Дигидробензофураны, способ их получения и фармацевтическая композиция на их основе

Дигидробензофураны, способ их получения и фармацевтическая композиция на их основе

Реферат

 

Описываются новые дигидробензофураны общей формулы I, приведенной в конце текста описания, где R₁ - С₁-С₆-алкоксил или полностью либо частично замещенный фтором C₁-С₄-алкоксил; R₂ - С₁-С₄-алкил и R₃ - водород или С₁-С₄-алкил, или R₂ и R₃ вместе и включая оба атома углерода, к которым они присоединены, образуют 5-, 6- или 7-членное углеродное кольцо, необязательно разорванное атомом кислорода; R₄ - фенил, пиридил, замещенный радикалами R₄₁, R₄₂ и R₄₃ фенил или замещенный радикалами R₄₄, R₄₅, R₄₆ и R₄₇ пиридил, причем R₄₁ - галоген или С₁-С₄-алкил, R₄₂ - водород, галоген или С₁-С₄-алкил, R₄₃ - водород, галоген или С₁-С₄-алкил, R₄₄ - галоген или С₁-С₄-алкил, R₄₅ - водород или галоген, R₄₆ - водород или галоген и R₄₇ - водород или галоген, а также соли этих соединений. Они являются новыми эффективными ингибиторами фосфодиэстеразы (РDE). Могут найти применение для лечения заболеваний дыхательных путей и дерматоза. Описывается способ их получения и фармацевтические композиции на их основе. 3 с. и 7 з.п. ф-лы, 8 табл.

Изобретение относится к новым соединениям, применяемым в фармацевтической промышленности для изготовления лекарственных средств.

В международной заявке WO 92/12961 описываются бензамиды с ингибирующими фосфодиэстеразу (PDE) свойствами. В международной заявке WO 93/25517 описаны тризамещенные фенилпроизводные в качестве избирательных PDE-IV-ингибиторов. В международной заявке WO 94/02465 описываются ингибиторы цАМФ-фосфодиэстеразы (циклоаденозинмоно-фосфат-фосфодиэстеразы) и TNF (фактор некроза опухоли).

Было установлено, что описанные более подробно ниже бензамиды, отличающиеся от известных по предшествующим публикациям соединений совершенно другими заместителями в положениях 2 и 3 бензамида, обладают неожиданными и особо ценными свойствами.

Предметом изобретения являются, таким образом, соединения формулы I, приведенной в конце текста описания, где R₁ - C₁-C₆-алкокси, C₃-C₇-циклоалкокси, C₃-C₇-циклоалкилметокси, бензилокси или полностью либо частично замещенный фтором C₁- C₄-алкокси, R₂ - C₁-C₄-алкил и R₃ - водород или C₁-C₄-алкил, или же R₂ и R₃ вместе и включая оба атома углерода, к которым они присоединены, образуют 5-, 6- или 7-членное углеродное кольцо, необязательно разорванное атомом кислорода, R₄ - фенил, пиридил, замещенный радикалами R₄₁, R₄₂ и R₄₃ фенил или замещенный радикалами R₄₄, R₄₅, R₄₆ и R₄₇ пиридил, причем R₄₁ обозначает гидрокси, галоген, циано, карбоксил, трифторметил, C₁-C₄-алкил, C₁-C₄-алкокси, C₁-C₄-алкоксикарбонил, C₁-C₄-алкилкарбонил, C₁-C₄-алкилкарбонилокси, амино, моно- или ди-C₁-C₄-алкиламино или C₁-C₄-алкилкарбониламино, R₄₂ обозначает водород, гидрокси, галоген, амино, трифторметил, C₁-C₄-алкил или C₁-C₄-алкокси, R₄₃ обозначает водород, галоген, C₁-C₄-алкил или C₁-C₄-алкокси, R₄₄ - гидрокси, галоген, циано, карбоксил, C₁-C₄-алкил, C₁- C₄-алкокси, C₁-C₄-алкоксикарбонил или амино, R₄₅ - водород, галоген, амино или C₁-C₄-алкил, R₄₆ - водород или галоген и R₄₇ - водород или галоген, соли этих соединений, а также N-оксиды пиридинов и их соли.

C₁-C₄-алкокси обозначает радикал, содержащий наряду с атомом кислорода линейный или разветвленный алкильный радикал с 1-6 атомами углерода. При этом в качестве алкильных радикалов с 1-6 атомами углерода можно назвать, например, гексил, изогексил (2-метилпентил), неогексил (2,2-диметилбутил), пентил, изопентил (3-метилбутил), неопентил (2,2- диметилпропил), бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, пропил, изопропил, этил и метил.

C₃-C₇-Циклоалкокси обозначает, например, циклопропилокси, циклобутилокси, циклопентилокси, циклогексилокси или циклогептилокси, из которых циклопропилокси, циклобутилокси и циклопентилокси предпочтительны.

C₃-C₇-Циклоалкилметокси обозначает, например, циклопропилметокси, циклобутилметокси, циклопентилметокси, циклогексилметокси и циклогептилметокси, из которых циклопропилметокси, циклобутилметокси и циклопентилметокси предпочтительны.

В качестве полностью либо частично замещенного фтором C₁-C₄-алкокси можно назвать, например, 1,2,2-трифторэтокси, 2,2,3,3,3-пентафторпропокси, перфторэтокси и прежде всего 1,1,2,2- тетрафторэтокси, трифторметокси, 2,2,2-трифторэтокси и дифторметокси.

В качестве 5-, 6- или 7-членного углеродного кольца, необязательно разорванного атомом кислорода, следует назвать циклопентановое, циклогексановое, циклогептановое, тетрагидрофурановое и тетрагидропирановое кольцо. Когда R₂ и R₃ вместе, включая оба атома углерода, к которым они присоединены, образуют 5-, 6- или 7-членное кольцо, то имеет место спиросоединение.

C₁-C₄-алкил обозначает линейные или разветвленные алкильные радикалы с 1-4 атомами углерода. В качестве таких радикалов можно назвать, например, бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, пропил, изопропил, этил и метил.

Галоген в контексте настоящего описания обозначает бром, хлор и фтор.

C₁-C₄-алкокси обозначает радикал, содержащий наряду с атомом кислорода один из вышеназваных C₁-C₄-алкильных радикалов. В качестве такого радикала можно назвать, например, метокси и этокси.

C₁-C₄-алкоксикарбонил обозначает карбонильную группу, к которой присоединен один из вышеназванных C₁-C₄-алкоксильных радикалов. Например, в качестве такой группы можно назвать метоксикарбонильный (CH₃O-CO-) и этоксикарбонильный (CH₃CH₂O-CO-) радикалы.

C₁-C₄-Алкилкарбонил обозначает карбонильную группу, к которой присоединен один из вышеназванных C₁-C₄-алкильных радикалов. В качестве такой группы можно назвать, например, ацетильный радикал (CH₃CO-).

C₁-C₄-алкилкарбонилоксирадикалы содержат наряду с атомом кислорода один из вышеназванных C₁-C₄-алкилкарбонильных радикалов. Например, можно назвать ацетокси (CH₃CO-O-).

В качестве моно- или ди-C₁-C₄-алкиламинорадикалов можно назвать, например, метиламино, диметиламино и диэтиламино.

В качестве C₁-C₄-алкилкарбониламинорадикала можно назвать, например, ацетиламидо (-NH-CO-CH₃).

В качестве примеров замещенных радикалами R₄₁, R₄₂ и R₄₃ фенильных радикалов можно назвать 2-ацетилфенил, 2-аминофенил, 2- бромфенил, 2-хлорфенил, 2,3-дихлорфенил, 2,4-дихлорфенил, 4- диэтиламино-2-метилфенил, 4-бром-2-трифторметилфенил, 2-карбокси- 5-хлорфенил, 3,5-дихлор-2-гидроксифенил, 2-бром-4-карбокси-5- гидроксифенил, 2,6-дихлорфенил, 2,5-дихлорфенил, 2,4,6- трихлорфенил, 2,4,6-трифторфенил, 2,6-дибромфенил, 2-цианфенил, 4- циан-2-фторфенил, 2-фторфенил, 2,4-дифторфенил, 2,6-дифторфенил, 2-хлор-6-фторфенил, 2-гидроксифенил, 2-гидрокси-4-метокси-фенил, 2,4-дигидроксифенил, 2-метоксифенил, 2,3-диметоксифенил, 2,4- диметоксифенил, 2,6-диметоксифенил, 2-диметиламинофенил, 2- метилфенил, 2-хлор-6-метилфенил, 2,4-диметилфенил, 2,6- диметилфенил, 2,3-диметилфенил, 2-метоксикарбонилфенил, 2- трифторметилфенил, 2,6-дихлор-4-метоксифенил, 2,6-дихлор-4- цианфенил, 2,6-дихлор-4-аминофенил, 2,6-дихлор-4- метоксикарбонилфенил, 4-ацетиламино-2,6-дихлорфенил и 2,6- дихлор-4-этоксикарбонилфенил.

В качестве примеров замещенных радикалами R₄₄, R₄₅, R₄₆ и R₄₇ пиридильных радикалов можно назвать 3,5-дихлорпирид-4-ил, 2,6-диаминопирид-3-ил, 4-аминопирид-3-ил, 3-метилнирид-2-ил, 4- метилпирид-2-ил, 5-гидроксипирид-2-ил, 4-хлорпирид-3-ил, 3- хлорпирид-2-ил, 3-хлорпирид-4-ил, 2-хлорпирид-3-ил, 2,3,5,6- тетрафторпирид-4-ил, 3,5-дихлор-2,6-дифторпирид-4-ил, 3,5- дибромпирид-2-ил, 3,5-дибромпирид-4-ил, 3,5-дихлорпирид-4-ил, 2,6-дихлорпирид-3-ил, 3,5-диметилпирид- 4-ил, 3-хлор-2,5,6-трифторпирид-4-ил и 2,3,5-трифторпирид-4-ил.

В качестве солей соединений формулы I - в зависимости от замещения - могут рассматриваться все кислотно-аддитивные соли, но прежде всего все соли с основаниями. Среди таковых следует назвать прежде всего фармакологически приемлемые соли неорганических и органических кислот и оснований, обычно применяемых в галенике. Фармакологически неприемлемые соли, образующиеся в качестве первоначальных продуктов при осуществлении способа, например при получении соединений согласно изобретению в промышленном масштабе, с помощью методов, известных специалисту в данной области техники, переводятся в фармакологически приемлемые соли. В качестве таковых пригодны, с одной стороны, водорастворимые и водонерастворимые кислотно-аддитивные соли с такими кислотами, как, например, соляная кислота, бромисто-водородная кислота, фосфорная кислота, азотная кислота, серная кислота, уксусная кислота, лимонная кислота, D-глуконовая кислота, бензойная кислота, 2-(4- гидроксибензоил)бензойная кислота, масляная кислота, сульфосалициловая кислота, малеиновая кислота, лауриновая кислота, яблочная кислота, фумаровая кислота, янтарная кислота, щавелевая кислота, винная кислота, эмбоновая кислота, стеариновая кислота, толуолсульфоновая кислота, метансульфоновая кислота или 3-гидрокси-2-нафтойная кислота, причем при получении солей - в зависимости от того, используют ли одно- или многоосновную кислоту, и от того, какую соль требуется получить, - кислоты применяют в эквимолярном или несколько в другом количественном соотношении.

С другой стороны, прежде всего рассматриваются соли с основаниями. В качестве примера таких основных солей следует упомянуть соли лития, натрия, калия, кальция, алюминия, магния, титана, аммония, меглумина или гуанидиния, причем в данном случае при получении соли основания используют в эквимолярном или несколько отличающемся от него количественном соотношении.

Среди соединений формулы I необходимо выделить такие, в которых R₁ - C₁-С₄-алкокси, С₃-С₅-циклоалкокси, С₃-С₅-циклоалкилметокси или полностью либо частично замещенный фтором C₁-С₄-алкокси, R₂ - C₁-C₄-алкил и R₃ - водород или C₁-C₄-алкил или же R₂ и R₃ вместе и включая оба атома углерода, к которым они присоединены, образуют циклопентановое, циклогексановое, тетрагидрофурановое или тетрагидропирановое кольцо, R₄ - фенил, пиридил, замещенный радикалами R₄₁, R₄₂ и R₄₃ фенил или замещенный радикалами R₄₄, R₄₅, R₄₆ и R₄₇ пиридил, причем R₄₁ - галоген, циано, карбоксил, C₁-C₄-алкил, C₁-C₄-алкокси или C₁-C₄-алкоксикарбонил, R₄₂ - водород, галоген, C₁-C₄-алкил или C₁-C₄-алкокси, R₄₃ - водород, галоген, C₁-C₄-алкил или C₁-C₄-алкокси, R₄₄ - галоген или C₁-C₄-алкил, R₄₅ - водород или галоген, R₄₆ - водород или галоген и R₄₇ - водород или галоген, соли этих соединений, а также N-оксиды пиридинов и их соли.

Среди соединений формулы I необходимо особо выделить такие, в которых R₁ - C₁-C₄-алкокси, C₁-C₄-циклоалкокси, C₃-C₅-циклоалкилметокси или полностью либо частично замещенный фтором C₁-C₄-алкокси, R₂ - C₁-C₄-алкил и R₃ - водород или C₁-C₄-алкил или же R₂ и R₃ вместе и включая оба атома углерода, к которым они присоединены, образуют циклопентановое, циклогексановое, тетрагидрофурановое или тетрагидропирановое кольцо, R₄ - 2-бромфенил, 2,6-дихлор-4- этоксикарбонилфенил, 2,6-диметоксифенил, 4-циан-2-фторфенил, 2,4,6-трифторфенил, 2-хлор-6-метилфенил, 2,6-диметилфенил, 2-хлор-6-фторфенил, 2,6-дифторфенил, 2,6-дихлорфенил, 3,5-дихлорпирид-4- ил, 3-метилпирид-2-ил, 2-хлорпирид-3-ил, 3,5-дибромпирид-2-ил, 3,5-дифторпирид-4-ил, 2-хлорфенил, 2,3,5,6-тетрафторпирид-4-ил, 3-хлор-2,5,6- трифторпирид-4-ил, 3,5-дихлор-2,6-дифторпирид-4-ил или 2,6-дихлорпирид-3-ил, соли этих соединений, а также N-оксиды пиридинов и их соли.

Предпочтительны соединения формулы I, в которых R₁ - метокси, этокси, циклопропилметокси, дифторметокси, трифторметокси или 2,2,2-трифторэтокси, R₂ - метил или этил и R₃ обозначает водород или метил или же R₂ и R₃ вместе и включая оба атома углерода, к которым они присоединены, образуют циклопентановое, циклогексановое, тетрагидрофурановое или тетрагидропирановое кольцо, R₄ - бромфенил, 2,6-дихлор-4- этоксикарбонилфенил, 2,6-диметоксифенил, 4-циан-2-фторфенил, 2,4,6-трифторфенил, 2-хлор-6-метилфенил, 2,6-диметилфенил, 2-хлор-6-фторфенил, 2,6-дифторфенил, 2,6-дихлорфенил, 3,5-дихлорпирид-4-ил, 3-метилпирид-2-ил, 2-хлорпирид-3-ил, 3,5-дибромпирид-2-ил, 3,5-дифторпирид-4-ил, 2-хлорфенил, 2,3,5,6-тетрафторпирид-4-ил, 3- хлор-2,5,6-трифторпирид-4-ил, 3,5-дихлор-2,6-дифторпирид-4-ил или 2,6-дихлорпирид-3-ил, соли этих соединений, а также N-оксиды пиридинов и их соли.

Особо предпочтительны соединения формулы I, в которых R₁ - метокси, этокси, циклопропилметокси, дифторметокси, трифторметокси или 2,2,2-трифторэтокси, R₂ - метил или этил и R₃ - водород или метил или же R₂ и R₃ вместе и включая оба атома углерода, к которым они присоединены, образуют циклопентановое, циклогексановое, тетрагидрофурановое или тетрагидропирановое кольцо, R₄ - 3, 5-дихлорпирид-4-ил, 2,6-дихлорфенил или 2,6-дифторфенил, соли этих соединений, а также N-оксиды пиридинов и их соли.

Примеры соединений согласно изобретению приведены в табл. 1 - 8. К этим примерам также относятся соли указанных в таблицах соединений.

Соединения формулы I, поскольку заместители -R₂ и -CH₂R₃ не идентичны, являются хиральными соединениями. Поэтому изобретение включает не только чистые энантиомеры, но и их смеси в любом соотношении, включая рацематы.

Другим предметом изобретения является способ получения соединений формулы I и их солей, а также N-оксидов пиридинов и их солей. Способ отличается тем, что соединения формулы II, приведенной в конце текста описания, где R₁, R₂ и R₃ имеют вышеуказанные значения, а X представляет собой соответствующую уходящую группу, подвергают взаимодействию с аминами R₄-NH₂, и что при необходимости полученные соединения формулы I переводят затем в их соли и/или полученные пиридины переводят в N-оксиды и затем при необходимости в соли, или что при необходимости полученные соли соединений формулы I переводят затем в свободные соединения.

Специалисту в данной области техники на основе его знаний и опыта известно, какие приемлемы уходящие группы X. Например, исходят из соответствующих галогенангидридов кислот формулы II (X обозначает Cl или Br). В остальном взаимодействие происходит так, как описано, например, в нижеследующих примерах или как это очевидно для специалиста (например, как описано в международной заявке WO 92/12961).

N-окисление производится также способом, хорошо известным специалисту в данной области техники, например, с помощью м-хлорпероксибензойной кислоты в дихлорметане при комнатной температуре. Специалисту в данной области технике на основе его знаний и опыта известно, какие конкретно условия реакции необходимы для проведения способа.

Выделение и очистку веществ согласно изобретению осуществляют известным способом, например так, что растворитель отгоняют в вакууме, а полученный осадок перекристаллизовывают из соответствующего растворителя или подвергают очистке одним из обычных методов, как например колоночная хроматография на соответствующем носителе.

Соли получают путем растворения свободного соединения в пригодном растворителе, например в хлорированном углеводороде, таком как метиленхлорид или хлороформ, или в низкомолекулярном алифатическом спирте (этанол, изопропанол), который содержит требуемую кислоту, соответственно основание или к которому затем добавляют требуемую кислоту, соответственно основание. Соли получают путем фильтрования, переосаждения, осаждения нерастворителем для соли присоединения или путем выпаривания растворителя. Полученные соли могут быть превращены подщелачиванием, соответственно подкислением в свободные соединения, которые снова можно перевести в соли. Таким образом фармакологически неприемлемые соли могут быть переведены в фармакологически приемлемые соли.

Соединения формулы II могут быть получены согласно общей схеме реакции на прилагаемом листе II с формулами. Например, получение соединений формулы II описано в нижеследующих примерах в подразделе "Исходные соединения". Другие соединения формулы II могут быть получены аналогичным образом.

Амины R₄-NH₂ известны или могут быть получены известным способом.

Следующие примеры поясняют изобретение, не ограничивая его объем.

Сокращение КТ обозначает комнатную температуру.

Примеры.

Конечные продукты.

1. N-3,5-Дихлор-4-пиридиламид 2,3-дигидро-2,2-диметил-7- метоксибензофуран-4-карбоновой кислоты.

0,22 г гидрида натрия (80%-ного в парафине) суспендируют в 20 мл безводного тетрагидрофурана (ТГФ) и затем при перемешивании по каплям добавляют раствор 0,5 г 4-амино-3,5-дихлорпиридина в 5 мл абс. ТГФ. Перемешивание продолжают в течение 30 минут и затем по каплям добавляют раствор хлорангидрида 2,3-дигидро-2,2-диметил-7- метокси-бензофуран-4-карбоновой кислоты (полученного из 0,8 г 2,3- дигидро-2,2-димитил-7-метоксибензофуран-4-карбоновой кислоты, см. пример А1) в 10 мл абс. ТГФ. Через 10 минут сливают на воду, значение pH доводят до 4 с помощью 2н. HCl, 3 раза экстрагируют этилацетатом, объединенные экстракты сушат над сульфатом натрия и фильтруют. Остающийся после концентрирования в ротационном испарителе масляный остаток хроматографируют на колонке с силикагелем в системе растворителей дихлорметан/метанол (98: 2). Хроматографически чистые фракции объединяют, концентрируют и кристаллизуют из диэтилового эфира. Таким путем получают 0,7 г указанного в заголовке соединения с t_пл 140-142^oC.

2. N-3,5-Дихлор-4-пиридиламид 2,3-дигидро-7- метоксибензофуран-2-спиро-1'-циклопентан-4-карбоновой кислоты.

Аналогично примеру 1 из 0,55 г гидрида натрия (80%-ного в парафине) в 50 мл абс. ТГФ, 1,5 г 4-амино-3,5-дихлорпиридина в 20 мл абс. ТГФ и 2,5 г хлорангидрида 2,3-дигидро-7-метоксибензофуран-2-спиро-1'- циклопентан-4-карбоновой кислоты получают 1,4 г указанного в заголовке соединения с t_пл 168-170^oC (из диэтилового эфира).

3. N-3,5-Дихлор-4-пиридиламид 7-дифторметокси-2,3-дигидро- бензофуран-2-спиро-1'-циклопентан-4-карбоновой кислоты.

Аналогично примеру 1 из 0,15 г гидрида натрия (80%-ного в парафине) в 20 мл абс. ТГФ, 0,41 г 4-амино-3,5-дихлорпиридина в 10 мл абс. ТГФ и раствора хлорангидрида 7-дифторметокси-2,3- дигидробензофуран-2-спиро-1'-циклопентан-4-карбоновой кислоты (полученного из 0,7 г 7-дифторметокси-2,3-дигидробензофуран-2- спиро-1'-циклопентан-4-карбоновой кислоты, см. пример B1) в 10 мл абс. ТГФ после хроматографии (силикагель, система растворителей: этилацетат/петролейный эфир 4:6) получают 0,15 г указанного в заголовке соединения с t_пл 152-153^oC (из диизопропилового эфира).

4. N-3,5-Дихлор-4-пиридиламид 2,3-дигидро-7- метоксибензофуран-2-спиро-1'-циклогексан-4-карбоновой кислоты.

Аналогично примеру 1 из 0,46 г гидрида натрия (80%-ного в парафине) в 20 мл абс. ТГФ, 1,24 г 4-амино-3,5-дихлорпиридина в 20 мл абс. ТГФ и раствора хлорангидрида 2,3-дигидро-7- метоксибензофуран-2-спиро-1'-циклогексан-4-карбоновой кислоты (полученного из 2 г 2,3-дигидро-7-метоксибензофуран- 2-спиро-1'-циклогексан-4-карбоновой кислоты, см. пример Г1) в 20 мл абс. ТГФ получают 2,9 г указанного в заголовке соединения с t_пл 169-170^oC.

5. N-3,5-Дихлор-4-пиридиламид 2,3-дигидро-7- метоксибензофуран-2-спиро-1'-(4'-оксациклогексан)-4-карбоновой кислоты.

Аналогично примеру 1 из 0,22 г гидрида натрия в 40 мл абс. ТГФ, 0,62 г 4-амино-3,5-дихлорпиридина в 20 мл абс. ТГФ и раствора хлорангидрида 2,3-дигидро-7-метоксибензофуран-2-спиро-1'-(4'- оксациклогексан)-4-карбоновой кислоты (полученного из 1 г 2,3- дигидро-7-метоксибензофуран-2-спиро-1'-(4'-оксациклогексан)-4- карбоновой кислоты, см. пример Д1) в 10 мл абс. ТГФ получают 0,3 г указанного в заголовке соединения с t_пл 208-210^oC.

6. N-3,5-Дихлор-4-пиридиламид 2,2-диэтил-2,3-дигидро-7- метоксибензофуран-4-карбоновой кислоты.

Аналогично примеру 1 из 0,3 г гидрида натрия (80%-ного в парафине) в 20 мл абс. ТГФ, 0,8 г 4-амино-3,5-дихлорпиридина в 10 мл абс. ТГФ и раствора хлорангидрида 2,2 -диэтил - 2,3 -дигидро- 7 -метоксибензофуран-4 - карбоновой кислоты (полученного из 1,2 г 2,2-диэтил-2,3-дигидро-7- метоксибензофуран-4-карбоновой кислоты, см. пример E1) в 20 мл ТГФ после хроматографии (силикагель, дихлорметан/метанол 98:2) получают 0,9 г указанного в заголовке соединения с t_пл 171-172^oC.

7. 2,6-Дихлоранилид 2,3-дигидро-7-метоксибензофуран-2- спиро-1'-циклопентан-4-карбоновой кислоты.

Раствор 0,65 г 2,6-дихлоранилина и 0,7 мл триэтиламина в 20 мл диоксана нагревают до 40-50^oС и затем к нему по каплям добавляют раствор хлорангидрида 2,3- дигидро-7-метоксибензофуран-2-спиро-1'-циклопентан-4-карбоновой кислоты (полученного из 1 г 2,3-дигидро-7-метоксибензофуран-2- спиро-1'-циклопентан-4-карбоновой кислоты, см. пример А1) в 10 мл диоксана. Перемешивают в течение 1 ч при 50^oC, затем сливают на воду и экстрагируют этилацетатом. Органический экстракт сушат над сульфатом натрия, концентрируют и остаток хроматографируют на колонке с силикагелем в системе растворителей этилацетат/петролейный эфир 4:6. Хроматографически чистые фракции объединяют, концентрируют и кристаллизуют из диизопропилового эфира. Таким путем получают 0,2 г указанного в заголовке соединения с t_пл 172-174^oC.

8. 2,6-Дифторанилид 2,3-дигидро-7- метоксибензофуран-2-спиро-1'-циклопентан-4-карбоновой кислоты.

Аналогично примеру 7 из 0,65 мл 2,6-дифторанилина, 0,9 мл триэтиламина и хлорангидрида 2,3 -дигидро- 7 -метоксибензофуран - 2 - спиро-1' - циклопентан -4-карбоновой кислоты (полученного из 1,5 г карбоновой кислоты, см. пример А1) получают 1,2 г указанного в заголовке соединения с t_пл 142-145^oC (из диизопропилового эфира).

Исходные соединения.

A1. Хлорангидрид 2,3-дигидро-2,2- диметил-7-метоксибензофуран-4-карбоновой кислоты.

0,8 г 2,3-дигидро-2,2-диметил-7-метоксибензофуран-4-карбоновой кислоты кипятят в смеси из 50 мл абс. толуола и 3 мл тионилхлорида в течение 1 ч с обратным холодильником. Растворитель отгоняют на ротационном испарителе и затем добавляют еще две порции толуола (около 30 мл) и снова концентрируют. Остаток сушат в высоком вакууме и используют без дальнейшей очистки в примере 1.

А2. 2,3-Дигидро-2,2-диметил-7-метоксибензофуран-4-карбоновая кислота.

5,5 г метилового эфира 2,3-дигидро-2,2-диметил-7-метоксибензофуран-4- карбоновой кислоты перемешивают в смеси из 150 мл этанола и 50 мл 2н. NaOH в течение 2 ч при 60^oС. Этанол отгоняют, остаток растворяют в воде и значение pH доводят до 4 с помощью 2н. HCl. Выпадающий при этом в осадок продукт фильтруют под вакуумом, промывают водой и сушат. Таким путем получают 4,7 г указанного в заголовке соединения с t_пл 147-149^oC.

A3. Метиловый эфир 2,3- дигидро-2,2-диметил-7-метоксибензофуран-4-карбоновой кислоты.

15,6 г метилового эфира 3-гидрокси-4-метокси-2-(2-метил-2- пропенил)бензойной кислоты растворяют в 250 мл абс. дихлорметана и раствор смешивают с 3 мл концентрированной серной кислоты. Смесь перемешивают в течение 12 ч при КТ, затем смешивают с водой и добавлением 2н. NaOH значение pH доводят в водной фазе до 5. После отделения органической фазы водную фазу еще дважды экстрагируют этилацетатом. Объединенные органические фазы концентрируют и масляный остаток хроматографируют на колонке с силикагелем в системе растворителей этилацетат/петролейный эфир (4:6). Хроматографически чистые фракции продукта с R_f ~ 0,6 объединяют и концентрируют. Таким путем получают 6,6 г указанного в заголовке соединения с t_пл 65-67^oC.

А4. Метиловый эфир 3-гидрокси-4-метокси-2-(2-метил-2-пропенил)бензойной кислоты.

20 г метилового эфира 4-метокси-3-(2-метил-2- пропенилокси)бензойной кислоты растворяют в 60 мл хинолина и смесь нагревают в течение 2 ч до 180-190^oC. После охлаждения смешивают с этилацетатом и хинолин экстрагируют 2н. соляной кислотой. Органическую фазу еще дважды промывают водой и концентрируют. Масляный остаток хроматографируют на колонке с силикагелем в системе растворителей этилацетат/петролейный эфир (4:6). Хроматографически чистые фракции объединяют, концентрируют и сушат в высоком вакууме. Таким путем получают 15,6 г указанного в заголовке соединения в виде светложелтого масла.

А5. Метиловый эфир 4-метокси-3-(2-метил-2- пропенилокси)бензойной кислоты.

22 г метилового эфира 3-гидрокси-4-метоксибензойной кислоты растворяют в 200 мл безводного диметилформамида (ДМФ) и затем к раствору добавляют 41 г измельченного карбоната калия и 14,7 мл 3- хлор-2-метилпропена. Смесь перемешивают в течение 5 ч при 60^oC. После охлаждения фильтруют под вакуумом, фильтрат смешивают с водой и затем 3 раза экстрагируют этилацетатом. Образующийся после концентрирования экстрактов остаток кристаллизуют из петролейного эфира. Таким путем получают 21 г указанного в заголовке соединения с t_пл 62-63^oC.

Б1. Хлорангидрид 2,3-дигидро-7-метоксибензофуран-2-спиро-1'- циклопентан-4-карбоновой кислоты.

Указанное в заголовке соединение получают аналогично исходному соединению A1 из 2,3-дигидро-7-метоксибензофуран-2- спиро-1'-циклопентан-4-карбоновой кислоты в 50 мл абс. толуола и 3 мл тионилхлорида и без дополнительной очистки используют в последующей реакции.

Б2. 2,3-Дигидро-7-метоксибензофуран-2-спиро-1'-циклопентан-4- карбоновая кислота.

2,6 г метилового эфира 2,3-дигидро-7-метоксибензофуран-2- спиро-1'-циклопентан-4-карбоновой кислоты омыляют аналогично примеру А2 в 50 мл этанола и 10 мл 2н. NaOH. Таким путем получают 2,3 г указанного в заголовке соединения с t_пл 166-168^oC.

Б3. Метиловый эфир 2,3-дигидро-7-метоксибензофуран-2-спиро-1'- пиклопентан-4-карбоновой кислоты.

10,2 г метилового эфира 2-циклопентен-1-илметил-3-гидрокси-4- метоксибензойной кислоты растворяют в 500 мл безводного н-гексана и смешивают с приблизительно 5 г амберлиста 15. Смесь перемешивают в течение 3 суток при КТ, фильтруют и концентрируют. Остаток хроматографируют на колонке с силикагелем в системе растворителей этилацетат/петролейный эфир (4:6), хроматографически чистые фракции объединяют, концентрируют и сушат в высоком вакууме. Таким путем получают 7,2 г указанного в заголовке соединения в виде желтого масла.

Б4. Метиловый эфир 2-циклопентен-1-илметил-3-гидрокси-4- метоксибензойной кислоты.

12,7 г метилового эфира 3-(2-метиленциклопентилокси)-4- метоксибензойной кислоты смешивают с 50 мл хинолина и смесь перемешивают в течение 1 ч при 190^oC. После охлаждения смешивают с водой, значение pH с помощью 2н. HCl устанавливают на 3 и экстрагируют этилацетатом. Образующийся после концентрирования растворителя остаток хроматографируют на колонке с силикагелем в системе растворителей этилацетат/петролейный эфир (4:6). Хроматогорафически чистые фракции концентрируют и сушат в высоком вакууме. Таким путем получают 10,2 г указанного в заголовке соединения в виде желтого масла.

Б5. Метиловый эфир 3-(2-метиленциклопентилокси)-4- метоксибензойной кислоты.

28,5 г метилтрифенилфосфонийбромида суспендируют в 300 мл безводного ТГФ в атмосфере азота и смесь охлаждают до -40^oC. Затем при перемешивании по каплям добавляют 50 мл н-бутиллития (1,6 М) в н-гексане. После перемешивания в течение 30 мин при температуре от -20 до -10^oC по каплям добавляют раствор 20 г метилового эфира 4-метокси-3-(2-оксоциклопентилокси)бензойной кислоты в 100 мл абс. ТГФ. Затем смеси дают нагреться до КТ и перемешивают еще в течение 1 ч. Сливают на воду и экстрагируют этилацетатом. Остающееся после концентрирования органической фазы масло хроматографируют на колонке с силикагелем в системе растворителей этилацетат/петролейный эфир (4:6). Хроматографически чистые фракции объединяют, концентрируют и сушат в высоком вакууме. Таким путем получают 12,7 г указанного в заголовке соединения в виде бесцветного масла.

Б6. Метиловый эфир 4-метокси-3-(2-оксодиклопентилокси)бензойной кислоты.

23,8 г метилового эфира 3-гидрокси-4-метоксибензойной кислоты растворяют в 200 мл безводного ДМФ и раствор смешивают с 35 г (измельченного) карбоната калия и 13 мл 2-хлорциклопентанона. Смесь перемешивают в течение 3 ч при 60^oС, затем отфильтровывают под вакуумом от твердого вещества и фильтрат концентрируют в вакууме. Остаток хроматографируют на колонке с силикагелем в системе растворителей этилацетат/петролейный эфир (4:6). Хроматографически чистые фракции объединяют, концентрируют и сушат в высоком вакууме. Таким путем получают 24,3 г указанного в заголовке соединения в виде светло-желтого масла.

В1. Хлорангидрид 7-дифторметокси-2,3- дигидробензофуран-2-спиро-1'-циклопентан-4-карбоновой кислоты.

Аналогично примеру А1 0,7 г 7-дифторметокси-2,3-дигидробензофуран- 2-спиро-1'-циклопентан-4-карбоновой кислоты подвергают взаимодействию в смеси из 20 мл абс. толуола и 2 мл тионилхлорида и без дополнительной очистки подвергают дальнейшей обработке.

В2. 7-дифторметокси-2,3- дигидробензофуран-2-спиро-1'-циклопентан- 4-карбоновая кислота.

Аналогично примеру А2 из 2,4 г этилового эфира 7-дифторметокси-2,3- дигидробензофуран-2-спиро-1'- циклопентан-4-карбоновой кислоты получают 2 г указанного в заголовке соединения с t_пл 143-145^oC.

В3. Этиловый эфир 7- дифторметокси-2,3-дигидробензофуран-2-спиро-1'-циклопентан-4- карбоновой кислоты.

2,7 г этилового эфира 2,3-дигидро-7- гидроксибензофуран-2-спиро-1'-циклопентан-4-карбоновой кислоты растворяют в 70 мл диоксана, добавляют 3 мл 50%-ного раствора NaOH и 0,1 г бензилтриметиламмонийхлорида и затем в смесь при перемешивании и при температуре 70-75^oC вводят дифторхлорметан вплоть до окончания реакции (около 1 ч). После охлаждения сливают на воду и экстрагируют 3 раза порциями этилацетата по 100 мл. После сушки над сульфатом натрия концентрируют и остаток хроматографируют на колонке с силикагелем в системе растворителей этилацетат/петролейный эфир (4:6). Хроматографически чистые фракции объединяют, концентрируют и сушат в высоком вакууме. Таким путем получают 2,4 г указанного в заголовке соединения в виде светло-желтого масла.

В4. Этиловый эфир 2,3-дигидро-7-гидроксибензофуран-2-спиро- 1'-циклопентан-4-карбоновой кислоты.

4,1 г этилового эфира 7-бензилокси-2,3-дигидробензофуран-2- спиро-1'-циклопентан-4-карбоновой кислоты, 0,5 г Pd/C (10%-ного) и 20 мл циклогексана в течение 4 ч кипятят с обратным холодильником в 100 мл толуола. После охлаждения фильтруют и фильтрат концентрируют досуха. Таким путем получают 2,7 г указанного в заголовке соединения в виде светло-коричневого масла.

В5. Этиловый эфир 7-бензилокси-2,3- дигидробензофуран-2- спиро-1'-циклопентан- 4-карбоновой кислоты.

10 г смеси метилтрифенилфосфонийбромида и амида натрия (FLUKA 69500) суспендируют в 100 мл абс. ТГФ в атмосфере азота и перемешивают в течение 0,5 ч при КТ. Затем в течение 30 минут по каплям добавляют раствор 7 г этилового эфира 4-бензилокси-3-(2- оксоциклопентилокси)бензойной кислоты в 20 мл абс. ТГФ. Перемешивают в течение 2 ч при КТ, затем сливают на воду и экстрагируют 3 раза порциями этилацета по 100 мл. После сушки над сульфатом натрия концентрируют досуха. Для перегруппировки масляный остаток в течение 1,5 ч перемешивают при 190^oC. После охлаждения смешивают со 100 мл толуола, добавляют 10 г амберлиста 15 (безводного) и смесь в течение 3 ч перемешивают при 80^oC. После этого фильтруют, дополнительно промывают метанолом и фильтрат концентрируют досуха. Остаток хроматографируют на колонке с силикагелем в системе растворителей этилацетат/петролейный эфир 4:6. Фракции с основным продуктом (R_f= ~0,8) объединяют, концентрируют и сушат в высоком вакууме. Таким путем получают 4,1 г указанного в заголовке соединения в виде светло-желтого масла.

В6. Этиловый эфир 4-бензилокси-3-(2- оксоциклопентилокси)бензойной кислоты.

Аналогично примеру Б6 из 34 г этилового эфира 4-бензилокси-3- гидроксибензойной кислоты, 35 г карбоната калия и 15 мл 2- хлорциклопентанона получают 36 г указанного в заголовке соединения в виде бесцветного масла.

Г1. Хлорангидрид 2,3-дигидро-7-метоксибензофуран-2-спиро-1'- циклогексан-4-карбоновой кислоты.

Аналогично примеру А1 2 г 2,3-дигидро-7-метоксибензофуран-2- спиро-1'-циклогексан-4-карбоновой кислоты в 50 мл толуола подвергают взаимодействию с 5 мл тионилхлорида.

Г2. 2,3-Дигидро-7-метоксибензосфуран-2-спиро-1'-циклогексан- 4-карбоновая кислота.

Аналогично примеру А1 из 10,3 г метилового эфира 2,3-дигидро- 7-метоксибензофуран- 2-спиро-1'-циклогексан- 4-карбоновой кислоты получают 9 г указанного в заголовке соединения с t_пл 171-173^oC.

Г3. Метиловый эфир 2,3-дигидро-7-метоксибензофуран-2-спиро- 1'-циклогексан-4-карбоновой кислоты.

Аналогично примеру Б3 из 17 г метилового эфира 2-циклогексен- 1-илметил-3-гидрокси-4-метоксибензойной кислоты в 500 мл н-гексана и 15 г амберлиста 15 (4 ч при 60^oC) получают 10,3 г указанного в заголовке соединения в виде желтого масла.

Г4. Метиловый эфир 2-циклогексен-1-илметил-3-гидрокси-4- метоксибензойной кислоты.

Аналогично примеру Б4 из 21 г метилового эфира 3-(2- метиленциклогексилокси)- 4-метоксибензойной кислоты (реакция в течение 2 ч при 190^oC) получают 17 г указанного в заголовке соединения в виде желтого масла.

Г5. Метиловый эфир 3-(2-метиленциклогексилокси)-4- метоксибензойной кислоты.

43,8 г метилтрифенилфосфонийбромида в 300 мл абс. диметоксиэтана смешивают порциями в атмосфере азота с 3,6 г гидрида натрия (80%-ного в парафине). Смесь перемешивают в течение 1 ч при КТ и затем медленно по каплям добавляют к ней раствор 30 г метилового эфира 4-метокси-3-(2-оксоциклогексилокси)бензойной кислоты. Смесь оставляют на ночь для перемешивания при КТ, после чего ее обрабатывают аналогично примеру Б5. Таким путем получают 21 г указанного в заголовке соединения в виде бесцветного масла.

Г6. Метиловый эфир 4-метокси-3-(2- оксоциклогексилокси)бензойной кислоты.

Аналогично примеру Б6 из 25 г метилового эфира 3-гидрокси-4- метоксибензойной кислоты, 41 г карбоната калия и 17,5 мл 2- хлорциклогексанона в 200 мл ДМФ получают 32,9 г указанного в заголовке соединения в виде светло-желтого масла.

Д1. Хлорангидрид 2,3-дигидро-7-метоксибензофуран-2-спиро-1'- (4'-оксациклогексан)-4-карбоновой кислоты.

Аналогично примеру А1 1 г 2,3-дигидро-7-метоксибензофуран-2- спиро-1'-(4'-оксациклогексан)-4-карбоновой кислоты подвергают взаимодействию в смеси из 50 мл толуола и 5 мл тионилхлорида и затем перерабатывают без последующей очистки.

Д2. 2,3-Дигидро-7-метоксибензофуран-2-спиро-1'-(4'- оксациклогексан)-4-карбоновая кислота.

Аналогично примеру А2 1,3 г метилового эфира 2,3-дигидро-7- метоксибензофуран-2-спиро-1'-(4'-оксациклогексан)-4-карбоновой кислоты омыляют в смеси из 50 мл метанола и 10 мл 1н. едкого натра. Таким путем получают 1 г указанного в заголовке соединения с t_пл 194-196^oC.

Д3. Метиловый эфир 2,3-дигидро-7-метоксибензофуран-2-спиро-1'- (4'-оксациклогексан)-4-карбоновой кислоты.

3,6 г метилового эфира 4-метокси-3-(4-метилентетрагидропиран- 3-илокси)бензойной кислоты растворяют в 50 мл хинолина и перемешивают в течение 1 ч при 190-200^oC. После охлаждения сливают на воду, значение pH устанавливают с помощью 2н. соляной кислоты на 3 и три раза экстрагируют этилацетатом. После сушки над сульфатом натрия концентрируют в вакууме досуха и остаток (2,9 г) растворяют в 150 мл н-гексана. Раствор смешивают с 2,9 г амберлиста 15 и интенсивно перемешивают в течение 4 ч при 60^oC. Затем фильтруют, фильтрат концентрируют в вакууме и масляный остаток хроматографируют на колонке с силикагелем в системе растворителей этилацетат/петролейный эфир 4: 6. Хроматографически чистые фракции объединяют, концентрируют и сушат в высоком вакууме. Таким путем получают 1,3 г указанного в заголовке соединения в виде светло-желтого масла.

Д4. Метиловый эфир 4-метокси-3-(4-метилентетрагидропиран-3- илокси)бензойной кислоты.

18,2 г метилтрифенилфосфонийбромида суспендируют в 200 мл диметоксиэтана в атмосфере азота и затем порциями добавляют 1,5 г гидрида натрия (80%-ного в парафине). Смесь перемешивают в течение 3 ч при КТ и затем по каплям в течение 30 мин добавляют раствор 13 г метилового эфира 4-метокси-3-(4-оксотетрагидропиран-3- илокси)бензойной кислоты. Эту смесь перемешивают в течение ночи, затем сливают на воду и три раза экстрагируют этилацетатом. После сушки над сульфатом натрия концентрируют в