Новые противовирусные гомокарбоциклические нуклеозидные производные замещенных пиримидиндионов, способ их получения и композиция, содержащая их в качестве активных ингредиентов

Новые противовирусные гомокарбоциклические нуклеозидные производные замещенных пиримидиндионов, способ их получения и композиция, содержащая их в качестве активных ингредиентов

Реферат

 

Изобретение относится к новому соединению общей формулы (I), его фармацевтически приемлемым солям и способу получения таких производных, а также фармацевтической композиции, обладающей противовирусной активностью, содержащей такие производные в качестве активных ингредиентов. В общей формуле (I) R₁, R₂ и R₃ независимо представляют атом водорода, атом галогена, С₁-С₅-алкил; Z - атом кислорода, атом серы и карбонильная группа; Х - атом кислорода, n = 1 и 2 и (суб)циклоалк(ен)ил представляет представляет где R₄ и R₅ независимо - атом водорода, гидроксиметил, защищенный замещенной силильной группой гидроксиметил. 3 с.п.ф-лы, 1 табл.

Изобретение относится к новым производным замещенных пиримидиндионов, которые можно использовать в качестве противовирусного средства, средства для лечения синдрома приобретенного иммунодефицита (СПИД), и их фармацевтически приемлемым солям. Изобретение относится также к способу получения таких производных и фармацевтическим композициям, содержащим их в качестве активных ингредиентов.

К настоящему времени в качестве химиотерапевтических средств для СПИДа использовали различные соединения, такие как AZT, DDC, DDI и D4T, они имеют механизм лекарственного действия с ингибированием репликации вируса СПИДа. Они имеют также толерантность к лекарственному средству и нежелательное побочное действие, обусловленное их токсичностью.

1. Чтобы преодолеть эти проблемы, были проведены интенсивные исследования для разработки противовирусных химиотерапевтических средств с сильной активностью и низкой токсичностью. Эти исследования были сосредоточены на 6-замещенных нуклеозидных соединениях пиримидина. Однако N-1-замещенные гомокарбоциклические нуклеозидные производные до настоящего времени не были разработаны.

Авторы настоящего изобретения провели интенсивное исследование по N-1-замещенным гомокарбоциклическим нуклезидным производным и неожиданно обнаружило, что эти соединения имеют сильную активность против ВИЧ (СПИД, синдром приобретенного иммунодефицита), а также более низкую токсичность.

В соответствии с этим настоящее изобретение относится к новым производным пиримидиндионов, гомокарбоциклическим нуклеозидам 6-замещенных пиримидиндионов, которые можно использовать в качестве противовирусного средства для лечения синдрома приобретенного иммунодефицита (СПИД), и их солям.

2. Соединения настоящего изобретения имеют следующую общую формулу (I) Общая формула (I) где R₁, R₂ и R₃ независимо представляют атом водорода, атом галогена, C₁-C₅-алкил; Z представляет атом кислорода, атом серы, и карбонильную группу; X - атом кислорода; n = 1 или 2; (суб)циклоалк(ен)ил представляет собой представляет где R₄ и R₅ независимо представляют атом водорода, гидроксиметил, защищенный замещенной силильной группою гидроксиметил.

Авторы настоящего изобретения исследовали активное соединение в качестве противовирусного средства в течение продолжительного периода времени. В результате этого авторы настоящего изобретения неожиданно обнаружили тот факт, что соединения общей формулы (I) обладают превосходной противовирусной активностью против ВИЧ и очень низкой токсичностью.

В соответствии с настоящим изобретением предложены фармацевтические композиции, содержащие одно или несколько соединений общей формулы (I) и их соли с превосходной противовирусной активностью против ВИЧ и очень низкой токсичностью.

В соответствии еще с одним аспектом настоящее изобретение относится к способам получения соединений общей формулы (I) и их солей.

Соединения по настоящему изобретению можно смешать с фармацевтически приемлемыми наполнителями известным способом для получения фармацевтических композиций, и фармацевтические композиции можно применять для профилактики или лечения различных видов вирусного заболевания. Другим объектом настоящего изобретения являются фармацевтические композиции, содержащие соединения общей формулы (I) и их соли.

Кислотами, которые могут взаимодействовать с соединениями общей формулы (I) с образованием солей кислот, являются фармацевтически приемлемые неорганические кислоты, такие как гидрохлорная кислота, гидробромная кислота, серная кислота, фосфорная кислота, азотная кислота; органические кислоты, такие как муравьиная кислота, уксусная кислота, трифторуксусная кислота, пропионовая кислота, янтарная кислота, лимонная кислота, малеиновая кислота, малоновая кислота; сульфоновые кислоты, такие как сульфоновая кислота, метансульфоновая кислота, этансульфоновая кислота, бензолсульфоновая кислота, толуолсульфоновая кислота: аминокислоты, такие как аланин, глицин, фенилглицин, серин, циссерин, цистеин, аспарагиновая кислота, глутаминовая кислота, лизин, аргинин, тирозин, пролин или тому подобное. Наполнители, которые можно применять для получения фармацевтических композиций, содержащих соединения общей формулы (I) в качестве активного ингредиента, представляют собой подслащивающее средство, связующее средство, растворяющее средство, вспомогательные средства для растворения, смачивающее средство, эмульгатор, изотонический агент, адсорбент, разрушающий агент, антиоксидант, антисептики, смазывающее средство, наполнитель и отдушку или тому подобное, такое как лактоза, декстроза, сахароза, маннит, сорбит, целлюлоза, натрийкарбоксиметилцеллюлоза, агар, тальк, стеариновая кислота, стеарат магния, стеарат кальция, смешанный силикат магния и алюминия, крахмал, желатин, трагакантовая камедь, метилцеллюлоза, глицин, диоксид кремния, альгиновая кислота, альгинат натрия, вода, этанол, полиэтиленгликоль, поливинилпирролидон, хлорид натрия, хлорид калия, органическая эссенция, ваниль или тому подобное.

Суточная доза соединений общей формулы (I) может изменяться в зависимости от возраста, пола пациента и стадии заболевания. Суточная доза составляет от 1,0 мг до 5000 мг, ее можно вводить один или нескольких раз.

Соединения общей формулы (I) можно получить по следующей схеме 1: (Суб)циклоалк(ен)ил, R₁, R₂, R₃, Z, X и n имеют такие же значения, как определены выше, и Lie представляет уходящую группу, например атом галогена, или арилсульфонильную группу.

Соединения общей формулы (I) можно получить взаимодействием соединения общей формулы (а) и соединения общей формулы (b) в присутствии основания.

Представители основания включают бикарбонат натрия, карбонат натрия, карбонат калия, гидрид натрия, гидрид калия, карбонат цезия. Представители растворителя включают диметилформамид, этанол, ацетонитрил, диметилсульфоксид или тому подобное. Реакцию можно проводить при температуре между 10^oC и 100^oC в течение 5-48 час.

Соединения общей формулы (I) можно получить по следующей схеме 2: где n имеет то же значение и m равно целому числу 0-2. Представители восстановителей включают боргидрид натрия, алюмогидрид лития, и активирующая группа гидроксильной группы включает атом галогена и сульфонильную группу или тому подобное. Сульфонильная группа включает алкилсульфонильную группу, такую как метансульфонильную, и арилсульфонильную группу, такую как пара-толуолсульфонильную, бензолсульфонильную и пара-нитробензолсульфонильную группу. Соединение общей формулы (d) можно эффективно получить путем взаимодействия соединения общей формулы (c) и восстановителя. Соединение общей формулы (b) можно эффективно получить введением активирующей группы в соединение общей формулы (d).

Известные соединения из группы 6-замещенных производных пиримидиндиона, используемые при получении соединений общей формулы (I), описаны в более ранней публикации (WO 93/02044, WO 95/18109) или их можно получить способом, аналогичным способу этой публикации.

C₁-C₁₀Алкил обозначает неразветвленную или разветвленную алкильную группу, такую как метил, этил, пропил, бутил, изобутил, трет-бутил, пентил, изопентил.

Замещенная силильная группа обозначает триметилсилил, диметилфенилсилил, трет-бутилдиметилсилил или тому подобное.

Получение соединений общей формулы (I) где R₁, R₂, R₃, Z<X, (Суб)циклоалк(ен)ил и n имеют такие же значения, как определены выше, описывается в следующих примерах (см. в конце описания).

Пример 1. 1-[(Циклопент-3-ен-1-ил)метил] -5-этил-6- фенилтио-2,4-пиримидиндион 1-а) (Циклопент-3-ен-1-ил)метилтолуолсульфонат.

Смесь (циклопент-3-ен-1-ил)метанола (1,96 г, 20 ммоль) и пара-толуолсульфонилхлорида (3,81 г, 20 ммоль) перемешивают в пиридине (30 мл) при комнатной температуре в течение 2 час. После концентрирования для удаления пиридина реакционный остаток экстрагируют дихлорметаном, промывают 1 н. HCl, сушат над MgSO₄, концентрируют и разделяют колоночной хроматографией, получая целевой продукт (4,20 г).

Выход (%): 83,2 ¹H ЯМР (CDCl₃): 2,11 (2H, м), 2,42 (3H, с), 2,49 (3H, м), 3,82 (2H, д), 5,67 (2H, с). 7,40 (2H, д), 7,65 (2H, д).

1-b) 1-[(Циклопент-3-ен-1-ил)метил] -5-этил-6-фенилтио-2,4- пиримидиндион.

Смесь 5-этил-6-фенилтио-2,4-пиримидиндиона (0,10 г, 0,40 ммоль) и (циклопент-3-ен-1-ил)метилтолуолсульфоната (0,12 г, 0,40 ммоль) в диметилформамиде (10 мл) в присутствии бикарбоната натрия (41 мг, 0,48 ммоль) нагревают при 90^oC в течение ночи. После концентрирования для удаления диметилформамида вакуумной отгонкой целевой продукт получают в виде белого твердого вещества (65 мг) разделением колоночной хроматографией.

Выход (%): 49,1 Т.пл.: 112-113^oC ¹H ЯМР (CDCl₃): 1,13 (3H, т), 2,10 (2H, м), 2,38 (2H, м), 2,70 (2H, кв), 3,97 (2H, д, J = 7,65 Гц), 5,67 (2H, с). 7,14-7,53 (5H, м), 8,51 (1H, с).

Пример 2. (1-[(Циклопент-3-ен-1-ил)метил]-5-этил-6-(3,5- диметилфенилтио)-2,4-пиримидиндион.

Для получения указанного в заголовке соединения таким же способом, как примере 1, осуществляют взаимодействие 5-этил-6-(3,5-диметилфенилтио)-2,4-пиримидиндиона и (циклопент-3-ен-1-ил)метилтолуолсульфоната.

Выход (%): 45,2 Т.пл. 128-130^oC ¹H ЯМР (CDCl₃): 1,03 (3H, т), 2,10 (2H, м), 2,37 (2H, м), 2,68 (2H, кв). 2,83 (1H, м), 3,99 (2H, д, J = 7,65 Гц), 5,68 (2H, с), 6,73 (2H, с), 6,88 (1H, с), 8,98 (1H, с).

Масс-спектрометрия: m/e 365(M⁺), 219(100).

Пример 3. 1-[(Циклопент-3-ен-1-ил)метил]-5-изопропил-6- фенилтио-2,4-пиримидиндион.

Для получения указанного в заголовке соединения таким же способом, как в примере 1, осуществляют взаимодействие 5-изопропил-6-фенилтио-2,4-пиримидиндиона и (циклопент-3-ен-1- ил)-метилтолуолсульфоната.

Выход (%): 57,6 Т.пл. 131-134^oC ¹H ЯМР (CDCl₃): 1,21 (6H, д, J = 6,95 Гц), 2,10 (2H, м), 2,39 (2H, м), 2,80 (1H, м), 4,06 (2H, д, J = 7,65 Гц), 5,68 (2H, с), 7,14-7,35 (5H, м), 9,14 (1H, с).

Macс-спектрометрия: m/e 342(M⁺), 233(100).

Пример 4. 1-[(Циклопент-3-ен-1-ил)метил] -5-изопропил-6-(3,5- диметилфенилтио)-2,4-пиримидиндион.

Для получения указанного в заголовке соединения таким же способом, как в примере 1, осуществляют взаимодействие 5-изопропил-6-(3,5-диметилфенилтио)-2,4-пиримидиндиона и (циклопент-3-ен-1-ил)метилтолуолсульфоната.

Выход (%): 62,8 Т.пл. 139-141^oC ¹H ЯМР (CDCl₃): 1,20 (6H, д, J = 6,95 Гц), 2.10 (2H, м), 2,28 (6H, с), 2,39 (2H, м), 2,77 (1H, м), 3,51 (1H, м), 4,05 (2H, д, J = 7,65 Гц), 5,68 (2H, с), 6,74 (2H, с), 6,88 (1H, с), 8,34 (1H, с).

Масс-спектрометрия: m/e 370(M⁺), 233(100).

Пример 5. 1-[(Циклопент-1-ен-1-ил)метил] -5-этил-6- фенилтио-2,4-пиримидиндион.

5-а) (Циклопент-1-ен-1-ил)метилтолуолсульфонат.

Смесь (циклопент-1-ен-1-ил)метанола (1,96 г, 20 ммоль) и пара-толуолсульфонилхлорида (3,81 г, 20 ммоль) в пиридине (30 мл) перемешивают при комнатной температуре в течение 2 час. После концентрирования для удаления пиридина реакционный остаток экстрагируют дихлорметаном, промывают 1 н. HCl, сушат над MgSO₄, концентрируют и разделяют колоночной хроматографией, получая желаемый продукт (4,52 г).

Выход (%): 89,6 ¹H ЯМР (CDCl₃): 1,84 (2H, м), 2,23 (4H, с), 2,49 (3H, с), 4,21 (2H, с), 5,27 (1H, с), 7,40 (2H, д), 7,65 (2H, д).

5-b) 1-[(Циклопент-1-ен-1-ил)метил] -5-этил-6-фенилтио- 2,4-пиримидиндион.

Смесь 5-этил-6-фенилтио-2,4-пиримидиндиона (0,10 г, 0,40 ммоль) и (циклопент-3-ен-1-ил)метилтолуолсульфоната (0,12 г, 0,40 ммоль) в диметилформамиде (10 мл) в присутствии бикарбоната натрия (41 мг, 0,48 ммоль) нагревают при 90^oC в течение ночи. После концентрирования для удаления диметилформамида вакуумной отгонкой целевой продукт получают в виде белого твердого вещества (45 мг) разделением колоночной хроматографией.

Выход (%): 34,2 Т.пл.: 181-183^oC ¹H ЯМР (CDCl₃): 1,01 (3H, т), 1,84 (2H, м), 2,23 (2H, м), 2,69 (2H, кв), 4,66 (2H, с), 5,26 (1H, с), 7,15-7,34 (5H, м), 8,94 (1H, с).

Пример 6. 1-[(4-Гидроксиметилциклопент-1-ен-1-ил)метил] -5- этил-6-фенилтио-2,4-пиримидиндион.

6-а) (4-трет-Бутилдиметилсилилоксиметилциклопент- 1-ен-1-ил)-метилбромид.

Четыреххлористый углерод (1,39 г, 4,2 ммоль) и трифенилфосфин (1,37 г, 5,2 ммоль) добавляют к дихлорметановому раствору (4-трет- бутилдиметилсилилоксиметилциклопент-1-ен-1-ил)-метилового спирта (0,85 г, 3,5 ммоль) на ледяной бане и затем смесь перемешивают в течение 30 минут при 0^oC. Реакционную смесь перемешивают в течение ночи при комнатной температуре, экстрагируют дихлорметаном, сушат над MgSO₄, фильтруют, концентрируют и разделяют колоночной хроматографией, получая желаемый продукт (0,53 г).

Выход (%): 49,7 ¹H ЯМР (CDCl₃): 0,05 (6H,с), 0,90 (9H, с), 2,18 (2H, м), 2,50 (3H, м), 3,50 (2H, д, J = 6,75 Г ц), 4,05 (2H, с), 5,71 (1H, с).

6-b) 1-[(4-Гидроксиметилциклопент-1-ен-1-ил)метил]-5- этил-6-фенилтио-2,4-пиримидиндион.

Смесь 5-этил-6-фенилтио-2,4-пиримидиндиона (0,16 г, 0,66 ммоль) и (4-трет-бутилдиметилсилилоксиметилциклопент-1-ен-1-ил)метилбромида (0,20 г, 0,66 ммоль) в диметилформамиде (10 мл) в присутствии бикарбоната натрия (66 мг, 0,79 ммоль) нагревают при 50^oC в течение ночи. После концентрирования для удаления диметилформамида 1-[(4-трет-бутилдиметилсилилоксиметилциклопент-1-ен-1-ил)метил]- 5-этил-6-фенилтио-2,4-пиримидиндион получают разделением продукта колоночной хроматографией. Затем это соединение в ТГФ (10 мл) подвергают взаимодействию с фторидом N-тетрабутиламмония при комнатной температуре в течение 1 ч. После концентрирования для удаления ТГФ остаток разделяют колоночной хроматографией, получая желаемый продукт (35 мг).

Выход (%): 14,8 Т.пл.: 161-163^oC ¹H ЯМР (CDCl₃): 1,01 (3H, т), 2,03 (2H, м), 2,38 (2H, м), 2,50 (1H, м), 2,68 (2H, кв), 3,50 (2H, д, J = 6,65 Гц), 5,23 (1H, с), 7,15-7,35 (5H, м), 8,62 (1H, с).

Пример 7. 1-[(4-Гидроксиметилциклопент-1-ен-1-ил)метил] -5- этил-6-(3,5-диметилфенилтио)-2,4-пиримидиндион.

5-Этил-6-(3,5-диметилфенилтио)-2,4-пиримидиндион и (4-трет-бутилдиметилсилилоксиметилциклопент-1-ен-1-ил)метилбромид подвергают взаимодействию таким же способом, как в примере 6, с получением указанного в заголовке соединения (48 мг).

Выход (%): 21,4 Т.пл. 57-60^oC ¹H ЯМР (CDCl₃): 1,02 (3H, т), 2,04 (2H, м), 2,28 (6H, с), 2,39 (Н, м), 2,51 (1H, м), 2,68 (2H, кв), 3,51 (2H, д, J = 9,70 Гц), 4,63 (2H, кв), 5,23 (1H, с), 6,75 (2H, с), 6,87 (1H, с), 9,38 (1H, с).

Пример 8. 1-[(4-Гидроксиметилциклопент-1-ен-1-ил)метил]-5- изопропил-6-фенилтио-2,4-пиримидиндион.

5-Изопропил-6-фенилтио-2,4-пиримидиндион и (4-трет- бутилдиметилсилилоксиметилциклопент-1-ен-1-ил)метилбромид подвергают взаимодействию таким же способом, как в примере 6, с получением указанного в заголовке соединения (67 мг).

Выход (%): 29,5 Т.пл. 166-168^oC ¹H ЯМР (CDCl₃): 1,18 (3H, д), 1,19 (3H, д), 2,05 (2H, м), 2,41 (2H, м), 2,50 (1H, м), 3,49 (1H, м), 3,52 (2H, д), 4,70 (2H, кв), 5,24 (1H, с), 7,16-7,34 (5H, м), 8,63 (1H, с).

Пример 9. 1-[(4-Гидроксиметилциклопент-1-ен-1-ил)метил]-5- изопропил-6-(3,5-диметилфенилтио)-2,4-пиримидиндион.

5-Изопропил-6-(3,5-диметилфенилтио)-2,4-пиримидиндион и (4-трет-бутилдиметилсилилокси метил циклопент-1-ен-1-ил)метилбромид подвергают взаимодействию таким же способом, как в примере 6, с получением указанного в заголовке соединения (73 мг).

Выход (%): 33,1 Т.пл. 147-148^oC ¹H ЯMP (CDCl₃): 1,20 (3H, д), 1,21 (3H, д), 2,05 (2H, м), 2,28 (6H, с), 2,40 (2H, д), 2,59 (1H, м), 3,49 (1H, м), 3,52 (2H, д, J = 6,85 Гц), 4,70 (2H, кв), 5,24 (1H, с), 6,75 (2H, с), 6,87 (1H, с), 9,06 (1H, с).

Масс-спектрометрия: m/e 400(М⁺), 263(100).

Пример 10. 1-[(5-Гидроксиметилциклопент-1-ен-1-ил)метил]-5- этил-6-фенилтио-2,4-пиримидиндион.

10-а) (5-трет-Бутилдиметилсилилоксиметилциклопент-1-ен-1-ил)- метилбромид.

Тетрабромид углерода (8,5 г, 25,7 ммоль) и трифенилфосфин (8,4 г, 32,2 ммоль) добавляют к раствору (5-трет- бутилдиметилсилилоксиметилциклопент-1-ен-1-ил)метилового спирта (5,2 г, 21,4 ммоль) в дихлорметане на ледяной бане и затем смесь перемешивают в течение 30 минут при 0^oC. Реакционную смесь перемешивают в течение ночи при комнатной температуре, экстрагируют дихлорметаном, сушат над MgSO₄, фильтруют, концентрируют и разделяют колоночной хроматографией, получая желаемый продукт (3,08 г).

Выход (%): 47,2 ¹H ЯМР (CDCl₃): 0,05 (6H, с), 0,90 (9H, с), 1,71 (2H, м), 2,05 (2H, м), 2,30 (2H, м), 3,62 (2H, д, J = 5,80 Гц), 4,15 (2H, с), 5,71 (1H, с).

10-b) 1-[(5-Гидроксиметилциклопент-1-ен-1-ил)метил] -5-этил-6- фенилтио-2,4-пиримидиндион.

Смесь 5-этил-6-фенилтио-2,4-пиримидиндиона (0,16 г, 0,66 ммоль) и (5-трет-бутилдиметилсилилоксиметилциклопент-1-ен-1-ил)метилбромида (0,20 г, 0,66 ммоль) в диметилформамиде (10 мл) нагревают при 50^oC в течение ночи в присутствии бикарбоната натрия (66 мг, 0,79 ммоль). После концентрирования для удаления диметилформамида получают 1-[(5-трет- бутилдиметилсилилоксиметилциклопент-1-ен-1-ил)метил] -5-этил-6- фенилтио-2,4-пиримидиндион путем разделения продукта колоночной хроматографией. Затем это соединение в ТГФ (10 мл) подвергают взаимодействию с фторидом N-тетрабутиламмония при комнатной температуре в течение 1 ч. После концентрирования для удаления ТГФ остаток разделяют колоночной хроматографией, получая желаемый продукт (35 мг).

Выход (%): 18,2 Т.пл.: 155-156^oC ¹H ЯМР (CDCl₃): 1,04 (3H, т), 1,81-1,90 (4H, м), 2,72 (3H, м), 3,56-3,7 (2H, дд, J = 4,35 Гц), 4,70 (2H, дд, J = 16,9 Гц), 5,32 (1H, с), 7,17-7,36 (5H, м), 9,90 (1H, с).

Пример 11. 1-[(5-Гидроксиметилциклопент-1-ен-1-ил)метил] -5-этил-6-(3,5-диметилфенилтио)-2,4-пиримидиндион.

5-Этил-6-(3,5-диметилфенилтио)-2,4-пиримидиндион и (5-трет-бутилдиметилсилилоксиметилциклопент-1-ен-1-ил)метилбромид подвергают взаимодействию таким же способом, как в примере 10, с получением указанного в заголовке соединения.

Выход (%): 22,7 Т.пл. 59-60^oC ¹H ЯМР (CDCl₃): 1,05 (3H, т), 1,83-2,27 (4H, м), 2,28 (6H, с), 2,73 (3H, м), 3,57-3,74 (2H, дд, J = 4,30 Гц), 4,60 (2H, дд, J = 17 Гц), 5,31 (1H, с), 6,77 (2H, с), 6,88 (1H, с), 9,39 (1H, с).

Пример 12. 1-[(5-Гидроксиметилциклопент-1-ен-1-ил)метил]-5- изопропил-6-фенилтио-2,4-пиримидиндион.

5-Изопропил-6-фенилтио-2,4-пиримидиндион и (5-трет- бутилдиметилсилилоксиметилциклопент-1-ен-1-ил)метилбромид подвергают взаимодействию таким же способом, как в примере 10, с получением указанного в заголовке соединения (68 мг).

Выход (%): 29,9 Т.пл. 66-68^oC ¹H ЯМР (CDCl₃): 1,21 (3H, д, J=7,0 Гц), 1,24 (3H, д, J=7,0 Гц), 1,81-2,34 (4H, м), 2,73 (1H, м), 3,51 (1H, м), 3,57-3,74 (2H, дд, J=4,46 Гц), 4,66 (2H, дд, J=17,0 Гц), 5,33 (1H, с), 7,17-7,36 (5H, м), 8,95 (1H, с).

Пример 13. 1-[(5-Гидроксиметилциклопент-1-ен-1-ил)метил]-5- изопропил-6-(3,5-диметилфенилтио)-2,4-пиримидиндион.

5-Изопропил-6-(3,5-диметилфенилтио)-2,4-пиримидиндион и (5-трет-бутилдиметилсилилоксиметилциклопент-1-ен-1-ил)метилбромид подвергают взаимодействию таким же способом, как в примере 10, с получением указанного в заголовке соединения (83 мг).

Выход (%): 37,6 Т.пл. 81-82^oC ¹H ЯМР (CDCl₃): 1,22 (3H, д, J = 6,9 Гц), 1,25 (3H, д, J = 6,9 Гц), 1,82-2,25 (4H, м), 2,28 (6H, с), 2,74 (1H, м), 3,53 (1H, м), 3,55-3,77 (2H, дд, J = 4,25 Гц), 4,70 (2H, дд, J = 17,0 Гц), 5,32 (1H, с), 6,78 (2H, с), 6,88 (1H, с), 8,41 (1H, с).

Пример 14. (1-[(Циклопент-3-ен-1-ил)метил]-6-этил-6-(3,5- диметилфенокси)-2,4-пиримидиндион.

5-Этил-6-(3,6-диметилфенокси)-2,4-пиримидиндион и (циклопент-3-ен-1-ил)метилтолуолсульфонат подвергают взаимодействию таким же способом, как в примере 1, с получением указанного в заголовке соединения (68 мг).

Выход (%): 49,9 Т.пл. 179- 180^oC ¹H ЯМР (CDCl₃): 1,02 (3H, т, J = 7,5 Гц), 2,02-2,05 (2H, м), 2,32 (6H, с), 2,34 (2H, м), 2,68 (3H, м), 3,66 (2H, д, J = 7,5 Гц), 5,67 (2H, с), 6,50 (2H, с), 6,77 (1H, с), 8,92 (1H, с).

Масс-спектрометрия: m/e 340(М⁺), 219(100).

Пример 15. (1-[(Циклопент-3-ен-1-ил)метил]-5-изопропил-6- (3,5-диметилфенокси)-2,4-пиримидиндион.

5-Изопропил-6-(3,5-диметилфенокси)-2,4-пиримидиндион и (циклопент-3-ен-1-ил)метилтолуолсульфонат подвергают взаимодействию таким же способом, как в примере 1, с получением указанного в заголовке соединения (73 мг).

Выход (%): 51,5 Т.пл. 183-184^oC ¹H ЯМР (CDCl₃): 1,14 (3H, с), 1,15 (3H, с), 2,05 (2H, дд, J = 5,29 Гц), 2,31 (6H, с), 2,28 (2H, дд, J = 8,56 Гц), 2,73-2.83 (2H, м), 3,65 (2H, д, J = 7,5 Гц), 5,67 (2H, с), 6,50 (2H, с), 6,77 (1H, с), 8,96 (1H, с).

Пример 16. 1-[(Циклопент-3-ен-1-ил)метил]-5-этил-6-(3,5- диметилбензоил)-2,4-пиримидиндион.

5-Этил-6-(3,5-диметилбензоил)-2,4-пиримидиндион и (циклопент-3-ен-1-ил)метилтолуолсульфонат подвергают взаимодействию таким же способом, как в примере 1, с получением указанного в заголовке соединения (84 мг).

Выход (%): 59,6 Т.пл. 209-210^oC ¹H ЯMP (CDCl₃): 0,98 (3H, т, J = 7,5 Гц), 2,02 (2H, м), 2,26-2,37 (2H, м), 2,41 (6H, с), 2,68-2,73 (3H, м), 3,82 (2H, д, J = 7,5 Гц), 5,58-5,60 (2H, м), 7,34 (1H, с), 8,82 (1H, с).

Масс-спектрометрия: m/e 352(М⁺), 219(100).

Пример 17. 1-[(Циклопент-3-ен-1-ил)метил]-5-изопропил-6- (3,5-диметилбензоил)-2,4-пиримидиндион.

5-Изопропил-6-(3,5-диметилбензоил)-2,4-пиримидиндион и (циклопент-3-ен-1-ил)метилтолуолсульфонат подвергают взаимодействию таким же способом, как в примере 1, с получением указанного в заголовке соединения (81 мг).

Выход (%): 55,2 Т. пл. 196-197^oC ¹H ЯМР (CDCl₃): 1,12 (3H, д, J = 7,0 Гц), 1,23 (3H, д, J = 7,0 Гц), 2,01-2,03 (2H, м), 2,26-2,34 (3H, м), 2,40 (6H, с), 2,58-2,62 (1H, м), 3,18 (1H, дд, J = 7,56 Гц), 3,84 (1H, дд, J = 7,56 Гц), 5,56 (1H, м), 5,60 (1H, м), 7,34 (1H, с), 7,51 (2H, с) 8,77 (1H, с).

Пример 18. 1-[(4-Гидроксиметилциклопент-1-ен-1ил)метил] -5- этил-6-(3,5-диметилфенокси)-2,4-пиримидиндион.

5-Этил-6-(3,5-диметилфенокси)-2,4-пиримидиндион и (4-трет- бутилдиметилсилилоксициклопент-1-ен-1-ил)метилбромид подвергают взаимодействию таким же способом, как в примере 6, с получением указанного в заголовке соединения (52 мг).

Выход (%): 21,3 ¹H ЯMP (CDCl₃): 0,95 (3H, т, J = 7,5 Гц), 2,05 (2H, м), 2,21 (2H, к, J = 10,0 Гц), 2,30 (6H, с), 2,38-2,43 (2H, м), 2,50-2,55 (1H, м), 3,49 (2H, д, J = 5,0 Гц), 4,37 (2H, с), 5,35 (1H, с), 6,52 (2H, с), 6,77 (1H, с), 8,99 (1H, с).

Пример 19. 1-[(5-Гидроксиметилциклопент-1-ен-1-ил)метил] - 5-этил-6-(3,5-диметилфенокси)-2,4-пиримидиндион.

5-Этил-6-(3,5-диметилфенокси)-2,4-пиримидиндион и (5-трет- бутилдиметилсилилоксиметилциклопент-1-ен-1-ил)метилбромид подвергают взаимодействию таким же способом, как в примере 6, с получением указанного в заголовке соединения (52 мг).

Выход (%): 21,3 Т.пл. 119-120^oC ¹H ЯМР (CDCl₃): 0,95 (3H, т, J = 7,5 Гц), 1,77-1,82 (1H, м), 1,98-2,04 (1H, м), 2,17-2,25 (2H, м), 2,30 (6H, с), 3,57 (1H, д, J = 5,0 Гц), 3,66 (1H, д, J = 5,0 Гц), 3,90 (2H, д, J = 14,0 Гц), 5,50 (1H, с), 6,53 (2H, с), 6,78 (1H, с), 8,72 (1H, с).

Пример 20. 1-[(Циклопентил)метил] -5-изопропил-6-(3,5- диметилфенилтио)-2,4-пиримидиндион.

20-а) (Циклопентил)метилтолуолсульфонат.

К циклопентанметанолу (2,0 г, 20 ммоль) в пиридине (30 мл) при перемешивании добавляют паратолуолсульфонилхлорид (3,81 г, 20 ммоль). После проведения реакции в течение 2 час при комнатной температуре реакционную смесь концентрируют для удаления пиридина, экстрагируют дихлорметаном, сушат, фильтруют, концентрируют и разделяют колоночной хроматографией, получая желаемый продукт (3,80 г).

Выход (%): 74,7 ¹H ЯМР (CDCl₃): 1,26-1,30 (2H, м), 1,52-1,53 (2H, м), 1,66 (4H, м), 2,09 (1H, м), 2,48 (3H, с), 3,74 (2H, д), 7,40 (2H, д), 7,72 (2H, д).

20-b) 1-[(Циклопентил)метил]-5-изопропил-6-(3,5- диметилфенилтио)-2,4-пиримидиндион.

Смесь 5-изопропил-6-(3,5-диметилфенилтио)-2,4-пиримидиндиона (0,10 г, 0,40 ммоль) и циклопентилтолуолсульфоната (0,1 г, 0,4 ммоль) в диметилформамиде (10 мл) нагревают при 100^oC в течение ночи в присутствии бикарбоната натрия (41 мг, 0,48 ммоль). После концентрирования для удаления диметилформамида разделением остатка колоночной хроматографией получают желаемый продукт в виде белого твердого вещества (75 мг).

Выход (%): 50,3 Т.пл. 145-146^oC ¹H ЯМР (CDCl₃): 1,20 (3H, с), 1,22 (3H, с), 1,26-1,30 (2H, м), 1,52-1,53 (2H, м), 1,66 (4H, м), 2,28 (6H, с), 2,32-2,35 (1H, м) 3,48-3,54 (1H, м), 4,02 (2H, д, J = 7,5 Гц), 6,74 (2H, с), 6,87 (1H, с), 9,27 (1H, с).

Масс-спектрометрия: m/e 327(M⁺), 275(100).

Пример 21. 1-[(Циклопентил)метил]-5-изопропил-6-(3,5- диметилфенокси)-2,4-пиримидиндион.

5-Изопропил-6-(3,5-диметилфенокси)-2,4-пиримидиндион и (циклопентил)метилтолуолсульфонат подвергают взаимодействию таким же способом, как в примере 20, с получением указанного в заголовке соединения (53 мг).

Выход (%): 37,2 Т.пл. 157-158^oC ¹H ЯМР (CDCl₃): 1,14 (3H, с), 1,15 (3H, с), 1,21-1,25 (2H, м), 1,53-1,55 (2H, м), 1,65-1,68 (4H, м), 2,26-2,29 (1H, м), 2,31 (6H, с), 2,78-2,83 (1H, м), 3,61 (2H, д, J = 7,5 Гц), 6,51 (2H, с), 6,77 (1H, с), 9,04 (1H, с).

Пример 22. 1-(Циклопентил)метил-5-изопропил-6-(3,5- диметилбензоил)-2,4-пиримидиндион.

5-Изопропил-6-(3,5-диметилбензоил)-2,4-пиримидиндион и (циклопентил)метилтолуолсульфонат подвергают взаимодействию таким же способом, как в примере 20, с получением указанного в заголовке соединения (84 мг).

Выход (%): 57,0 Т.пл. 167-168^oC ¹H ЯМР (CDCl₃): 1,12 (3H, д, J = 7,0 Гц), 1,15-1,19 (2H, м), 1,23 (3H, д, J = 7,0 Гц), 1,46-1,47 (2H, м), 1,57 (4H, м), 2,10-2,16 (1H, м), 2,30-2,36 (1H, м), 2,41 (6H, с), 3,15 (1H, дд, J = 7,05 Гц), 3,84 (1H, дд, J = 7,5 Гц), 7,34 (1H, с), 7,52 (2H, с), 9,02 (1H, с).

Масс-спектрометрия: m/e 368(М⁺), 133(100).

Пример 23. 1-(Циклопентил)метил-5-этил-6-(3,5- диметилбензоил)-2,4-пиримидиндион.

5-Этил-6-(3,5-диметилбензоил)-2,4-пиримидиндион и (циклопентил)метилтолуолсульфонат подвергают взаимодействию таким же способом, как в примере 20, с получением указанного в заголовке соединения (80 мг).

Выход (%): 56,4 Т.пл. 186-187^oC ¹H ЯМР (CDCl₃): 0,94 (3H, д, J = 7,5 Гц), 1,24 (3H, д, J = 7,0 Гц), 1,46-1,47 (2H, м), 1,56-1,58 (4H, м), 2,14 (1H, м), 2,41 (6H, с), 2,62 (2H, к), 3,18 (1H, д, J = 7,0 Гц), 3,84 (1H, д, J = 7,0 Гц), 7,34 (1H, с), 7,51 (2H, с), 8,94 (1H, с).

Пример 24. 1-{[4-Бис(гидроксиметил)циклопент-1-ен-1-ил]метил}- 5-этил-6-фенилтио-2,4-пиримидиндион.

24-а) [4-Бис-(трет-бутилдиметилсилилоксиметил)циклопент-1-ен- 1-ил]метилбромид.

Смесь тетрабромида углерода (1,99 г, 6,0 ммоль) и трифенилфосфина (1,97 г, 7,5 ммоль) добавляют к [4-бис(трет- бутилдиметилсилилоксиметил)циклопент-1-ен-1-ил] метиловому спирту (1,93 г, 5,0 ммоль) в дихлорметане на ледяной бане и затем смесь перемешивают в течение 30 минут при 0^oC. После выдерживания в течение ночи при комнатной температуре реакционную смесь экстрагируют дихлорметаном, сушат над MgSO₄, фильтруют, концентрируют и разделяют колоночной хроматографией, получая желаемый продукт (1,43 г).

Выход (%): 63,5 ¹H ЯМР (CDCl₃): 0,05 (6H, с), 0,90 (9H, с), 2,09 (2H, шир.), 2,15 (2H, шир.), 3,64 (4H, м), 4,04 (2H, с), 5,21 (1H, с).

24-b) 1-{ [4-Бис(гидроксиметил)циклопент-1-ен-1-ил]метил}-5- этил-6-фенилтио-2,4-пиримидиндион.

Смесь 5-этил-6-фенилтио-2,4-пиримидиндиона (0,16 г, 0,66 ммоль) и [4-бис-(трет-бутилдиметилсилилоксиметил)циклопент-1-ен-1- ил]метилбромида (0,30 г, 0,66 ммоль) в диметилформамиде (10 мл) в присутствии бикарбоната натрия (66 мг, 0,79 ммоль) нагревают при 50^oC в течение ночи. После концентрирования для удаления диметилформамида 1-{[4-бис(трет-бутилдиметилсилилоксиметил)циклопент- 1-ен-1-ил]метил}-5-этил-6-фенилтио-2,4-пиримидиндион получают разделением продукта колоночной хроматографией. Затем это соединение в ТГФ (10 мл) подвергают взаимодействию с фторидом N-тетрабутиламмония при комнатной температуре в течение 1 ч. После концентрирования для удаления ТГФ остаток разделяют колоночной хроматографией, получая желаемый продукт (45 мг).

Выход (%): 17,6 Т.пл.: 170-171^oC ¹H ЯМР (CDCl₃): 1,02 (3H, т, J = 7,5 Гц), 2,09 (2H, шир.), 2,15 (2H, шир. ), 2,68 (2H, к, J = 7,5 Гц), 3,64 (4H, т, J = 7,5 Гц), 4,62 (2H, с), 5,20 (1H, с), 7,16 (2H, д, J = 7,5 Гц), 8,40 (1H, с).

Пример 25. 1-{[4-Бис(гидроксиметил)циклопент-1-ен-1-ил]метил}- 5-этил-6-(3,5-диметилфенилтио)-2,4-пиримидиндион.

5-Этил-6-(3,5-диметилфенилтио)-2,4-пиримидиндион и [4-бис(трет- бутилдиметилсилилоксиметил)циклопент-1-ен-1-ил] -метилбромид подвергают взаимодействию таким же способом, как в примере 24, с получением указанного в заголовке соединения (48 мг).

Выход (%): 17,5 Т.пл. 156-157^oC ¹H ЯМР (CDCl₃): 1,02 (3H, д, J = 7,4 Гц), 2,08 (2H, с), 2,14 (2H, с), 2,28 (6H, с), 2,68 (2H, к, J = 7,5 Гц), 3,62 (4H, т, J =11,2 Гц), 4,62 (2H, с), 5,21 (1H, с), 6,75 (1H, с), 6,88 (1H, с), 9,61 (1H, с).

Масс-спектрометрия: m/e 416(М⁺), 91(100).

Пример 26. 1-{[4-Бис(гидроксиметил)циклопент-1-ен-1-ил]метил}- 5-изопропил-6- фенилтио-2,4-пиримидиндион.

5-Изопропил-6-фенилтио-2,4-пиримидиндион и [4-бис(трет-бутилдиметилсилилоксиметил)циклопент-1-ен- 1-ил]метилбромид подвергают взаимодействию таким же способом, как в примере 24, с получением указанного в заголовке соединения (52 мг).

Выход (%): 19,6 Т.пл. 148-149^oC ¹H ЯМР (CDCl₃): 1,19 (3H, с), 1,20 (3H, с), 2,06 (2H, с), 2,17 (2H, с), 3,45-3,51 (1H, м), 3,59 (4H, т, J= 11,0 Гц), 4,69 (2H, с), 5,21 (1H, с), 7,16 (2H, д, J = 7,5 Гц), 7,25 (1H, т, J= 7,5 Гц), 7,33 (2H, т, J = 7,5 Гц), 9,55 (1H, с).

Пример 27. 1-{[4-Бис(гидроксиметил)циклопент-1-ен-1-ил]метил}- 5-изопропил-6-(3,5-диметилфенилтио)-2,4-пиримидиндион.

5-Изопропил-6-(3,5-диметилфенилтио)-2,4-пиримидиндион и [4-бис(трет-бутилдиметилсилилоксиметил)циклопент-1-ен-1-ил]- метилбромид подвергают взаимодействию таким же способом, как в примере 24, с получением указанного в заголовке соединения (44 мг).

Выход (%): 15,5 Т.пл. 156- 157^oC ¹H ЯМР (CDCl₃): 1,02 (3H, с), 1,21 (3H, с), 2,08 (2H, с), 2,16 (2H, с), 2,28 (6H, с), 3,45-3,51 (1H, м), 3,62 (4H, с), 4,68 (2H, с), 5,21 (1H, с), 6,76 (1H, с), 6,87 (1H, с), 6,69 (1H, с).

Пример 28. 1-{ [3,4-Ди(гидроксиметил)циклопент-1-ен-1- ил]метил}-5-этил-6-фенилтио-2,4-пиримидиндион.

24-a) [3,4-Ди-(трет-бутилдиметилсилилоксиметил)циклопент- 1-ен-1-ил]метилбромид.

Смесь тетрабромида углерода (3,18 г, 9,6 ммоль) и трифенилфосфина (3,15 г, 12,9 ммоль) добавляют к [3,4- ди(трет-бутилдиметилсилилоксиметил)циклопент-1-ен-1- ил]метиловому спирту (3,09 г, 8,0 ммоль) в дихлорметане на ледяной бане и затем реакционную смесь перемешивают в течение 30 минут при 0^oC. После выдерживания в течение ночи при комнатной температуре реакционную смесь экстрагируют дихлорметаном, сушат над MgSO₄, фильтруют, концентрируют и разделяют колоночной хроматографией, получая желаемый продукт (2,43 г).

Выход (%): 67,4 ¹H ЯМР (CDCl₃): 0,05 (6H, с), 0,91 (9H, с), 1,85 (1H, д, J = 15,5 Гц), 2,26 (2H, м), 2,62-2,70 (3H, м), 3,44 (1H, т, J = 9,0 Гц), 3,60 (2H, м), 3,78 (1H, д, J = 7,5 Гц), 4,08 (2H, с), 5,25 (1H, с).

28-b) 1-[3,4-Ди(гидроксиметилциклопент-1-ен-1-ил)метил] -5- этил-6-фенилтио-2,4-пиримидиндион.

Смесь 5-этил-6-фенилтио-2,4-пиримидиндиона (0,16 г, 0,66 ммоль) и [3,4-ди(трет-бутилдиметилсилилоксиметил)циклопент-1-ен-1- ил] метилбромида (0,30 г, 0,66 ммоль) в диметилформамиде (10 мл) в присутствии бикарбоната натрия (66 мг, 0,79 ммоль) нагревают при 50^oC в течение ночи. После концентрирования для удаления диметилформамида получают 1-{[3,4-ди(трет- бутилдиметилсилилоксиметил)циклопент-1-ен-1-ил] метил} -5-этил-6- фенилтио-2,4-пиримидиндион путем разделения продукта колоночной хроматографией. Затем это соединение в ТГФ (10 мл) подвергают взаимодействию с фторидом N-тетрабутиламмония при комнатной температуре в течение 1 ч. После удаления ТГФ остаток разделяют колоночной хроматографией, получая желаемый продукт (48 мг).

Выход (%): 18,7 ¹H ЯМР (CDCl₃): 1,03 (3H, т), 1,84 (1H, д, J = 15,5 Гц), 2,38 (2H, м), 2,60 (1H, шир.), 2,70 (2H, к, J = 7,0 Гц), 3,44 (1H, т, J = 9,0 Гц), 3,59-3,63 (2H, м), 3,78 (1H, д, J = 7,5 Гц), 4,59 (2H, дд, J = 4,5, 7,0 Гц), 5,25 (1H, с), 7,16 (1H, д, J = 7,5 Гц), 7,26 (1H, т, J= 8,5 Гц), 7,34 (2H, т, J = 7,5 Гц), 9,30 (1H, с).

Пример 29. 1-{ [3,4-Ди(гидроксиметил)циклопент-1-ен-1- ил]метил}-5-этил-6-(3,5-диметилфенилтио)-2,4-пиримидиндион.

5-Этил-6-(3,5-диметилфенилтио)-2,4-пиримидиндион и [3,4-ди(трет-бутилдиметилсилилоксиметил)циклопент-1-ен-1- ил]метилбромид подвергают взаимодействию таким же способом, как в примере 28, с получением указанного в заголовке соединения (53 мг).

Выход (%): 19,3 Т.пл. 158-157^oC ¹H ЯМР (CDCl₃): 1,03 (3H, т, J = 7,5 Гц), 1,86 (1H, д, J = 15,5 Гц), 2,28 (6H, с), 2,42 (2H, м), 2,60 (1H, м), 2,68-2,73 (2H, м), 3,44 (1H, т, J = 7,5 Гц), 3,56-3,64 (2H, м), 3,79 (1H, д, J = 7,5 Гц), 4,59 (2H, д, J = 8,5 Гц), 5,27 (1H, с), 6,76 (2H, с), 6,88 (1H, с), 9,44 (1H, с).

Пример 30. 1-{ [3,4-Ди(гидроксиметил)циклопент-1-ен-1- ил]метил}-5-изопропил-6-(3,5-диметилфенилтио)-2,4-пиримидиндион.

5-Изопропил-6-(3,5-диметилфенилтио)-2,4-пиримидиндион и [3,4-ди(трет-бутилдиметилсилилоксиметил)циклопент-1-ен-1-ил] - метилбромид подвергают взаимодействию таким же способом, как в примере 28, с получением указанного в заголовке соединения (51 мг).

Выход (%): 17,9 Т.пл. 136-137^oC ¹H ЯМР (CDCl₃): 1,20 (3H, д, J = 7,0 Гц), 1,25 (3H, д, J = 7,0 Гц), 1,87 (1H, д, J = 15,5 Гц), 2,28 (6H, с), 2,40-2,44 (2H, м), 2,60 (1H, шир.), 2,96-3,00 (1H, м), 3,44-3,53 (2H, м), 3,58-3,65 (1H, м), 3,80 (1H, дд, J = 4,0, 6,5 Гц), 4,62-4,69 (2H, м), 5,27 (1H, с), 6,76 (2H, с), 6,88 (1H, с), 9,01 (1H, с).

Пример 31. 1-{ [3,4-Ди(гидроксиметил)циклопент-1-ен-1-ил]- метил}-5-этил-6-(3,5-диметилфенокси)-2,4-пиримидиндион.

5-Этил-6-(3,5-диметилфенокси)-2,4-пиримидиндион и [3,4-ди(трет-бутилдиметилсилилоксиметил)циклопент-1-ен-1- ил]метилбромид подвергают взаимодействию таким же способом, как в примере 28, с получением указанного в заголовке соединения (42 мг).

Выход (%): 17,9 ¹H ЯМР (CDCl₃): 0,94 (3H, т), 1,82 (1H, д, J = 15,5 Гц), 2,18-2,22 (2H, м), 2,31 (6H, с), 2,38-2,45 (2H, м), 2,76 (1H, шир), 3,42-3,49 (2H, м), 3,60 (1H, м), 3,94 (1H, м), 4,33 (2H, дд, J = 15,5, 29,5 Гц), 5,43 (1H, с), 6,52 (2H, с), 6,78 (1H, с), 9,79 (1H, с).

Пример 32. 1-{[3,4-Ди(гидроксиметил) циклопент-1-ен-1- ил]метил}-5-изопропил-6-(3,5-диметилфенокси)-2,4-пиримидиндион.

5-Изопропил-6-(3,5-диметилфенокси)-2,4-пиримидиндион и [3,4-ди(трет-бутилдиметилсилилоксиметил)циклопент-1-ен-1-ил]- метилбромид подвергают взаимодействию таким же способом, как в примере 28, с получением указанного в заголовке соединения (48 мг).

Выход (%): 17,5 ¹H ЯМР (CDCl₃): 1,21 (3H, д, J = 7,0 Гц), 1,24 (3H, д, J = 7,0 Гц), 1,83 (1H, д, J = 15,5 Гц), 2,31 (6H, с), 2,37 (2H, м), 2,57 (1H, шиp.), 2,74-2,79 (1H, м), 3,38-3,50 (2H, м), 3,60 (1H, к, J = 5,0 Гц), 3,90 (1H, д, J = 7,0 Гц), 4,25 (1H, д, J = 16,0 Гц), 4,34 (1H, д, J = 16,0 Гц), 5,42 (1H, с), 6,51 (2H, с), 6,77 (1H, с), 9,33 (1H, с).

Пример 33. 1-{ [3,4-Ди(гидроксиметил)циклопент-1-ен-1- ил]метил}-5-этил-6-(3,5-диметилбензоил)-2,4-пиримидиндион.

5-Этил-6-(3,5-диметилбензоил)-2,4-пиримидиндион и [3,4-ди(трет-бутилдиметилсилилоксиметил)циклопент-1-ен-1- ил]метилбромид подвергают взаимодействию таким же способом, как в примере 28, с получением указанного в заголовке соединения (68 мг).

Выход (%): 25,0, Т.пл. 79-80^oC ¹H ЯМР (CDCl₃): 0,94-0,97 (3H, т, J = 7,5 Гц), 1,54 (1H, д, J = 15,5 Гц), 2,03-2,04 (1H, м), 2,31-2,35 (5H, м), 2,39 (3H, с), 2,40 (3H, с), 3,27-3,33 (1H, м), 3,41 (1H, м), 3,50 (1H, м), 3,79 (1H, м), 4,31 (1H, м), 4,40 (1H, д), 5,34 (1H, м), 7,31 (1H, с), 7,49 (2H, с), 9,06 (1H, с).

Пример 34. 1-{[3,4-Ди(гидроксиметил)циклопент-1-ен-1-ил]- метил}-5-изопропил-6-(3,5-диметилбензоил)-2,4-пиримидиндион.

5-Изопропил-6-(3,5-диметилбензоил)-2,4-пиримидиндион и [3,4-ди(трет-бутилдиметилсилилоксиметил)циклопент-1-ен-1-ил]- метилбромид подвергают взаимодействию таким же способом, как в примере 28, с получением указанного в заголовке соединения (74 мг).

Выход (%): 26,3 Т.пл. 81-82^oC ¹H ЯМР (CDCl₃): 1,20 (3H, д, J = 7,0 Гц), 1,24 (3H, д, J = 7,0 Гц), 1,50 (1H, д, J = 15,5 Гц), 2,24-2,31 (2H, м), 2,39 (3H, с), 2,40 (3H, с), 2,54 (2H, м), 3,29 (1H, м), 3,40 (1H, шир.), 3,49 (1H, м), 3,71-3,84 (1H, м), 4,27-4,39 (1H, м), 5,20-5,34 (1H, м), 7,33 (1H, с), 7,49 (2H, с), 9,39 (1H, с).

Пример 35. 1-[2-(Циклопент-1-ен-1-ил)этил] -5-этил-6- (3,5-диметилбензоил)-2,4-пиримидиндион.

35-a) 2-(Циклопент-1-ен-1-ил)этилтолуолсульфонат.

Паратолуолсульфонилхлорид (3,81 г, 20 ммоль) добавляют к раствору 2-(циклопент-1-ен-1-ил)этилового спирта (2,24 г, 20 ммоль) в пиридине (30 мл) и затем реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 час. После удаления пиридина остаток экстрагируют дихлорметаном, промывают 1 н. HCl, сушат, фильтруют и разделяют колоночной хроматографией, получая желаемый продукт (2,80 г).

Выход (%): 52,6 ¹H ЯМР (CDCl₃): 0,82 (2H, м), 1,99-2,30 (6H, м), 2,49 (3H, с), 3,51 (1H, м), 4,03 (1H, м), 5,22 (1H, с), 7,41 (2H, д), 7,74 (2H, д).

35-b) 1-[2-(Циклопент-1-ен-1-ил)этил] -5-этил-6-(3,5- диметилбензоил)-2,4-пиримидиндион.

Смесь бикарбоната натрия (0,10 г, 1,2 ммоль) и иодида лития (13 мг, 0,1 ммоль) добавляют к раствору 5-этил-6-(3,5-диметилбензоил)- 2,4-пиримидиндиона (0,27 г, 1,0 ммоль) и 2-(циклопент-1-ен-1- ил)этилтолуолсульфоната (0,27 г, 1,0 ммоль) в диметилформамиде (10 мл). Затем реакционную смесь перемешивают при 90^oC в течение ночи, концентрируют для удаления диметилформамида, экстрагируют дихлорметаном, сушат, фильтруют и разделяют колоночной хроматографие