Способы получения производных транс-6-[2-замещенный-пиррол- 1-ил)алкил]-пиран-2-она, их дигидроксисодержащих кислот и солей, гидрокси- или 1,3-диоксан или пирролсодержащие карбоновые кислоты в качестве промежуточных продуктов для получения указанных производных пиран-2-она

Способы получения производных транс-6-[2-замещенный-пиррол- 1-ил)алкил]-пиран-2-она, их дигидроксисодержащих кислот и солей, гидрокси- или 1,3-диоксан или пирролсодержащие карбоновые кислоты в качестве промежуточных продуктов для получения указанных производных пиран-2-она

Реферат

 

Производные транс-6-[2-(замещенный-пиррол-1-ил)алкил]-пиран-2-она формулы I, где R¹ - фенил, возможно замещенный F, Cl или Br, R², R³ - Н, алкил, фенил или -CONR⁵R⁶; R⁵, R⁶ - Н, алкил, фенил, возможно замещенный F, С1 или Br; R⁴ - С₁-C₆-алкил, получают взаимодействием соединения II с соединением формулы III с последующим взаимодействием полученного промежуточного продукта формулы IV с R¹⁰₂ВОСН₃ или R¹⁰₃B с последующим взаимодействием с бораном в среде растворителя. Полученное соединение NC-CH₂CH (ОН)-СН₂СН(ОН)-СН₂-СO-NR⁸R⁹ подвергают реакции с реагентом R¹¹R¹²C(OCH₃)₂ или R¹¹R¹²CO в присутствии кислоты. Полученный кеталь формулы V гидрируют и вводят в реакцию с соединением R¹COchr²chr³COR⁴. Полученное промежуточное соединение формулы VI обрабатывают кислотой в среде растворителя, а затем подвергают гидролизу основанием с последующей нейтрализацией кислотой и растворением и/или в среде растворителя при одновременном удалении воды с получением целевого соединения I с более высоким выходом с использованием относительно дешевых реагентов. 5 с. и 9 з.п. ф-лы.

NC-CH₂-CH-CH₂-CO-CH₂-CO-NR⁸R⁹ (IV)

Изобретение относится к новым способам получения известных ингибиторов синтеза холестерина, более конкретно к новым способам получения производных транс-6-[2-(замещенные пиррол-1-ил)алкил] пиран-2-она, их дигидроксисодержащих кислот и солей, а также к новым промежуточным продуктам для их получения.

Известен способ получения производных транс-6-[2-(замещенный пиррол-1-ил)-алкил]пиран-2-она формулы I их дигидроксисодержащих кислот, соответствующих открытому лактоновому кольцу формулы I, и их фармацевтически приемлемых солей.

В вышеприведенной формуле I заместители имеют следующие значения: R₁ - 1-нафтил, 2-нафтил, циклогексил, циклогексилметил, норборненил, фенил, незамещенный или замещенный фтором, хлором, бромом, гидроксилом, трифторметилом, алкилом с 1 - 4 атомами углерода, алкоксигруппой с 1 - 4 атомами углерода или алканилиоксигруппой с 2-8 атомами углерода, бензил, 2-, 3- или 4-пиридинил, 2-, 3- или 4- пиридинил-N-оксид, R₂ или R₃ независимы друг от друга и означают водород, алкил с 1 - 6 атомами углерода, циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, фенил, незамещенный или замещенный фтором, хлором, бромом, гидроксилом, трифторметилом, алкилом с 1 - 4 атомами углерода или алкоксигруппой с 1 - 4 атомами углерода, циано, трифторметил или группу -CONR⁵R⁶, где R⁵ и R⁶ независимы друг от друга и означают водород, алкил с 1 - 6 атомами углерода, фенил, незамещенный или замещенный фтором, хлором, бромом, цианогруппой или трифторметилом, R₄ - алкил с 1-6 атомами углерода, циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, трифторметил.

Известный способ заключается в том, что (а) 1,6-гептадиен-4-ол подвергают последовательному взаимодействию с алкиллитием, йодом и двуокисью углерода с последующей обработкой получаемого йодокарбонатного промежуточного соединения с основанием в среде водного спирта при температуре примерно 0 - 40^oC, (б) получаемое на стадии (а) соединение формулы A подвергают взаимодействию с цианидом щелочного металла при температуре примерно 0 - 40^oC с последующим взаимодействием получаемого при этом промежуточного диола с образующим кеталь реагентом в присутствии кислоты, (в) получаемое на стадии (б) соединение формулы B где R₇ и R₈ независимы друг от друга и означают водород, алкил с 1 - 3 атомами углерода, фенил или же R⁷ и R⁸ вместе образуют группу -(CH₂)_n-, где n означает 4 или 5, подвергают взаимодействию с озоном в среде инертного растворителя с последующим взаимодействием получаемого при этом промежуточного соединения с кислородом и трифенилфосфином при температуре примерно от -20 до -78^oC, (г) получаемое на стадии (в) соединение формулы C R₇ и R₈ имеют вышеуказанное значение, подвергают взаимодействию с агентом окисления при температуре примерно 0^oC, (д) получаемое на стадии (г) соединение формулы D где R₇ и R₈ имеют вышеуказанное значение, подвергают взаимодействию с соединением формулы E Hal-R_9a, (E) где Hal означает галоид, a R_9a - алкил с 1 - 8 атомами углерода или циклоалкил с 3 - 6 атомами углерода, в присутствии основания с получением со единения формулы F где R₇, R₈, и R_9a имеют вышеуказанное значение, или же с соединением формулы G HO-R_9b, (b) где R_9b означает третичный бутил, третичный амил или ,-диметилбензил в присутствии агента активации, каталитического количества основания и в среде инертного растворителя, с получением соединения формулы H где R₇, R₈ и R_9b имеют вышеуказанное значение, (е) соединение формулы F подвергают взаимодействию с водородом в присутствии катализатора и кислоты при температуре примерно 0 - 70^oC с получением соединения формулы J где R₇, R₈ и R_9a имеют вышеуказанное значение, или же соединение вышеприведенной формулы H подвергают взаимодействию с водородом в присутствии катализатора и кислоты или же катализатора и основания при температуре примерно 0-70^oC с получением соединения формулы K где R₇, R₈ и R_9b имеют вышеуказанное значение, (ж) соединение вышеприведенной формулы J подвергают взаимодействию с соединением формулы L где R₁, R₂, R₃ и R₄ имеют вышеуказанное значение, в среде инертного растворителя с получением соединения формулы M где R₁, R₂, R₃, R₄, R₇, R₈ и R_9a имеют вышеуказанное значение, или же соединение вышеприведенной формулы K подвергают взаимодействию с соединением вышеприведенной формулы L в среде инертного растворителя с получением соединения формулы N где R₁, R₂, R₃, R₄, R₇, R₈ и R_9b имеют вышеуказанное значение, (з) соединение вышеуказанной формулы M подвергают взаимодействию с кислотой в присутствии инертного растворителя с последующим гидролизом основанием, нейтрализацией кислотой и растворением и/или нагреванием в среде инертного растворителя с одновременным удалением воды с получением соединения формулы I, или же соединение вышеприведенной формулы N подвергают взаимодействию с кислотой в присутствии инертного растворителя с последующим добавлением основания, нейтрализацией кислотой и растворением и/или нагреванием в среде инертного растворителя с одновременным удалением воды с получением соединения формулы I, получаемое соединение формулы I можно превращать до содержащей 2 гидроксильные группы кислоты, соответствующей открытому лактоновому кольцу структурной формулы I путем стандартного гидролиза, содержащую две гидроксильные группы кислоту можно переводить в фармацевтически приемлемую соль известными приемами, получаемую фармацевтически приемлемую соль можно переводить в содержащую две гидроксильные группы кислоту известными приемами, а получаемую кислоту с двумя гидроксильными группами можно превращать до соединения формулы I путем нагрева в среде инертного растворителя (см. патент США N 5149837, С 07 D 319/06, 22.09.1992).

Кроме того, вышеприведенный американский патент также описывает способ получения транс-5-[(4-фторфенил)-2-(1-метилэтил)-N,4-дифенил-1-[2- (тетрагидро-4-окси-6-оксо-2H-пиран-2-ил)этил]1H- пиррол-3-карбоксамида формулы Ia и содержащие две гидроксильные группы кислоты, соответствующей открытому лактоновому кольцу соединения формулы Ia и ее фармацевтически приемлемых солей, который включает: (а) взаимодействие соединения формулы O с соединением формулы P где R₇ и R₈ независимы друг от друга и означают водород, алкил с 1 - 3 атомами углерода или фенил, или же R₇ и R₈ вместе означают группу -(CH₂)_n-, где n означает 4 или 5, a R₁₃ означает водород или же группу в среде инертного растворителя с последующим взаимодействием получаемого промежуточного соединения с кислотой с получением соединения формулы Ia, (б) получаемое соединение формулы Ia можно превращать до содержащей две гидроксильные группы кислоты, соответствующей открытому лактоновому кольцу структурной формулы Ia путем стандартного гидролиза, получаемую кислоту с двумя гидроксильными группами можно переводить в соответствующую фармацевтически приемлемую соль известными приемами или же получаемую кислоту с двумя гидроксильными группами можно превращать до соединения формулы Ia путем растворения и/или нагревания в среде инертного растворителя с одновременным удалением воды.

Задачей изобретения является расширение возможностей получения транс-6-[2-(замещенный пиррол-1-ил)алкил] пиран-2-она за счет создания новых экономичных способов, то есть способов, которые позволяют более высокий выход целевых соединений с использованием относительно дешевых реагентов.

Данная задача решается описанными ниже способами.

Первым объектом настоящего изобретения является способ получения производных транс-6-[2-(замешенный пиррол-1-ил)алкил]пиран-2-она общей формулы I где R¹ - фенил, незамещенный или замещенный атомом фтора, хлора или брома, R² и R³ независимы друг от друга и означают атом водорода, алкил с 1 - 6 атомами углерода, фенил или группу -CONR⁵R⁶, где R⁵ и R⁶ независимы друг от друга и означают атом водорода, алкил с 1 - 6 атомами углерода, фенил, незамещенный или замещенный атомом фтора, хлора или брома, R⁴ - алкил с 1 - 6 атомами углерода, включающий использование сложных эфиров, амидов и соединений металлов и стадию выделения целевого продукта в свободном виде или в виде имеющей две гидроксильные группы кислоты, соответствующей открытому лактоновому кольцу формулы I или ее соли, который заключается в том, что (а) соединение формулы XI где R⁷ означает алкил с 1 - 10 атомами углерода, подвергают взаимодействию с соединением формулы X где R⁸ или R⁹ независимы друг от друга и означают алкил с 1 - 10 атомами углерода, бензил или фенил, или же R⁸ и R⁹ вместе образуют группу формулы -(CH₂)₄- или -(CH₂)₅-, при этом R⁸ и R⁹ одновременно не означают метил, M - цинк, магний, натрий или литий, в среде растворителя, (б) получаемое на стадии (а) соединение формулы IX где R⁸ и R⁹ имеют вышеуказанное значение, подвергают взаимодействию с соединением формулы R¹⁰₂BOCH₃, где R¹⁰ означает алкил с 1 - 4 атомами углерода или с соединением формулы R¹⁰₃B, где R¹⁰ имеет вышеуказанное значение, с последующим взаимодействием с бораном натрия в среде растворителя, (в) получаемое на стадии (б) соединение формулы VIII где R⁸ и R⁹ имеют вышеуказанное значение, подвергают взаимодействию с образующим кеталь реагентом формулы VII или VIIa где R¹¹ или R¹² независимы друг от друга и означают алкил с 1 - 3 атомами углерода, в присутствии кислоты, (г) получаемое на стадии (в) соединение формулы VI где R⁸, R⁹, R¹¹ и R¹² имеют вышеуказанное значение, подвергают взаимодействию с водородом в присутствии катализатора и в среде растворителя, (д) получаемое на стадии (г) соединение формулы V где R⁸, R⁹, R¹¹ и R¹² имеют вышеуказанное значение, подвергают взаимодействию с соединением формулы IV где R¹, R², R³ и R⁴ имеют вышеуказанное значение, в среде растворителя, (е) получаемое на стадии (д) соединение общей формулы III где R¹, R², R³, R⁴, R⁸, R⁹, R¹¹ и R¹² имеют вышеуказанное значение, подвергают взаимодействию с кислотой в среде растворителя (ж) получаемое на стадии (е) соединение формулы II где R¹, R², R³, R⁴, R⁸ и R⁹ имеют вышеуказанное значение, подвергают гидролизу основанием с последующей нейтрализацией кислотой и растворением и/или нагревом в среде растворителя при одновременном удалении воды с получением соединения формулы I, (з) получаемое соединение формулы I при необходимости превращают до имеющей две гидроксильные группы кислоты, соответствующей открытому лактоновому кольцу структурной формулы I путем гидролиза, получаемую кислоту с двумя гидроксильными группами при необходимости переводят в соответствующую фармацевтически приемлемую соль известными приемами, получаемую фармацевтически приемлемую соль при необходимости превращают до имеющей две гидроксильные группы кислоты известными приемами, которую при необходимости превращают до соединения формулы I путем растворения и/или нагрева в среде инертного растворителя.

Вторым объектом изобретения является новый способ получения [5-(4-фторфенил)-2-(1-метилэтил)-N-4-дифенил-1-[2- (тетрагидро-4-окси-6-оксо-2H-пиран-2-ил)этил-1H-пиррол -3-карбоксамида формулы I-1.

включающий взаимодействие 4-фтор--(2-метил-1-оксопропил)--оксо-N, -дифенилбензолбутанамида формулы IVa с производным 6-(2-аминоэтил)-2-моно- или дизамещенной -1,3-диоксан-4-уксусной кислоты в среде растворителя и выделение целевого продукта в свободном виде или в виде имеющей две гидроксильные группы кислоты, соответствующей открытому лактоновому кольцу формулы I-1 или ее соли, который заключается в том, что в качестве производного уксусной кислоты используют соединение формулы V где R⁸ и R⁹ независимы друг от друга и означают алкил с 1 -10 атомами углерода, бензил или фенил, или же R⁸ и R⁹ вместе означают группу формулы -(CH₂)₄- или -(CH₂)₅-, при этом R⁸ и R⁹ одновременно не означают метил, R¹¹ и R¹² независимы друг от друга и означают алкил с 1 - 3 атомами углерода или фенил, или же R¹¹ и R¹² вместе означают группу формулы -(CH₂)_n-, где n означает 4 или 5, соединение формулы IIIa где R⁸, R⁹, R¹¹ и R¹² имеют вышеуказанное значение, получаемое в результате взаимодействия соединений формул IVa и V, подвергают взаимодействию с кислотой в среде растворителя, получаемое при этом соединение формулы IIa где R⁸ и R⁹ имеют вышеуказанное значение, подвергают гидролизу основанием с последующей нейтрализацией кислотой и растворением и/или нагревом в среде растворителя при одновременном удалении воды с получением соединения формулы I-1, получаемое соединение формулы I-1 при необходимости превращают до имеющей две гидроксильные группы кислоты, соответствующей открытому лактоновому кольцу структурной формулы I-1 путем гидролиза, получаемую кислоту с двумя гидроксильными группами при необходимости переводят в соответствующую фармацевтически приемлемую соль известными приемами, которую при необходимости превращают до имеющей две гидроксильные группы кислоты известными приемами, которую при необходимости превращают до соединения формулы I-1 путем растворения и/или нагрева в среде инертного растворителя.

Третьим объектом настоящего изобретения являются амиды пирролсодержащей карбоновой кислоты формул II и III где R¹, R², R³, R⁴, R⁸, R⁹, R¹¹ и R¹² имеют вышеуказанное значение, представляющие собой промежуточные продукты для получения производных транс-6-[2-(замещенный пиррол-1-ил)алкил]пиран-2-она.

Четвертым объектом настоящего изобретения являются амиды содержащей 1,3-диоксан карбоновой кислоты формул V и VI и где R⁸, R⁹, R¹¹ и R¹² имеют вышеуказанное значение, представляющие собой промежуточные продукты для получения производных транс-6-[2-(замещенный пиррол-1-ил)алкил]пиран-2-она.

Пятым объектом настоящего изобретения являются амиды гидроксилсодержащей карбоновой кислоты формул VIII и IX и где R⁸ и R⁹ имеют вышеуказанное значение, представляющие собой промежуточные продукты для получения производных транс-6-[2-(замещенный пиррол-1-ил) алкил]пирран-2-она.

Новые промежуточные соединения формулы II и формулы III могут применяться в качестве активного предначала, которое после оральной дачи в результате биосинтеза превращается до соединений с гиполипидемическими и гипохолестеринемическими свойствами, описанных в патентах США N 4647576, C 07 D 405/06, A 61 K 31/40, 1987 и 4681893, A 61 K 31/40, 1987. Эти промежуточные соединения относятся к категории малотоксичных веществ.

В частности предлагаемым способом получают следующие предпочтительные соединения формулы I: транс-6-[2-[2-(4-фторфенил)-5-(трифторметил)-1H-пиррол-1-ил]этил]- тетрагидро-4-окси-2H-пиран-2-он, транс-5-[2-[2-(4-фторфенил)-5-метил- 1H-пиррол-1-ил]этил]тетрагидро-4-окси-2H-пиран-2-он, транс-6-[2-[2-(4-фторфенил)-5-(1-метилэтил)-1H-пиррол- 1-ил]этил]тетрагидро-4-окси-2H-пиран-2-он, транс-6-[2-[2-циклопропил-5-(4-фторфенил)-1H-пиррол-1-ил]этил] тетрагидро-4-окси-2H-пиран-2-он, транс-6-[2-[2-(1,1-диметилэтил)-5-(4-фторфенил)-1H- пиррол-1-ил] этил] тетрагидро-4-окси-2H-пиран-2-он, транс-тетрагидро-4-окси-6-[2-[2-(2-метоксифенил)-5-метил- 1H-пиррол-1-ил]-этил]-2H-пиран-2-он, транс-тетрагидро-4-окси-6-[2-[2-(2-метоксифенил)-5-(1-метилэтил)- 1H-пиррол-1-ил]этил]-2H-пиран-2-он, транс-тетрагидро-4-окси-6-[2-[2-метил-5-(1-нафталенил)-1H-пиррол-1-ил] - этил]-2H-пиран-2-он, транс-6-[2-(2-бицикло [2.2.1] гепт-5-ен-2-ил-5-метил-1H-пиррол- 1-ил)этил]тетрагидро-4-окси-2H-пиран-2-он, транс()-5-(4-фторфенил)-2-(1-метилэтил)- N,4-дифенил-1-[2-(тетрагидро-4-окси-6-оксо-2H-пиран-2-ил)этил]-1H-пиррол -3-карбоксамид, (2R)-транс-5-(4-фторфенил)-2-(1-метилэтил)-N,4-дифенил-1-[2- (тетрагидро-4-окси-6-оксо-2H-пиран-ил)этил]-1H-пиррол-3-карбоксамид, транс-2-(4-фторфениил)-N, 4-дифенил-1-[2-(тетрагидро-4-окси-6-оксо-2H- пиран-2-ил)этил]-5-трифторметил-1H-пиррол-3-карбоксамид, транс-5-(4-фторфенил)-N,4-дифенил-1-[2-(тетрагидро-4-окси-6-оксо-2H- пиран-2-ил)этил] -2-трифторметил-1H-пиррол-3-карбоксамид, и их кислоту с двумя гидроксильными группами, соответствующую открытому лактоновому кольцу структурной формулы (I), а также ее фармацевтически приемлемые соли.

Как уже указывалось выше, известные соединения формулы I представляют собой ингибиторы редуктазы 3-окси-3- метилглютарил-соэнзима A, благодаря чему они могут применяться в качестве гиполипидемического или гиполхолестериниметического средства.

Предлагаемый способ в соответствии с первым объектом изобретения иллюстрируется следующей реакционной схемой(I).

Предлагаемый способ по вышеприведенной реакционной схеме (I) поясняется следующим образом.

(R)-5-циано-3-оксимасляную кислоту в виде сложного эфира формулы XI, где R⁷ означает алкил с 1 - 10 атомами углерода, подвергают взаимодействию с амидом -металла формулы X, где R⁸ или R⁹ и M имеют вышеуказанное значение, при температуре примерно от 0 до -40^oC в среде растворителя, такого, как, например, смесь гидрофурана и гептана, в течение 30 минут с последующей подачей в раствор кислоты, такой как, например, 2,2н. соляная кислота. При этом получают соединение формулы IX, где R⁸ и R⁹ имеют вышеуказанное значение. Данную реакцию предпочтительно проводят при температуре от 0 до -20^oC в среде смеси тетрагидрофурана и гептана в течение примерно 30 минут с последующей подачей в 2,2н. соляную кислоту.

Амид гидроксикетона формулы IX обрабатывают бораном, таким как например соединение формулы R¹⁰₃B, где R¹⁰ означает алкил с 1 - 4 атомами углерода, например трибутилбораном, в присутствии воздуха или соединение формулы R¹⁰₂BOCH₃, где R¹⁰ имеет вышеуказанное значение, например метоксидиэтилбораном, в отсутствие воздуха с последующей обработкой гидридом металла, таким как например боран натрия, в среде растворителя, такого как например метанол, тетрагидрофуран, и их смеси, при температуре примерно от 0 до -110^oC в течение примерно 5 часов. Затем осуществляют обработку кислотой, такой как например ледяная уксусная кислота, с получением соединения формулы VIII, где R⁸ и R⁹ имеют вышеуказанное значение. Данную реакцию предпочтительно осуществляют с применением метоксидиэтилборана в атмосфере азота с последующей обработкой бораном натрия в среде смеси метанола и тетрагидрофурана при температуре примерно от -20 до -78^oC в течение примерно 5 часов и добавлением ледяной уксусной кислоты.

3,5-дигидроксиамид формулы VIII подвергают взаимодействию с образующим кеталь реагентом формулы VII или VIIa где R¹¹ или R¹² имеют вышеуказанное значение, таким, как, например, образующий кеталь реагент из группы, включающей ацетон, 2,2-диметоксипропан, 2-метоксипропен, циклопентанон, циклогексанон, 1,1-диметоксициклопентан, 1,1-диметоксициклогексан. Но возможно и применение образующего ацеталь реагента, такого как например бензальдегид, в присутствии кислоты, такой как например метансульфокислота, камфорсульфокислота, п-толуолсульфокислота, в среде инертного растворителя, такого как например дихлорметан, при температуре между примерно 0^oC и температурой кипения реагента или растворителя с получением соединения формулы VI, где R⁸, R⁹, R¹¹ и R¹² имеют вышеуказанное значение. Вместо инертного растворителя можно также применять избыток реагента. Данную реакцию предпочтительно осуществляют с применением образующего кетон реагента формулы VII, таким как например 2,2-диметоксипропан и ацетон, в присутствии метансульфокислоты примерно при комнатной температуре.

Соединение формулы VI подвергают обработке газообразным водородом в среде спирта, такого как например метанол, насыщенный безводным аммиаком или водным гидроксидом аммония, в присутствии катализатора, такого как например никель Ренея, кобальт Ренея, или катализатора на основе благородного металла, такого как например окись платины, в присутствии алканкарбоновой кислоты, такой как например уксусная кислота, с получением соединения формулы V, где R⁸, R⁹, R¹¹ и R¹² имеют вышеуказанное значение. Данную реакцию предпочтительно осуществляют с применением газообразного водорода в присутствии никеля Ренея в среде метанола, насыщенного безводным аммиаком.

Соединение формулы V подвергают взаимодействию с дикетоном формулы IV, где R¹, R², R³ и R⁴ имеют вышеуказанное значение, в среде инертного растворителя или смеси инертных растворителей, таких как например тетрагидрофуран, гептан, толуол, примерно при температуре кипения растворителя в присутствии катализатора формулы R¹³CO₂H, где R¹³ означает метил, трифторметил, хлорметил, хлорэтил, фенилэтил, бензил, метилкарбонилокси, этилкарбонилокси, фенил, п-хлорфенил, п-метилфенил, м-метилфенил, трет-бутил, или гидрохлорида триэтиламина с получением соединения формулы III, где R¹, R², R³, R⁴, R⁸, R⁹, R¹¹ и R¹² имеют вышеуказанное значение. Данную реакцию предпочтительно осуществляют в среде смеси гептана, тетрагидрофурана и толуола в присутствии триметилуксусной кислоты примерно при температуре кипения смеси растворителей.

Соединение формулы III, амид пиррола с защищенными гидроксильными группами, подвергают обработке кислотой, такой как например водная соляная кислота, в среде инертного растворителя, такого как например тетрагидрофуран, метанол, с получением соединения формулы II, где R¹, R², R³, R⁴, R⁷, R⁸ и R⁹ имеют вышеуказанное значение. Данную реакцию предпочтительно осуществляют в среде метанола в присутствии 1,0н. соляной кислоты.

Соединение формулы II, то есть ,-/ дигидрокси-пирролгептанамид, подвергают гидролизу основанием, таким как например гидроокись щелочного металла, например гидроокись натрия, или же гидроокись щелочно-земельного металла, в среде растворителя, такого как например метанол, с последующей промывкой инертным растворителем, таким как например толуол, метил трет-бутилметиловый эфир, с получением соединения формулы Ib, где Ma означает литий, натрий, калий, кальций, барий, стронций, a R¹, R², R³ и R⁴ имеют вышеуказанное значение. Данную реакцию предпочтительно осуществляют с применением 2,0н. гидроокиси натрия в среде метанола с последующей промывкой трет-бутилметиловым эфиром.

Соединение формулы Ib, где Ma означает натрий, a R¹, R², R³ и R⁴ имеют вышеуказанное значение, можно переводить в полукальцеивую соль путем обработки водным раствором ацетата кальция.

Соединение формулы Ib подвергают обработке кислотой, такой как например разбавленная водная соляная кислота, с последующей экстракцией инертным растворителем, таким как например трет-бутилметиловый эфир, диэтиловый эфир, гексан, толуол, с получением соединения формулы Ia, где R¹, R², R³ и R⁴ имеет вышеуказанное значение. Данную реакцию предпочтительно осуществляют с применением 2н. соляной кислоты с последующей экстракцией трет-бутилметиловым эфиром.

Соединение формулы Ia растворяют и/или нагревают в инертном растворителе, таком как например толуол, с одновременным удалением воды или же без удаления воды с получением соединения формулы I, где R¹, R², R³ и R⁴ имеют вышеуказанное значение. Данную реакцию предпочтительно осуществляют путем растворения и/нагрева соединения формулы Ia в толуоле при кипячении с азеотропным удалением воды.

Второй объект настоящего изобретения, то есть новый экономичный способ получения ингибитора редуктазы 3-окси-3-метилглютарил-коэнзима A формулы I-1, иллюстрируется следующей реакционной схемой (II).

Ссылаясь на вышеприведенную реакционную схему (II) даются следующие пояснения. Соединение формулы V подвергают взаимодействию с соединением формулы IVa по методу, применяемому для получения соединения формулы III из соединений формул V и IV. При этом получают соединения формулы IIIa, где R⁸, R⁹, R¹¹ и R¹² имеют вышеуказанное значение.

Соединение формулы IIIa превращают до соединения формулы IIa, где R⁸ и R⁹ имеют вышеуказанное значение, с помощью метода, используемого для получения соединения формулы II из соединения формулы III.

Соединение формулы IIa превращают до соединения формулы Ib-1, где Ma имеет вышеуказанное значение, с помощью метода, применяемого для получения соединения формулы Ib из соединения формулы II.

Соединение формулы Ib-1 превращают до соединения формулы Ia-1 с помощью метода, применяемого для получения соединения формулы Ia из соединения формулы Ib.

Соединения формулы Ia-1 превращают до соединения формулы I-1 с помощью метода, применяемого для получения соединения формулы I из соединения формулы Ia.

Оптически активные 3(R)-центры в соединениях формулы XI обуславливают оптически активный центр или оптически активные центры в соединениях формул IX, VIII, VI, V, III, IIIa, II, IIa, Ib, Ib-1, Ia, Ia-1, I и I-1.

Соединения формул XI, VII, IV и IVa либо известны, либо могут получаться известными методами.

Имеющие две гидроксильные группы кислоты формул Ia и Ia-1 можно получать путем стандартного гидролиза, например гидроксидом натрия, лактона формулы I или I-1 в среде метанола или в среде смеси тетрагидрофурана и воды.

В случае наличия имеющих две гидроксильные группы кислот, соответствующих формуле XII где R¹, R², R³ и R⁴ имеют вышеуказанное значение, предлагаемые соединения могут образовать соли с фармацевтически приемлемыми катионами мметалла и амина, получаемые в результате взаимодействия с органическим или неорганическим основанием.

Под термином "фармацевтически приемлемая соль металла" понимаются соли, образуемые с натриевым, калиевым, кальциевым, магниевым, алюминиевым, цинковым ионами и ионом железа. Под термином "фармацевтически приемлемая соль амина" понимаются соли с аммиаком или органическим азотным основанием, которое является достаточно сильным для образования соли с карбоновыми кислотами. Пригодный для образования фармацевтически приемлемых нетоксичных аддитивных солей предлагаемых соединений с основаниями известны специалисту в данной области.

Свободную форму кислоты с двумя гидроксильными группами можно выделять из соли предлагаемых соединений путем обработки разбавленным водным раствором кислоты, такой как например соляная кислота.

Замкнутую лактоновую форму предлагаемых соединений можно получать путем растворения свободной кислоты с двумя гидроксильными группами в инертном растворителе, таком как например толуол, бензол, этилацетат, при температуре между примерно 0^oC и точкой кипения применяемого растворителя. При этом образующуюся воду можно одновременно удалять. При необходимости можно также проводить катализ с помощью сильной кислоты, такой как например концентрированная соляная кислота.

Аддитивные соли предлагаемых соединений с основанием могут отличаться от их свободной кислотной формы по некоторым физическим характеристикам, таким как например растворимость и точка плавления. Но для целей настоящего изобретения они являются эквивалентными форме свободной кислоты.

Предлагаемые соединения могут иметься в сольватированной или несольватированной форме, которая также является эквивалентной другим формам предлагаемых соединений по их назначению.

Соединения структурных формул I и I-1 имеют два центра асимметричного углерода, то есть один центр находится в положении 4-гидроксильной группы пиран-2-онового кольца, а другой центр - в положении 6 пиран-2-онового кольца, в котором связана алкилпирроловая группа. Эта асимметричность обуславливает 4 возможных изомера, два из которых представляют собой 4R,6S- и 4S, 6R-изомеры, а остальные - 4R,6R и 4S,6S-изомеры. Предпочтительным изомером соединений формул I и I-1 является 4R,6R-изомер.

Как уже указывалось выше, соединения формулы II и III могут представлять собой предначало фармацевтической композиции с гиполипидемической и гипохолестеринемической активностью, которая может представлять собой любой стандартный твердый или жидкий препарат, предназначенный для оральной дачи.

Твердыми препаратами являются, например порошки, таблетки, пилюли, капсулы, суппозитории, диспергируемые гранулы. В качестве твердого носителя можно применять одно или несколько веществ, которые могут также выполнять функции разбавителя, вкусового вещества, растворителя, связывающего, консерванта, дезинтегрирующего таблетки вещества, вещества для заключения активного начала. В случае порошка носитель представляет собой тонкоизмельченное вещество, имеющееся в виде смеси с тонкоизмельченным активным началом. Для приготовления таблеток активное начало смешивают с подходящим носителем в пригодных соотношениях с тем, чтобы получить таблетки желаемых размеров и конфигураций.

Порошки и таблетки предпочтительно содержат 5-70% активного начала. Подходящими носителями являются, например карбонат магния, стеарат магния, тальк, сахар, лактоза, пектин, декстрин, крахмал, желатина, трагакант, метилцеллюлоза, карбоксиметилцеллюлоза натрия, низкоплавкий воск, масла какао и т. п. вещества. Под термином "препарат" понимаются также капсулы с размещенным в них активным началом, отдельно или в виде смеси с носителями, при этом материал, из которого выполнены капсулы, представляет собой носитель активного начала. Кроме того, под термином "препарат" также понимаются крахмальные капсулы и лепешки. Все эти препараты также годятся для оральной дачи.

В качестве жидких препаратов можно назвать растворы, суспензии и эмульсии, например водные растворы или растворы воды и пропиленгликоля.

Пригодные для оральной аппликации водные растворы можно получать путем растворения активного начала в воде и добавления подходящих целевых добавок, таких как например красители, вкусовые вещества, стабилизаторы, загустители.

Пригодные для оральной аппликации водные суспензии можно получать путем диспергирования тонкоизмельченного активного начала в воде в присутствии вязкого вещества, такого как например естественная или синтетическая камедь, смолы, метилцеллюлозы, карбоксиметилцеллюлоза натрия и другие широко известные суспендирующие агенты.

Термином "твердые препараты" охватываются и препараты, которые предназначены для переведения в жидкость непосредственно перед оральной аппликацией. Такие жидкости представляют собой суспензии и эмульсии. Кроме активного начала эти препараты также могут содержать красители, вкусовые вещества, стабилизаторы, буферы, естественные или синтетические подслащивающие вещества, диспергаторы, загустители, способствующиее солюбилизации агенты и т.п. вещества.

Фармацевтическая композиция обычно выпускается в виде препарата, включающего отдельные дозировочные единицы, каждая из которых имеет подходящее содержание активного начала. Отдельные дозировочные единицы, такие как например таблетки, капсулы, порошки в оболочках или ампулах, могут быть также заключены в упаковки, которые могут включать несколько отдельных доз.

Количество активного начала в отдельной дозировочной единице может колебаться в широких пределах и составлять, например, 2,5 мг - 2000 мг, предпочтительно 5 - 600 мг. Кроме того, препарат может также содержать еще другие совместимые терапевтические агенты.

При применении в качестве гиполипидемического или гипохолестеринемического агента предлагаемые соединения сначала дают в дозах примерно 0,01 - 8 мг/кг в сутки. Предпочтительная дневная доза активного начала составляет примерно 0,01 - 10 мг/кг. Однако от указанных доз можно отклоняться как в сторону увеличения, так и в сторону уменьшения в зависимости от возраста и общего состояния пациента, серьезности заболеваний, апплицируемого соединения и т. п. обстоятельств. Специалист в данной области может определять подходящую дозировку в каждом конкретном случае. Обычно поступают так, что в начале лечения дают маленькие дозы предлагаемых соединений, которые меньше оптимальной дозы. Затем дозу постепенно повышают до достижения оптимального терапевтического эффекта. При необходимости общая дневная доза может разделяться и порциями даваться в течение дня.

Нижеследующие примеры иллюстрируют предпочтительный способ получения предлагаемых соединений.

Пример 1.

Полукальциевая соль [R-(R^*,R^*)]-2-(4- фторфенил)-,-дигидрокси-5- (1-метилэтилэтил)-3-фенил-4-[(фениламино)карбонил]-1H-пиррол-1- гептановой кислоты.

Стадия 1: Получение (R)-6-циано-5-окси-3-оксо-N,N-дифенилгексанамида.

К размешиваемому раствору 211 г (1,0 моль) N,N-дифенилацетамида в 1,0 л тетрагидрофурана, имеющему температуру -10^oC, медленно добавляют раствор 0,5 л 2 M диизопропиламида лития в смеси тетрагидрофурана и гептана. При этом температуру поддерживают между -10^oC и -5^oC. Получаемую реакционную с