойной кислоты получают 1,66 г (37%) целевого сложного метилового эфира с т.пл. 168-170^oC.

(б) 4-[3- (1-адамантил)-4-метоксифенилметилсульфонил] бензойная кислота Следуя методике примера 2 (в), но исходя из 3,98г (8,7 ммоль) вышеполученного сложного метилового эфиpa, получают 3,13 г (81%) целевой кислоты с т.пл. 231-232^oC.

Пример 4. 4- [3-(1-адамантил)-4-метoкcифeнилмeтилсульфинил] бензойная кислота (а) Метил-4- [3-(1-адамантил)-4-метоксифенилметилсульфинил] бензоат Следуя методике примера 2 (б), путем взаимодействия 2,96 г (7 ммоль) метил-4-[3-(1-адамантил)-4-метоксифенилметилтио] бензоата с 1,42 г (7 ммоль) мета-хлор-надбензойной кислоты получают 2,33 г (76%) целевого сложного метилового эфира с т.пл. 151-152^oC.

(б) 4-[3- (1-адамантил)-4-мeтоксифeнилмeтилcульфинил] бензойная кислота Следуя методике примера 2 (в), но исходя из 2,7 г (6,2 ммоль) вышеполученного сложного метилового эфира, получают 2,36 г (90%) целевой кислоты с т. пл. 192-193^oC.

Пример 5. 4- [3-(1-адамантил) -4-метоксифенилсульфенилметил] бензойная кислота (а) Метил-4-[3-(1-адамантил)-4-метоксифенилсульфонилметил] бензоат В колбу вводят 1,8 г (4,2 ммоль) метил-4-[3-(1-адамантил) -4- метоксифенилтиометил] бензоата, 20 мл дихлорметака и добавляют 3,4 г (16,9 ммоль) метахлор- надбензойной кислоты. Перемешивают при комнатной температуре в течение двух часов, реакционную среду выливают в воду, экстрагируют дихлорметаном, органическую фазу декантируют, сушат над сульфатом магния и выпаривают. Остаток очищают путем хроматографии на колонке с диоксидом кремния, элюируя смесью дихлорметана с гексаном в соотношении 90:10. После выпаривания растворителей получают 1,8 г (93%) целевого сложного эфира с т.пл. 166-168^oC.

(б) 4-[3-(1-адамантил)-4-метоксифенилсульфонилмeтил]бeнзoйнaя кислота Следуя методике примера 2 (а), но исходя из 2,1 г (4 ммоль) вышеполученного сложного метилового эфира, получают 1,3 г (68%) целевой кислоты с т. пл. 238-239^oC.

Пример 6. 4-[3-(1-адамантил) -4-метоксифенилтиокарбоксамидо] бензойная кислота (а) Метил-4-[3- (1 -адамантил)-4-метоксифенилтиокарбоксамидо] бензоат В колбу ввод