Производные 3(2н)-пиридазинонов или их фармацевтически приемлемые аддитивные соли кислоты и фармацевтическая композиция на их основе

Производные 3(2н)-пиридазинонов или их фармацевтически приемлемые аддитивные соли кислоты и фармацевтическая композиция на их основе

Реферат

 

Представлено новое 3(2Н) -пиридазиноновое производное формулы I, где R¹ представляет атом водорода или С_1-4-алкил; каждый R² и R³ представляет атом водорода; Х представляет атом хлора или атом брома; Y¹ представляет атом водорода, атом галогена, нитрогруппу или С_1-4-алкоксигруппу; Y² представляет С_1-4- алкоксигруппу; А представляет С_1-5-алкиленовую цепь, которая может быть замещена гидроксильной группой; В представляет карбонильную группу или метиленовую цепь, которая может быть замещена С_1-4-алкильной группой; а) R⁴ представляет атом водорода, R⁵ представляет Z-Ar, где Z представляет собой С_1-5-алкиленовую цепь, а Ar представляет пиридил, либо в) R⁴ и R⁵, взятые вместе со смежным атомом азота, образуют 4-замещенное пиперазиновое кольцо формулы II, где R⁶ представляет собой С_1-4-алкильную группу, которая может быть замещена фенильной группой, которая может быть замещена Y³, где Y³ является атомом галогена, аминогруппой, N-формиламиногруппой или С_1-4-алкилкарбониламиногруппой; пиридилом, хинолином или группой формулы III, где R⁹ является С_1-4-алкилом или бензилом, который может быть замещен атомом галогена, или с) R⁴ и R⁵ вместе со смежным атомом азота образуют 4-замещенное пиперидиновое кольцо формулы IV, где R¹¹ - С_1-4-алкил, который может быть замещен фенильной группой. Соединения обладают бронхорасширяющей активностью, противоаллергической и/или антитромботической активностью, описываются приемлемые аддитивные соли кислоты, а также фармацевтическая композиция на основе соединения формулы I. 2 с. и 1 з.п.ф-лы, 5 табл.

Настоящее изобретение относится к новым 3(2H)-пиридазиноновым производным и их фармацевтически приемлемым солям, обладающим бронхорасширяющей активностью, противоаллергической активностью и/или антитромботической активностью.

1) Бронхорасширяющие средства При лечении хронических обратимых обструктивных респираторных заболеваний, таких как бронхиальная астма, бронхит и респираторный дистресс-синдром у взрослых, во время приступов очень важно обеспечить восстановление дыхания. Для этих целей используют бронхорасширяющие средства. Большинство бронхорасширяющих средств, используемых в настоящее время в клинических целях, может быть, в общих чертах, классифицировано как -стимуляторы, например, сальбутамил; и ксантиновые лекарственные средства, представленные теофиллином. -Стимуляторы имеют тот недостаток, что при длительном применении, в случае трудноизлечимых заболеваний, эффективность их действия снижается, а при лечении бронхиальной астмы, требующем продолжительного введения, часто наблюдается даже ухудшение симптомов (The New England Journal of Medicine, vol. 321, p. 1517-1527, 1989).

С другой стороны, теофиллиновые лекарственные средства имеют ограниченное применение из-за узкого диапазона их безвредности.

2) Противоаллергические лекарственные средства Очевидно, что различные химические in vivo-медиаторы принимают участие в аллергических реакциях немедленного типа, таких как бронхиальная астма, аллергический ринит, крапивница и сенная лихорадка. Одним из наиболее важных медиаторов является гистамин, а поэтому уже с давнего времени антигистаминные агенты используются в качестве противоаллергических средств. Однако многие противоаллергические средства антигистаминного типа обладают неблагоприятным побочным действием на центральную нервную систему, таким как сонливость. Для лечения астмы желательно как с терапевтической, так и с экономической точки зрения использовать такое лекарственное средство, которое обладало бы не только противоаллергической, но также и значительной бронхорасширяющей активностью, однако, лекарственное средство, обладающее такими функциями, пока еще не разработано.

3) Антитромботические агенты Известно, что тромбоциты играют важную роль в процессе тромбообразования, связанного с определенным патологическим состоянием и опосредованного активацией тромбоцитов путем их стимуляции, адгезии к стенкам сосудов и агрегации. Тромбообразование вызывает различные тромботические заболевания, главными из которых являются, например, церебральный тромбоз, тромбоз легких, инфаркт миокарда, стенокардия и окклюзия периферической артерии; и для лечения всех этих заболеваний необходимо разработать нужные лекарственные средства. При разработке профилактического или терапевтического средства особое внимание было уделено антитромботическому агенту, обладающему активностью, направленной на ингибирование агрегации тромбоцитов. Так, например, было широко исследовано действие аспирина, после чего были клинически разработаны тиклопедин и цилостазол. Однако было бы крайне желательно получить более сильнодействующее средство по сравнению с указанными лекарственными средствами.

Помимо вышеупомянутых тромботических заболеваний с тромбоцитами связаны и другие различные заболевания. Примерами таких заболеваний являются нефрит, метастазы рака и т.п., и в целях поиска профилактических или терапевтических средств для лечения этих заболеваний, достигаемого, главным образом, с помощью антитромботического агента, обладающего активностью, регулирующей функцию тромбоцитов, в последнее время были проведены различные исследования ("Journal of Royal College of Physicians", vol. 7, N 1, p. 5-18, 1972; "Japan Clinics (Nihon Rinsho)", vol. 4, N 6, p. 130-136, 1988; Anticancer Research, vol. 6, p. 543-548, 1986).

Ниже будет описана взаимосвязь производных 5--аминоалкиленокси- или -аминокарбонилалкиленокси-замещенная бензиламино-3(2H)-пиридазинона формулы (I) и их фармацевтически приемлемых солей настоящего изобретения с соединениями, раскрываемыми в опубликованных материалах.

Тип соединений, в которых замещенная бензиламиногруппа связана с 3(2H)-пиридазиноновым кольцом в положении 5 и которые являются относительно схожими с соединениями настоящего изобретения, раскрывается в нижеследующих работах.

a) В публикации японского патента N 41455/1994, в EP-186817B или в патенте США 5098900 (обозначаемых далее ссылочным материалом (a)) раскрываются соединения, представляющие собой 3(2H)-пиридазиноновые производные, где в положении 2 находится низшая алкильная группа, в положении 4 находится атом хлора или атом брома, в положении 5 находится бензиламиногруппа, имеющая бензольное кольцо, замещенное заместителем, таким как -аминоалкильная группа, - карбамоилалкиленоксигруппа, -N- моно (низшая) алкиламинокарбонилалкиленоксигруппа и аминокарбонильная группа; а также раскрываются фармацевтическое использование этих соединений в качестве анти-MPC-A-агентов (MPC-A-медленно реагирующая субстанция анафилаксии) и их фармакологическая активность.

(b) В публикации нерассмотренной японской заявки 030769/1987, EP201765B или в патенте США 4 892 947 (обозначаемых далее ссылочным материалом (b)) раскрываются соединения, представляющие собой 3(2H)-пиридазиноновые производные, где в положении 2 находится атом водорода, в положении 4 находится атом хлора или атом брома, в положении 5 находится бензиламиногруппа, имеющая бензольное кольцо, замещенное таким заместителем, как алкилоксигруппа, -фенилалкиленоксигруппа и диалкиламиногруппа, а в положении 6 находится атом углерода; а также фармацевтическое использование указанных соединений в качестве анти-MPC-A-агентов и их фармацевтическая активность.

c) В публикации нерассмотренной японской заявки N 301870/1988, в EP275997B или в патенте США 4978665 (обозначаемых далее ссылочным материалом (c)) раскрываются соединения, представляющие собой 3(2H)-пиридазиноновые производные, где в положении 2 находится атом водорода или низшая алкильная группа, в положении 4 находится атом хлора или атом брома, в положении 5 находится бензиламиногруппа, имеющая бензольное кольцо, замещенное таким заместителем, как алкилоксигруппа, -фенилалкиленоксигруппа и диалкиламиногруппа, а в положении 6 находится атом галогена, нитрогруппа, аминогруппа или алкоксигруппа; а также фармацевтическое использование указанных соединений в качестве анти-MPC-A-агентов и их фармацевтическая активность.

(d) В 091/16314, в EP482208A или в патенте США 5202323 (обозначаемых далее ссылочным материалом (d)) раскрываются соединения, представляющие собой 3(2H)-пиридазиноновые производные, где в положении 2 находится атом водорода или низшая алкильная группа, в положении 4 находится атом хлора или атом брома, в положении 5 находится бензиламиногруппа, имеющая бензольное кольцо, замещенное таким заместителем, как алкилоксигруппа, -фенилалкиленоксигруппа, где бензольное кольцо может быть замещено алкильной группой или атомом галогена, -алкилоксикарбонилалкиленоксигруппа и - аминокарбонилалкиленоксигруппа, а в положении 6 находится алкиленоксигруппа, имеющая какую-либо функциональную группу в -положении; а также фармацевтическое использование этих соединений в качестве антитромботических агентов, кардиотонических агентов, сосудорасширяющих факторов и анти-MPC-A-агентов агентов и их фармацевтическая активность.

В результате обширных исследований авторы настоящего изобретения пришли к выводу, что 3(2H)-пиридазиноновые производные, рассматриваемые в данной заявке, и их фармацевтически приемлемые соли, которые отличаются от всех соединений, раскрываемых в вышеуказанных ссылочных материалах (a)-(d), являются ценными сосудорасширяющими, антиаллергическими и/или антитромботическими средствами; причем эти соединения обладают особенно высокой активностью при пероральном введении, что позволяет использовать их в качестве активных ингредиентов в профилактических или терапевтических препаратах для лечения вышеупомянутых респираторных заболеваний, аллергических реакций немедленного типа и/или тромботических заболеваний. Этот вывод был положен в основу настоящего изобретения.

Таким образом, настоящее изобретение относится к 3(2H)-пиридазиноновым соединениям формулы (I) и их фармацевтически приемлемым солям; к способу получения этих соединений; и к фармацевтической композиции, содержащей указанные соединения в качестве активного ингредиента: в которой R¹ является атомом водорода или C_1-4- алкилом; каждый из радикалов R² и R³ является атомом водорода; X является атомом хлора или брома; Y¹ является атомом водорода, атомом галогена, нитрогруппой или C_1-4- алкокси; Y² является C_1-4- алкокси; A является C_1-5 алкиленовой цепью, которая может быть замещена гидроксильной группой; B является карбонильной группой или метиленовой цепью, которая может быть замещена C_1-4- алкилом, и (a) R⁴ является атомом водорода, R₅ является группой Z-Ar, в которой Z является C_1-5 алкиленовой цепью, а Ar является пиридилом, или (b) R⁴ и R⁵ образуют вместе с близлежащим атомом азота 4-замещенное пиперазиновое кольцо формулы: в которой R⁶ является C_1-4- алкилом, причем алкил может быть замещен фенилом, который может быть замещен Y³, где Y³ является атомом галогена, амино, N-формиламино или C_1-4- алкилкарбониламино, пиридилом, хинолилом или группой формулы: в которой R⁹ является C_1-4- алкилом или бензилом, который может быть замещен атомом галогена, или (c) R⁴ и R⁵ образуют вместе с соседним атомом азота 4-замещенное пиперидиновое кольцо формулы: в которой R¹¹ является C_1-4- алкилом, который может быть замещен фенилом, и их фармацевтически приемлемые кислотно-аддитивные соли.

Ниже будут описаны более подробно радикалы R¹, R², R³, R⁴, R⁵, A, B, X, Y¹ и Y² в соединении формулы (I) согласно настоящему изобретению. Конкретные примеры радикала R¹ включают водород, метил, этил, н-пропил, изо-пропил, н-бутил, изо-бутил, втор-бутил и трет-бутил. Предпочтительным значением для R¹ является атом водорода. Каждый из радикалов R² и R³ является атомом водорода.

X может быть атомом хлора или атомом брома.

Y¹ может быть, например, атомом водорода, атомом хлора, атомом брома, атомом иода, группой нитро, метокси, этокси, н-пропокси, изо-пропокси, н-бутокси, изо-бутокси, втор-бутокси или трет-бутокси.

Y² может быть, например, группой метокси, этокси, н-пропокси, изо-пропокси, н-бутокси, изо-бутокси, втор-бутокси и трет-бутокси.

A является алкиленовой цепью с общим числом атомов углерода от 1 до 5. Эта цепь может быть замещена гидроксильной группой и может являться, например, разновидностью связи, такой как метилен, этилен, пропилен, бутилен или пентилен. Наиболее предпочтительна линейная алкиленовая группа, содержащая от 1 до 4 атомов углерода.

B может быть карбонильной группой или связывающей метиленовой цепью.

R⁴ и R⁵ могут иметь следующие значения: (a) R⁴ является атомом водорода, a R⁵ является группой формулы Z-Ar, в которой Z является C_1-5 алкиленовой цепью, а Ar является группой пиридила, (b) R⁴ и R⁵ образуют вместе с соседним атомом азота, с которым они связаны, 4-замещенное пиперазиновое кольцо формулы: в которой R⁶ является C_1-5- алкилом, который может быть замещен фенилом, который, в свою очередь, может быть замещен Y³, причем Y³ является атомом галогена, группой амино, N-формиламино или C_1-4- алкилкарбониламино; пиридилом, хинолилом или группой формулы: в которой R⁹ является C_1-4- алкилом или бензилом, который может быть замещен атомом галогена.

Конкретно, радикал R⁶ может быть бензилом, содержащим атом галогена, замещенным в любой произвольной позиции орто-, мета- или пара-позиции бензольного кольца, пиридилметилом, хинолилметилом и бензимидазолилметилом, содержащим группу бензила, которая может быть замещена атомом галогена в бензольном кольце или же замещена C_1-4- алкилом в N-позиции.

(c) Радикалы R⁴ и R⁵ образуют вместе с соседним атомом азота 4-замещенное пиперидиновое кольцо формулы: в которой R¹¹ является C_1-4- алкилом, в котором алкильная группа может быть замещена фенильной группой.

Конкретные примеры, иллюстрирующие R¹¹, включают бензил.

Предпочтительные примеры, иллюстрирующие радикалы R⁴ и R⁵, включают вышеуказанные 4-замещенный пиперазин-1-ил и 4-замещенный пиперидин-1-ил.

Нижеследующие соединения могут быть указаны как предпочтительные из числа соединений формулы (I) согласно настоящему изобретению.

Вышеуказанное соединение, в котором R⁴ и R⁵ образуют вместе с соседним атомом азота, с которым они связаны, 4-замещенное пиперазиновое кольцо формулы: в которой R¹⁴ является группой формулы: в которой Y⁴ является атомом водорода, атомом галогена, аминогруппой, N-формиламино или C_1-4- алкилкарбониламино или в которых R¹⁵ является бензилом, который может быть замещен атомом галогена.

Соединения формулы (I) могут существовать в виде оптических изомеров и стереоизомеров, исходя из наличия 1-5 асимметричных атомов углерода.

Соединения формулы (I) настоящего изобретения могут быть превращены в фармацевтически приемлемые нетоксичные соли с использованием соответствующих кислот, если это необходимо. Соединения формулы (I) могут быть использованы в целях настоящего изобретения либо в свободной форме, либо в форме фармацевтически приемлемых солей. Такими солями могут быть, например, соли минеральных кислот (такие как гидрохлорид, гидробромид, сульфат, бисульфат, нитрат, фосфат, бифосфат или первичный кислый фосфат), соли органических кислот (такие как формиат, ацетат, пропионат, сукцинат, малонат, оксалат, малеат, фумарат, малат, цитрат, тартрат, лактат, глутамат, аспартат, пикрат или карбонат) и соли сульфоновой кислоты (такие как метансульфонат, бензолсульфонат или толуолсульфонат). Эти соли могут быть получены соответствующими стандартными методами.

В табл. I приводятся типичные примеры 3(2H)-пиридазинонового производного формулы (I) настоящего изобретения и его фармацевтически приемлемой соли. Однако при этом следует отметить, что настоящее изобретение не ограничивается указанными конкретными примерами.

В табл. I n означает "нормальный", i означает изо, t означает "третичный", Me означает метильную группу, Et означает этильную группу, Pr означает пропильную группу, Bu означает бутильную группу, a Ph означает фенильную группу. В табл.I Q - Q42 представляют собой группы, имеющие формулы, представленные в конце описания.

Ниже описаны методы получения соединений настоящего изобретения.

3(2H) - пиридазиноновые производные формулы (I) настоящего изобретения и их фармацевтически приемлемые соли могут быть получены методами, проиллюстрированными нижеследующими реакционными схемами (1) - (7).

Реакционная схема (1) где R¹, R², R³, R⁴, R⁵, X, Y¹, Y² A и B являются такими, как они была определены выше.

Метод получения в соответствии с реакционной схемой 1) предусматривает реакцию 4,5-дигалогено-3(2H)-пиридазинонового соединения формулы (II) и -аминоалкиленокси- или -аминокарбонилалкиленокси-замещенного бензиламинового производного формулы (III) или его соли необязательно в присутствии дегидрогалогенирующего агента в инертном растворителе с получением соединения формулы (I) настоящего изобретения.

В вышеуказанной реакционной схеме (I) изомер положения соединения формулы (I), т.е. соединение формулы (IV), имеющее оксибензиламиногруппу, замещенную в 4-положении: где R¹, R², R³, R⁴, R⁵, X, Y¹, Y² A и B являются такими, как они были определены выше, образуется как побочный продукт. Соотношение продуцируемых соединений формул (I) и (IV) зависит, главным образом, от полярности используемого растворителя.

Так, например, если используемый растворитель имеет высокую степень полярности, то содержание соединения формулы (I) настоящего изобретения будет более высоким. Поэтому в качестве растворителя, подходящего для эффективного продуцирования соединения формулы (I) настоящего изобретения, который в то же время будет способствовать подавлению побочной реакции, приводящей к образованию соединения формулы (IV), может быть использован эфирный растворитель (такой, как тетрагидрофуран или 1,4-диоксан), амидный растворитель (такой, как формамид, N,N-диметилформамид, N,N-диметилацетамид, или N-метилпирролидон), ацетонитрил, диметилсульфоксид, спиртовой растворитель (такой, как метанол, этанол или пропанол), органический аминовый растворитель (такой, как пиридин, триэтиламин, N,N-диметиламиноэтанол или триэтаноламин), или вода, либо смеси указанных растворителей. Для выделения и очистки соединения формулы (I) настоящего изобретения из вышеуказанной смеси соединения формулы (I) и соединения формулы (IV) могут быть использованы известные по существу методы органического синтеза, например, такие, как фракционированная перекристаллизация, или различных типов хроматография на силикагеле.

В процессе реакции между соединением формулы (II) и соединением формулы (III) образуется хлороводород или бромоводород. Для увеличения выхода к реакционной системе может быть добавлен дегидрогалогенирующий агент, который захватывает указанный галогеноводород.

Для этих целей может быть использован любой дегидрогалогенирующий агент, если только он не оказывает неблагоприятного действия на реакцию и обладает способностью захватывать галогеноводород. В качестве такого дегидрогалогенирующего агента может быть использовано неорганическое основание, такое, как карбонат калия, карбонат натрия, бикарбонат калия, или бикарбонат натрия; либо органическое основание, такое, как N,N-диметиланилин; N,N-диэтиланилин, триметиламин, триэтиламин, N,N-диметиламиноэтанол, N-метилморфолин, пиридин, или 2,6-диметил-4-N,N-диметиламинопиридин.

Альтернативно, в качестве дегидрогалогенирующего агента может быть использовано избыточное количество исходного бензиламинового производного формулы (III). В результате этого во многих случаях может быть увеличен выход нужного соединения.

Реакционная температура может составлять, в основном, от 10^oC до точки кипения растворителя, используемого в реакции.

Молярное отношение исходных соединений может быть, но необязательно, установлено заранее. Однако, в основном, бензиламиновое производное формулы (III) или его соль могут быть использованы в количестве от 1 до 10 М, а предпочтительно от 1,2 до 5 М на 1 М 4,5-дигалогено-3(2H)-пиридазинового производного формулы (II).

4,5-дигалогено-3(2H)-пиридазиноновое производное формулы (II) может быть получено с использованием стандартной органической реакции или с помощью нижеописанного традиционного метода получения соединения такого типа. Так, например, соединение, в котором заместитель Y¹ в 6-положении является атомом водорода, может быть получено методом, описанным в работах (a) и (b); а соединение, в котором заместитель Y¹ является атомом галогена, нитрогруппой, аминогруппой, или алкоксигруппой, может быть получено методом, описанным в работах (c).

- Аминоалкиленокси- или - аминокарбонилалкиленокси-замещенное бензиламиновое производное формулы (III) или его соль могут быть получены, например, в соответствии с реакционными схемами (A) - (E) с использованием методов, описанных в работах (a).

(a). Схема (A) где "hal" представляет собой уходящую группу, такую, как атом хлора, атом брома, атом йода, метансульфонилоксигруппа, или п-толуолсульфонилоксигруппа, R представляет собой атом галогена, гидроксильную группу, C_1-4-алкильную группу, или C_1-4-алкоксигруппу, а R², R³, R⁴, R⁵, Y², A и B являются такими, как они были определены выше.

Схема (B) где T представляет собой аминозащитную группу, такую, как бензилоксикарбонильная группа, трет-бутоксикарбонильная группа, формильная группа, ацетильная группа, бензоильная группа, метоксикарбонильная группа или этоксикарбонильная группа; a R², R³, R⁴, R⁵, Y², A, B, R и "hal" являются такими, как они были определены выше.

Схема (C) где R⁹ представляет собой атом водорода или низшую алькильную группу, а R², R³, R⁴, R⁵, Y², A, T и "hal" являются такими, как они были определены выше.

Схема (D) где R¹⁰ представляет собой атом водорода или C_1-4-алкильную группу; "hal" представляет собой уходящую группу, определенную выше для реакционной схемы (A) в том же самом объеме, за исключением того, что, в данном случае присутствует заместитель, имеющий аналогичную или более низкую способность к отщеплению, чем "hal" в указанной ранее комбинации; a R², R³, R⁴, R⁵, Y², A, T и "hal" являются такими, как они были определены выше.

Схема (E) Scheme (E) где D представляет собой C_1-4-алкиленовую группу, а R², R³, R⁴, R⁵, Y² и "hal" являются таким, как они были определены выше.

Реакционная схема (A) иллюстрирует метод, в котором в качестве исходного соединения используется гидроксикарбонильное производное (IX), и в котором, сначала, соединение формулы (VIII) реагирует с фенольным центром с введением соответствующей боковой алкоксицепи, а затем карбонильную группу превращают в аминогруппу с помощью реакции восстановления. Реакционная схема (B) иллюстрирует метод, в котором реакции были осуществлены в другом порядке по сравнению с реакционной схемой (A). Реакционная схема (C) иллюстрирует метод, в котором в качестве исходного соединения использовали N-защищенное гидроксибензиламиновое производное формулы (X), являющееся промежуточным соединением в методе, проиллюстрированном реакционной схемой (B), и в котором боковую цепь фенольной части этого соединения постадийно удлиняют, и из -аминокарбонилалкиленоксибензиламинового производного формулы (IlIa) получают его восстановленный продукт формулы (Illb), имеющий восстановленный участок амидной связи соединения формулы (IlIa). Реакционная схема (D) иллюстрирует метод получения омега-аминоалкиленоксибензиламинового производного формулы (Illc), т.е., бензиламинового производного формулы (III), содержащего разветвленную метиленовую цепь, где B замещен низшей алкильной группой. Реакционная схема (E) иллюстрирует метод получения соединения формулы (IIId), т.е., бензиламинового производного формулы (III), в котором A представляет собой метиленовую цепь, имеющую гидроксильную группу.

Используя легко доступные и изготавливаемые промышленностью исходные продукты, или исходные продукты, полученные из готовых продуктов, можно из вышеуказанных методов (A) - (E) легко выбрать любой подходящий метод для использования.

Для реакции гидроксикарбонильного производного (IX) с соединением (VIII) в схеме (A) используют условия, которые обычно широко используются для алкилирования фенолов. Эта реакция обычно протекает относительно быстро при использовании неорганического основания, такого, как карбонат натрия, карбонат калия, гидроксид натрия, гидроксид калия, бикарбонат натрия, или бикарбонат калия в кетоновом растворителе (таком, как ацетон, метилэтилкетон, или диэтилкетон), амидном растворителе (таком, как формамид, N,N-диметилформамид, N,N-диметилацетамид или N-метилпирролидон), спиртовом растворителе (таком, как метанол, этанол, или н-пропанол), или в воде, либо в смеси указанных растворителей, при нагревании до температуры от 40 до 150^oC.

Последующая реакция для превращения карбонильной группы (формильной группы или кетоновой группы) в аминометильную группу может быть осуществлена посредством реакции конденсации, которой подвергают амин формулы RNH₂, с получением имино-соединения, которое, в свою очередь, подвергают реакции восстановления. В этом методе имино-соединение может быть образовано в реакционной системе и подвергнуто последующей реакции восстановления без его выделения. В некоторых случаях этот метод может оказаться более предпочтительным с точки зрения увеличения выхода и снижения материальных затрат.

В данном случае получение первичного амина как одного из бензиламиновых производных формулы (III), где R² является атомом водорода, может быть осуществлено с использованием в качестве RNH₂ такого амина, как аммиак, гидроксиламин, или O-алкилгидроксиламин, с последующим восстановлением полученного таким образом имина.

Для такого восстановления широко применяется реакция гидрирования с использованием скелетного никелевого катализатора Ренея, катализатора "палладий-на-угле", или т.п. В случае, если при получении иминового соединения использовали О-алкилгидроксиламин, то данная реакция может быть осуществлена с использованием гидрида металла, такого, как трифтороацетоксиборогидрид натрия [NaBH₃(OCOCF₃)] или бис-метоксиэтоксиалюмогидрид натрия [NaAlH₂(OCH₂CH₂OCH₃)₂] (Chemical and Pharmaceutical Bulletin, vol. 26, p. 2897-2898, 1978).

Последний из указанных методов восстановления может иногда оказаться более предпочтительным для получения соединения, которое относится к бензиламиновым производным формулы (III), и которое содержит в Y² и R⁴ или R⁵ атом галогена или бензильную группу, являющуюся относительно нестабильной в условиях восстановления путем гидрирования. Для получения вторичного амина, представляющего собой бензиламиновое производное формулы (III), в котором R² представляет собой C_1-4-алкильную группу, в качестве RNH₂ может быть использован соответствующий первичный алкиламин формулы R₂NH₂, а затем в реакции восстановления иминового производного, полученного посредством указанной реакции конденсации, в качестве восстановителя может быть добавлен не только восстановитель, описанный в вышеуказанном методе получения первичного амина, но также и гораздо более мягкий металлосодержащий восстановитель гидрирования, такой, как борогидрид натрия или цианоборогидрид натрия (NaCNBH₃), которые являются наиболее подходящими и широко используемыми восстановителями.

В реакционной схеме (B) бензиламин формулы (III) получают с помощью реакций, осуществляемых в другой последовательности по сравнению с реакциями в реакционной схеме (A).

В соответствии с этим превращение карбонильной группы в аминометильную группу и реакция алкилирования фенольной части могут быть проведены в соответствующих реакционных условиях, описанных для Схемы (A). В этом методе требуется стадия введения защитной группы для атома бензиламиноазота. Для этой цели в качестве защитной группы формулы T могут быть использованы защитные группы широкого ряда, которые обычно используются для аминогрупп в пептидном синтезе, например, такие, как бензилоксикарбонильная группа, т-бутоксикарбонильная группа, формильная группа, ацетильная группа, бензоильная группа, метоксикарбонильная группа и этоксикарбонильная группа. При выборе конкретной группы из указанных различных защитных групп нет каких-либо жестких ограничений. Однако в некоторых случаях правильный выбор защитной группы или условий для ее удаления зависит от типов заместителей Y², B, R⁴ и R⁵. Например, для получения бензиламинового соединения (III), содержащего в Y² или R⁴ и R⁵ атом галогена или бензильную группу, в некоторых случаях необходимо правильно выбрать заместителей и реакционные условия так, чтобы реакция удаления защитной группы могла быть проведена с высокой степенью эффективности и селективности даже при использовании вместо каталитического гидрирования другого метода. Для получения бензиламина формулы (III), где B представляет собой карбонильную цепь, во многих случаях, предпочтительно использовать бензилоксикарбонильную группу или т-бутоксикарбонильную группу, поскольку удаление такой защитной группы может быть более легким в негидролизующих условиях. При этом могут быть использованы стандартные реакционные условия, которые обычно используются для введения и удаления различных защитных групп указанного типа.

Реакционная схема (C) иллюстрирует метод, в котором, используя в качестве исходного соединения гидроксибензиламин формулы (X), защищенный защитной группой T, постадийно наращивают эфирную боковую цепь, в результате чего получают соединение формулы (IlIa), где B представляет собой карбонильную цепь, и соединение формулы (IlIb), где B представляет собой линейную метиленовую цепь, полученную путем восстановления карбонильной части; причем указанные соединения относятся к ряду бензиламинов формулы (III). Для образования амидной связи у эфирной части боковой цепи в случае, если R⁹ является атомом водорода, могут быть использованы методы конденсации путем дегидратации, которые обычно широко используются для пептидного синтеза. Если используемый амин является относительно богатым по своей нуклеофильной природе, то может быть использован сложный эфир, где R⁹ представляет собой низшую алкильную группу и в этом случае, обычно, используют условия нагревания в инертном растворителе. Для получения бензиламина формулы (IIIb) в качестве восстановителя может быть использован гидрид металла, такой, как алюмогидрид лития. Реакция алкилирования фенольной части и реакция удаления защитной группы в других стадиях могут быть осуществлены в соответствии с методами, описанными для соответствующих реакций в схемах (A) и (B).

Реакционная схема (D) иллюстрирует метод получения аминоалкиленоксибензиламинового производного формулы (Illc), где - углерод аминогруппы на конце фенольной боковой цепи представляет собой метиленовую цепь, замещенную линейным или низшим алкилом. Стадия введения радикала аминогруппы может быть осуществлена в стандартных реакционных условиях, которые обычно используются в реакциях замещения алкиламина с алкилгалогенидом.

Реакционная схема (E) предназначена для введения гидроксильной группы в фенольную боковую цепь соединения формулы (IIIb) и иллюстрирует метод, в котором эпоксигруппу вводят в фенольную боковую цепь посредством реакции с различными эпоксиалкилгалогенидными соединениями, а соединение формулы (Illb) получают посредством реакции с различными аминами.

Реакционная схема (2) где R^1' представляет собой C_1-4-алкильную группу, "hal" представляет собой атом хлора, атом брома, или атом йода, а R², R³, R⁴, R⁵, X, Y¹, Y², A и B определены выше.

Реакционная схема (2) иллюстрирует способ получения замещенного во 2-положении пиридазинонового продукта формулы (I-b) как соединения настоящего изобретения посредством реакции соединения формулы (I-a), которое представляет собой соединение настоящего изобретения формулы (I), где во 2-положении пиридазинона находится атом водорода, с галогеновым производным формулы R^1'-hal.

Для этой реакции используют неорганическое основание, такое, как карбонат калия, карбонат натрия, карбонат лития, бикарбонат калия, бикарбонат натрия, или гидроксид лития; органическое основание, такое, как триэтиламин или три-н-пропиламин; либо гидрид металла или металлоорганическое соединение, такое, как гидрид натрия или н-бутиллитий.

В случае, если используется неорганическое или органическое основание, то в этой реакции в качестве растворителя может быть использован кетоновый растворитель (такой, как ацетон, метилэтилкетон или диэтилкетон), амидный растворитель (такой, как формамид, N,N-диметилформамид, или N,N-диметилацетамид), спиртовой растворитель (такой, как метанол, или этанол), вода, или смесь указанных растворителей. В случае, если используется гидрид металла, то предпочтительно использовать эфирный растворитель.

В случае, если используется неорганическое или органическое основание, то температура реакции может составлять от 0^oC до точки кипения растворителя. В случае, если в данной реакции используется гидрид металла или металлоорганическое соединение, то температура реакции может составлять в пределах от -78^oC до 60^oC.

Молярное соотношение исходных соединений может быть, но необязательно, заранее установлено. Однако обычно реактивное производное формулы R^1' - hal может быть использовано в соотношении, составляющем от 1 до 5 М на 1 М соединения формулы (I-a).

Для выделения и очистки нужного продукта могут быть использованы стандартные методы органического синтеза, такие, как перекристаллизация, громатография различных типов на силикагеле и дистилляция.

Реакционная схема (3) где R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁹, X, Y¹, Y² и A определены выше.

Реакционная схема (3