Производные ксантина и их фармакологически переносимые соли

Производные ксантина и их фармакологически переносимые соли

Реферат

 

Описываются новые производные ксантина формулы I, где значения R₁, R₂, R₃ R₄ указаны в п.1 формулы, обладающие антагонистическими в отношении аденозина свойствами. 5 з.п.ф-лы, 2 табл.

Изобретение относится к новым химическим веществам с ценными биологическими свойствами, в частности к производным ксантина, обладающим антагонистической в отношении аденозина активностью.

Известны производные ксантина, обладающие антагонистической в отношении аденозина активностью (см. заявку ЕР N 0 374 808, C 07 D 473/06, A 61 K 31/52, 1990 г.).

Задачей изобретения является расширение ассортимента производных ксантина, обладающих антагонистической в отношении аденозина активностью.

Поставленная задача решается предлагаемыми производными ксантина общей формулы I где R₁ - водород, алкил с 1-6 атомами углерода, алкенил с 3-6 атомами углерода, R₂ - водород, алкил с 1-8 атомами углерода, замещенный цианогруппой, по меньшей мере одной гидроксильной группой, галоидом, группой формул -SO₂R₅, -S-R₅, где R₅ означает незамещенный или замещенный гидроксилом алкил с 1 - 4 атомами углерода, группами -NR₆R₇, -CONR₆R₇, -OCH₂-CH₂-NR₆R₇, в которых R₆ означает водород, алкил с 1-10 атомами углерода, циклоалкил с 3 - 6 атомами углерода или бензил и фенил, незамещенные или однократно или многократно замещенные метоксигруппой, a R₇ означает водород, алкил с 1-10 атомами углерода, циклоалкил с 3 -6 атомами углерода, фенил или бензил, незамещенные или однократно или многократно замещенные метоксигруппой, или R₆ и R₇ вместе с атомом азота образуют насыщенное или ненасыщенное пяти- или шестичленное кольцо, которое в качестве дальнейших гетероатомов может содержать азот, кислород или серу, причем гетероцикл может быть замещен неразветвленным или разветвленным алкилом с 1-4 атомами углерода или может иметь один остаток из группы, включающей остаток = О, кеталь, группы формул -OR₈, -SO₂-R₈, -COR₉, в которых R₈ означает водород, алкил с 1-4 атомами углерода, фенил или бензил, незамещенный или однократно или многократно замещенные метоксигруппой, а R₉ - алкил с 1-4 атомами углерода, или группой формул -OR₈, -NHCOR₈, -OCOR₈, -SO₂-CH₂-CH₂-O-COR₈, -COOR₈, -CH=NOR₈ и -COR₉, где R₈ и R₉ имеют вышеуказанные значения, или циклоалкилалкилен с 3-7 атомами углерода в циклоалкильной части и 1-6 атомами углерода в алкиленовой части, фенилалкилен с 1 - 6 атомами углерода в алкиленовой части, незамещенный или замещенный у фенила одним или несколькими остатками из группы, включающей циано, галоид, нитро, гидроксил, группы формул -CH₂NR₆R₇, -OR₈, -CH₂-NH-SO₂-R₈, -OCOR₈, -OCH₂COOR₈, -OCH₂-CONR₆R₇, -OCH₂CH₂OR₈, -COOR₈, -CONR₆R₇, -SO₂NR₆R₇ и -OCH₂-CH₂OCOR₈, где R₆ - R₈ имеют вышеуказанные значения, или остаток формулы A- алкилен или A-CONH-алкилен с 1 - 6 атомами углерода в алкиленовой части, где A означает связанный через атом углерода или азота 5-или 6-членное гетероциклическое кольцо, которое в качестве гетероатомов содержит азот, кислород или серу, и которое может быть однократно или многократно замещено алкилом с 1-4 атомами углерода, гидроксилом, остатком =О, кеталем, группой -COR₉ или -SO₂R₈, где R₈ и R₉ имеют вышеуказанные значения, при этом R₁ не может иметь то же самое значение, что и R₂, R₃ - циклопентил, R₄ - водород, бензил, и их фармакологически переносимыми солями.

В первую группу предпочтительных производных ксантина входят соединения вышеприведенной общей формулы (I), где R₁ - метил, этил, н-пропил, н-бутил, аллил, R₂ - этил, алкил с 2-3 атомами углерода, замещенный остатками, выбранными из группы, включающей галоид, циано, гидроксил, группы формул -OR₈, где R₈ имеет вышеуказанные значения, -NR₆R₇, где R₆ и R₇ имеют вышеуказанные значения, -NHCOR₈, где R₈ имеет вышеуказанные значения, -OCOR₈, где R₈ имеет вышеуказанное значение, -SR₅ и -SO₂R₅, где R₅ имеет вышеуказанные значения, -OCH₂-CH₂-NR₆R₇, где R₆ и R₇ имеют вышеуказанные значения, -COOR₈, где R₈ имеет вышеуказанные значения, - CONR₆R₇, где R₆ и R₇ имеют вышеуказанные значения, -COR₉, где R₉ имеет вышеуказанные значения, бензил, фенилэтил или фенилпропил, замещенные остатком из группы, включающей галоид, циано, нитро, гидроксил, группы формул -CH₂NR₆R₇, где R₆ и R₇ имеют вышеуказанные значения, -OR₈, где R₈ имеет вышеуказанные значения, -OCOR₈, где R₈ имеет вышеуказанные значения, -OCH₂COOR₈, где R₈ имеет вышеуказанные значения, -OCH₂-CONR₆R₇, где R₆ и R₇ имеют вышеуказанные значения, -OCH₂CH₂OH, -OCH₂CH₂OR₈, где R₈ имеет вышеуказанные значения, -COOR₈, где R₈ имеет вышеуказанные значения, -CONR₆R₇, где R₆ и R₇ имеют вышеуказанные значения, -OCH₂-CH₂OCOR₈, где R₈ имеет вышеуказанные значения, циклоалкилалкилен с 3 - 6 атомами углерода в циклоалкильной части и 2-3 атомами углерода в алкиленовой части, остаток формул A-CH₂-, A-CH₂-CH₂-, A-CH₂-CH₂-CH₂-, A-CO-NH-CH₂-, A-CO-NH-CH₂-CH₂- или A-CO-NH-CH₂-CH₂-CH₂-, где A означает связанное через атом углерода или азота 5- или 6-членное гетероциклическое кольцо, которое в качестве гетероатомов содержит азот, кислород или серу, и может быть однократно или многократно замещено алкилом с 1-4 атомами углерода, остатком =О, гидроксилом, группой COR₉, где R₉ имеет вышеуказанные значения, группой SO₂-R₈, где R₈ имеет вышеуказанные значения, при этом радикалы R₃ и R₄ имеют вышеуказанные значения, и их фармакологически переносимые соли.

Во вторую группу предпочтительных производных ксантина входят соединения вышеприведенной общей формулы (I), где R₁ - пропил, R₂ и R₃ имеют вышеуказанные значения, R₄ означает водород, и их фармакологически переносимые соли.

В третью группу предпочтительных производных ксантина входят соединения вышеприведенной общей формулы (I), где R₂ представляет собой алкил с 2 или 3 атомами углерода, замещенный циано, гидроксилом, карбоксилом, группами формул -COOR₈, где R₈ имеет вышеуказанные значения, в частности метил, этил, -OCOCH₃, -OCОC₂H₅, -CONR₆R₇ или -NR₆R₇, в которых R₆ и R₇ имеют вышеуказанные значения, и их фармакологически переносимые соли.

В четвертую группу предпочтительных производных ксантина входят соединения вышеприведенной общей формулы (I), где R₂ означает остаток формулы A-алкилен или A-CONH-алкилен, каждый с 1-3 атомами углерода в алкиленовой части, где А означает связанный через атом углерода или азота 5- или 6-членное гетероциклическое кольцо, которое в качестве гетероатомов содержит азот, кислород или серу и может быть однократно или многократно замещен алкилом с 1-4 атомами углерода, гидроксилом, группами =О, -SO₂-R₈, где R₈ имеет вышеуказанные значения, -COR₉, где R₉ имеет вышеуказанные значения, и их фармакологически переносимые соли.

В пятую группу предпочтительных производных ксантина входят соединения вышеприведенной общей формулы (I), где R₂-H₂CH₂OH, -CH₂CH₂OCOCH₃, (CH₂)₃OCOCH₃, (CH₂)₃OCH₃, CH₂CH₂COCH₃, CH₂CH₂CH(OH)CH₃, CH₂CH₂COOCH₃, CH₂CH₂CONH₂, (CH₂)₃CONH₂, CH₂CH=NOH, (CH₂)₃CN, -CH₂CH₂SCH₂CH₃, -CH₂CH₂SCH₂CH₂OH, -CH₂CH₂SO₂CH₂CH₂OH, CH₂CH₂SO₂CH₂CH₂OCOCH₃, A-(CH₂)₂ или A-(CH₂)₃-, где A представляет собой связанное через атом углерода или азота 5-или 6-членное гетероциклическое кольцо, содержащее в качестве гетероатомов азот, кислород или серу, и их фармакологически переносимые соли.

Производные ксантина с высоким сродством к аденозину A₁ способствуют невротрансмиссии в мозге, и их можно рассматривать, например, как функциональные средства, возбуждающие холин.

Такие вещества играют важную роль для терапии симптомов дегенеративных заболеваний центральной нервной системы, как, например, старческого слабоумия и болезни Альцгеймера.

Высокое сродство к рецепторам позволяет использовать небольшие дозы активных веществ, так что вряд ли возникают побочные действия, которые не вызываются блокировкой рецепторов аденозина. Кроме того, описанные антагонисты аденозина можно использовать не только в качестве психотропных средств в геронтологии и ноотропических средств, но и для лечения заболеваний сердца, нарушений кровообращения и заболеваний дыхательных путей, в частности бронхиальной астмы. Кроме того, ксантины общей формулы (I) проявляют диуретические свойства, вследствие чего они пригодны для лечения заболеваний почек и вследствие диуреза - также для терапии повышенного кровяного давления.

Дальнейшими возможными показаниями являются дегенеративные заболевания, такие как, например, органический мозговой синдром, Паркинсонизм, депрессия, травматические повреждения центральной нервной системы, постинфарктное неврологическое расстройство, угнетение дыхания (интоксикация, состояние после операции), относящаяся к раннему детскому возрасту мозговая травма, дизлексия и гиперактивность. Соединения общей формулы (I), где R₃ содержит незамещенный или замещенный фенилвинилен, возможно пригодны для терапии Паркинсонизма.

Кистозный фиброз, также известный под названием муковисцидозы, является наследственным нарушением обмена веществ, вызванным генетическим дефектом определенной хромозомы. Заболевают только гомозиготные носители признака. Генетический дефект приводит к дисфункции экзокринных желез. Из-за повышенного производства секрета слизистых желез в бронхах и его повышенной вязкости могут возникать серьезные осложнения в области дыхательных путей. Первые опыты показали, что антагонисты A₁ повышают выделение хлоридных ионов, например, при клетках CF PAC, причем CF стоит за кистозный фиброз, а PAC - за pankreas adenocarcinoma (карцинома поджелудочной железы). Эти клетки относятся к клеточной линии карциномы поджелудочной железы, выделяемой из пациентов, больных кистозным фиброзом. В опыте действие можно было блокировать агонистами, как, например, 2-хлораденозином. Повышение выделения наблюдалось только в клетках из заболевших пациентов и клетках, имеющих соответствующий дефект гена.

Исходя из этих результатов, можно ожидать, что в пациентах, больных кистозным фиброзом (муковицидозом), предлагаемые соединения регулируют нарушенное содержание электролитов в клетках, благодаря чему смягчаются симптомы болезни.

Антагонисты аденозина можно использовать для лечения заболеваний легких, в частности астмы, аллергических заболеваний легких и хронических закупорочных заболеваний легких. Ожидают, что благодаря высокой активности предлагаемых соединений их можно также использовать для лечения заболеваний легких путем ингаляции.

Особый интерес представляет собой и комбинация предлагаемых соединений обшей формулы (I), в частности специально упомянутых соединений, с хинолиномиметрически действующими веществами, например, 3-(2-пропинилокси)-1-азабицикло[2,2,2] -октан (Val 801) для лечения дегенеративных старческих заболеваний.

Данные по связыванию рецепторов определяют аналогично Ensinger и др., "Cloning and functional characterisation of human A₁ adenosine Receptor - Biochemical and Biophysical Communications", том 187, N 2, стр. 919 -926,1992 г.).

Действие на вызванное агонистом аденозина торможение локомоторной активности у мыши: антагонизм в отношении аденозина Подкожная дача агониста аденозина вызывает у мышей в течение следующего после аппликации часа локомоторное торможение. Определяют влияние исследуемых соединений на гипокинез.

При осуществлении опыта измеряют количество перемещений мышей мимо установленных в пригодных камерах фотоячеек. Считывание начинается непосредственно после дачи вещества, и его осуществляют при помощи компьютера. Измерение проводят лишь в течение часа после аппликации, поскольку действие агониста аденозина имеется лишь в течение этого периода. Получают ЭД₅₀ в мг/кг (см. табл. 1).

В то время как одной группе мышей дают и агонист аденозина, и исследуемое соединение, другой группе животных дают плацебо (раствор тилоза и хлорида натрия), третьей - агонист аденозина и раствор тилоза, а четвертой - самую высокую дозу исследуемого соединения и раствор хлорида натрия. Отдельных животных всех групп одновременно исследуют в отдельных камерах.

Предлагаемые соединения можно получать известным методом (см., например, схема I, II и III). Синтез ксантинов специалисту хорошо известен, однако ниже подробно поясняется на примере важных соединений.

Характерным признаком показанного на схеме I синтеза является то, что R_2' введен уже на стадии (III) диаминоурацила. Остаток R_2' является функциональным остатком, выбранным из группы значений остатка R₂ с той оговоркой, что остаток R_2' не должен мешать синтезу ксантина и до или после отщепления защитной группы R₄ (предпочтительно бензила) (общая формула VIII) можно перевести в желаемый остаток R₂ обшей формулы (I). Предпочтительным радикалом R_2' является, например, метоксибензил. Путем ацилирования аминогруппы и последующей циклизации до ксантина вводят остаток R₃. Для целенаправленного алкилирования в положении 1 необходима защита группы в положении 7, например, бензильной группой. Алкилирование проводят путем взаимодействия с группой R₄Z, причем R₄ означает бензил или метил, a Z означает легко отщепляемую группу, как, например, галоген, мезил или тозил. В случае, если в конечном соединении обшей формулы (I) остаток R₄ означает метильную группу, то ксантин формулы (V) метилируют на этой стадии.

Затем в защищенный ксантин формулы (VI) вводят остаток R₁ путем N-алкилирования. Путем отщепления защитной группы в положении 7 можно осуществлять переведение радикала R₄ в водород. Если R_2' еще не имеет желаемое значение R₂ в целевом соединении формулы (I), то на данной стадии радикал R_2' переводят в R₂ (формула (VIIa)), и в случае необходимости затем отщепляют защитную группу. Примеры для этого описаны в нижеследующем примере в разделах 12 и 14 - 23. Соединения общих формул (II) и (III) являются важными промежуточными соединениями.

Неожиданным оказалось, что п-метоксибензильную группу, или ди-, или триметоксибензильную группу в положении 3 ксантина формулы (IX) можно избирательно отщеплять с получением бензильной защитной группы в положении 7. Таким образом, новым способом можно получать производные ксантина общей формулы (I). Путем алкилирования ксантинов общей формулы (X) с R_2'-X, где X означает галоген, гидроксильную группу, мезил или тозил, отщепления защитной бензильной группы и возможного переведения радикала R_2' в радикал R₂, простым образом можно получать соединения общей формулы (I).

Таким образом изобретение относится к простому, общепринятому способу получения замещенных в положениях 1 и 3 производных ксантина, где R₁ и R₂ могут означать любые остатки, если их можно вводить путем электрофильной реакции по нижеследующей схеме.

Соединение общей формулы (X), в которых R₄ означает бензил, можно получать простым образом путем кислого гидролиза (используя, например, соединение формулы (IX), в которой R₄ означает бензил, а R₂ - п-метоксибензил).

Нижеследующий пример иллюстрирует получение предлагаемых соединений.

Пример 1. Монозамещенные мочевины В раствор 18,3 мл (0,34 моль) концентрированной серной кислоты в 1000 мл дистиллированной воды растворяют 0,69 моль амина. Смесь нагревают до температуры 85^oC, добавляют 55,8 г (0,69 моль) цианата калия и перемешивают при этой температуре в течение 30 - 90 минут до завершения реакции. Реакционную смесь разбавляют этанолом, охлаждают до комнатной температуры и фильтруют. Фильтрат сгущают и твердый остаток сушат в сушильном шкафу.

Таким образом, получают, например, следующие монозамещенные мочевины: а) п-метоксибензилмочевину с выходом 85,5% от теории и т.пл. 156 - 158^oC б) 2-(п-метоксифенил)-этилмочевину с выходом 91,4% от теории и т.пл. 127^oC в) 3-(п-метоксифенил)- пропилмочевину с выходом 91,8% от теории и т.пл. 170 - 173^oC г) 2- метоксиэтилмочевину с выходом 97,3% от теории и т.пл. 72^oC д) 3-метоксипропилмочевину с выходом 92,2% от теории и т.пл. 79 - 81^oC е) 2-(п-хлорфенил)-этилмочевину с выходом 73,2% от теории и т.пл. 150- 151^oC ж) 2-(п-бромфенил)-этилмочевину с выходом 92,3% от теории и т.пл. 183 - 184^oC з) 3-(п-хлорфенил)-пропилмочевину с выходом 82,4% от теории и т.пл. 146 - 150^oC.

2. Замещенные цианацетилмочевины 200 мл уксусного ангидрида смешивают с 57,6 г (0,68 моль) циануксусной кислоты и 0,62 моль полученной на стадии 1 монозамещенной мочевины. Исходную смесь нагревают до температуры 75 - 80^oC и перемешивают при этой температуре в течение 30 - 90 минут до завершения реакции. Затем охлаждают, разбавляют простым эфиром, отсасывают и кристаллический продукт промывают простым эфиром.

Таким образом получают следующие цианацетилмочевины: а) N-(п-метоксибензил)-N'-цианацетилмочевину с выходом 81,3% от теории и т.пл. 185^oC б) N-(2-(п-метоксифенил)-этил)-N'-цианацетилмочевину с выходом 69% от теории и т.пл. 142 - 151^oC в) N-(3-(п-метоксифенил)-пропил)-N'-цианацетилмочевину с выходом 83,7% от теории и т.пл. 162 - 164^oC г) N-2-метоксиэтил-N'-цианацетилмочевину с выходом 78,9% от теории и т. пл. 129 - 132^oC д) N-3-метоксипропил-N'-цианацетилмочевину с выходом 74,4% от теории и т.пл. 138 - 140^oC е) N-(2-(п-хлорфенил)-этил)-N'-цианацетилмочевину с выходом 59,5% от теории и т.пл. 192 - 193^oC ж) N-(2-(п-бромфенил)-этил)-N'-цианацетилмочевину с выходом 80,2% от теории и т.пл. 192 - 193^oC.

3.1-замещенные 6-аминоурацилы 0,5 моль полученной на стадии 2 замещенной цианацетилмочевины подают в 1250 мл абсолютного этанола и нагревают до температуры 50 - 80^oC. Затем прикапывают раствор 3,8 г (0,17 моль) натрия в 190 мл абсолютного этанола и получаемую суспензию перемешивают при температуре флегмы в течение 30 минут. Реакционную смесь разбавляют дистиллированной водой, охлаждают, в случае необходимости нейтрализуют добавлением соляной кислоты и кристаллический продукт отсасывают.

Таким образом получают, например, следующие 1-замещенные 6-аминоурацилы: а) 6-амино-1-(п-метоксибензил)-урацил с выходом 63,3% от теории и т.пл. 276 - 278^oC б) 6-амино-1-(2-(п-метоксифенил)-этил)-урацил с выходом 69% от теории и т.пл. 233 - 236^oC в) 6-амино-1-(3-(п-метоксифенил)-пропил)-урацил с выходом 69,3% от теории г) 6-амино-1-(2-метоксиэтил)-урацил с выходом 41,6% от теории и т.пл. 229 - 230^oC д) 6-амино-1-(3-метоксипропил)-урацил с выходом 68,1% от теории и т.пл. 208 - 210^oC е) 6-амино-1-(2-(п-хлорфенил)-этил)-урацил с выходом 78,1% от теории и т.пл. 282 - 283^oC ж) 6-амино-1-(2-(п-бромфенил)-этил)-урацил с выходом 56,1% от теории и т.пл. 291 - 292^oC.

4.1-замещенные 6-амино-5-нитрозоурацилы 0,005 моль полученного на стадии 3 1-замещенного 6-аминоурецила суспендируют в 12,5 мл дистиллированной воды; в случае особенно труднорастворимых исходных соединений добавляют этанол. Реакционную смесь нагревают до температуры 80^oC и смешивают с раствором 0,36 г (5,3 ммоль) нитрита натрия в 3 мл дистиллированной воды. Затем добавляют 0,7 мл ледяной уксусной кислоты и перемешивают при температуре 80^oC до завершения реакции. Реакционную смесь охлаждают, фиолетово-красный остаток отсасывают и промывают дистиллированной водой.

Таким образом получают, между прочим, следующие 1-замещенные 6-амино-5-нитрозоурацилы: а) 6-амино-5-нитрозо-1-(п-метоксибензил)-урацил с выходом 90,6% от теории и т.пл. 233^oC б) 6-амино-5-нитрозо-1-(2-(п-метоксифенил)-этил)-урацил с выходом 75,8% от теории и т.пл. 227^oC в) 6-амино-5-нитрозо-1-(3-(п-метоксифенил)-пропил)-урацил с выходом 49,1% от теории г) 6-амино-5-нитрозо-1-(2-метоксиэтил)-урацил с выходом 80% от теории и т.пл. 222^oC д) 6-амино-5-нитрозо-1-(3-метоксипропил)-урацил с выходом 58,5% от теории и т.пл. 227 - 228^oC е) 6-амино-5-нитрозо-1-(2-(п-хлорфенил)-этил)-урацил с выходом 88,5% от теории и т.пл. 235 - 236^oC ж) 6-амино-5-нитрозо-1-(2-(п-бромфенил)-этил)-урацил с выходом 76,6% от теории и т.пл.248^oC.

5.1-замещенные 5,6-диамино-урацилы 4,5 ммоль полученного на стадии 4 1-замещенного 6-амино-5-нитрозоурецила растворяют в 50 мл концентрированного аммиака. При особенно труднорастворимых исходных соединениях добавляют этанол. Затем при температуре 30^oC каплями добавляют раствор 2,35 г (13,5 ммоль) дитионита натрия в 24 мл дистиллированной воды. Перемешивают при комнатной температуре до завершения реакции. Кристаллический продукт отсасывают и промывают дистиллированной водой.

Таким образом получают следующие 1-замещенные 5,6-диаминоурецилы: а) 5,6-диамино-1-(п-метоксибензил)-урацил с выходом 93,2% от теории и т. пл. 252^oC б) 5,6-диамино-1-(2-(п-метоксифенил)-этил)-урацил с выходом 88,5% от теории и т.пл. 249 - 250^oC в) 5,6-диамино-1-(3-(п-метоксифенил)-пропил)-урацил с выходом 80,5% от теории и т.пл. 252 - 253^oC г) 5,6-диамино-1-(2-метоксиэтил)-урацил с выходом 84,4% от теории и т. пл. 246^oC д) 5,6-диамино-1-(3-метоксипропил)-урацил с выходом 58,5% от теории и т. пл. 248^oC (разложение) е) 1-(2-(п-хлорфенил)-этил)-5,6-диаминоурацил с выходом 66,3% от теории и т.пл. 279 - 280^oC ж) 1-(2-(п-бромфенил)-этил)-5,6-диаминоурацил с выходом 79,7% от теории и т.пл. 273^oC (разложение).

6. 1-замещенные 6-амино-5-ациламиноурацилы или 1-замещенные 5-амино-6-ацил-аминоурацилы Положение ацилирования (положение 5 и 6) не имеет особого значения для последующей реакции, и поэтому оно не было определено. Для краткости ниже указывается лишь название продукта, которое ацилируют в положении 5.

0,46 моль полученного на стадии 5 1-замещенного 5,6-диаминоурацила суспендируют вместе с 78,2 г (0,64 моль) 4-диметиламинопиридина в 2400 мл абсолютного диметилформамида. При температуре 0 - 5^oC прикапывают раствор 0,55 моль соответствующего хлорангидрида кислоты в 200 мл диметилформамида, перемешивают при охлаждении льдом до завершения реакции и оставляют нагреваться до комнатной температуры. Реакционную смесь сгущают досуха и остаток смешивают с дистиллированной водой. Затем кристаллический продукт отсасывают и промывают дистиллированной водой и простым диэтиловым эфиром.

Таким образом получают следующие соединения: а) 6-амино-5-циклопентилкарбониламино-1- (п-метоксибензил)-урацил с выходом 88,3% от теории и т.пл. 261 - 262^oC б) 6-амино-5-циклопентилкарбониламино-1-(2- (п-метоксифенил)-этил)-урацил с выходом 80,6% от теории и т.пл. 217 - 222^oC в) 6-амино-5-циклопентилкарбониламино-1-(3-(п-метоксифенил)- пропил)-урацил с выходом 84,8% от теории и т.пл. 126 - 128^oC г) 6-амино-5-циклопентилкарбониламино-1-(2-метоксиэтил)-урацил с выходом 84,4% от теории и т.пл. 209 - 213^oC д) 6-амино-5-циклопентилкарбониламино-1-(3-метоксипропил)- урацил с выходом 84% от теории е) 6-амино-5-циклопентилкарбониламино-1-(2-(п-хлорфенил)-этил)- урацил с выходом 66,3% от теории и т.пл. 258 - 259^oC ж) 6-амино-5-циклопентилкарбониламино-1-(2-(п-бромфенил)-этил)- урацил с выходом 68,5% от теории и т.пл. 245 - 246^oC.

7. Замещенные в положениях 3 и 8 ксантины 0,01 моль полученного на стадии 6 1-замещенного 6-амино-5-ациламиноурацила (или 1-замещенного 5-амино-6-ациламиноурацила) суспендируют в 10 мл тетрагидрофурана и смешивают с раствором 2,38 г (0,056 моль) гидрата гидроокиси лития в 70 мл дистиллированной воды. Реакционную смесь перемешивают при температуре 70 - 80^oC до завершения реакции, подкисляют добавлением соляной кислоты и охлаждают. Кристаллический продукт отсасывают и промывают дистиллированной водой.

Если необходимо, то для очистки перекристаллизовывают из этанола.

Таким образом получают следующие замещенные в положениях 3 и 8 ксантины: а) 8-циклопентил-3-(п-метоксибензил)-ксантин с выходом 77,8% от теории и т.пл. 311^oC б) 8-циклопентил-3-(2-(п-метоксифенил)-этил)-ксантин с выходом 42,3% от теории и т.пл. 256 - 258^oC в) 8-циклопентил-3-(3-(п-метоксифенил)-пропил)-ксантин с выходом 90,5% от теории и т.пл. 292 - 293^oC г) 8-циклопентил-3-(2-метоксиэтил)-ксантин с выходом 68,3% от теории и т.пл. 293 - 294^oC д) 8-циклопентил-3-(3-метоксипропил)-ксантин с выходом 90,9% от теории и т.пл. 240 - 247^oC е) 8-циклопентил-3-(2-(п-хлорфенил)-этил)-ксантин с выходом 81,3% от теории и т.пл. 298 - 299^oC ж) 8-циклопентил-3-(2-(п-бромфенил)-этил)-ксантин с выходом 60,1% от теории и т.пл. 306 - 307^oC.

8. Замещенные в положениях 3 и 8 7-бензилксантины 0,02 моль полученных на стадии 7 замещенных в положении 3 и 8 ксантинов и 3,0 г (0,022 моль) карбоната калия суспендируют в 140 мл абсолютного диметилформамида. Затем перемешивают при комнатной температуре в течение одного часа и прикапывают 2,62 мл (0,022 моль) бензилбромида. Смесь далее перемешивают при комнатной температуре. Если реакция заканчивается перед полной конверсией всех исходных соединений, то еще раз добавляют до 35 мол.% карбоната калия и бензилбромида. После завершения реакции смесь сгущают досуха, остаток поглощают в метиленхлориде и экстрагируют водой. Органическую фазу сушат над сульфатом натрия и сгущают досуха. Остаток очищают путем кристаллизации или хроматографии.

Таким образом получают следующие замещенные в положениях 3 и 8 7- бензилксантины: а) 7-бензил-8-циклопентил-3-(п-метоксибензил)-ксантин с выходом 66,2% от теории и т.пл. 165^oC б) 7-бензил-8-циклопентил-3-(2-(п-метоксифенил)-этил)-ксантин с выходом 77% от теории и т.пл. 152^oC в) 7-бензил-8-циклопентил-3-(3-(п-метоксифенил)-пропил)-ксантин с выходом 64% от теории и т.пл. 146 - 148^oC г) 7-бензил-8-циклопентил-3-(2-метоксиэтил)-ксантин с выходом 69,1% от теории и т.пл. 140^oC д) 7-бензил-8-циклопентил-3-(3-метоксипропил)-ксантин с выходом 77,7% от теории и т.пл. 130 - 132^oC е) 7-бензил-8-циклопентил-3-(2-(п-хлорфенил)-этил)-ксантин с выходом 39,8% от теории и т.пл. 179 - 180^oC.

9. Замещенные в положениях 1,3 и 8 7-бензилксантины 6,5 ммоль полученного на стадии 8, замещенного в положениях 3 и 8 7-бензилксантина, 1,0 г (7,15 ммоль) карбоната калия и 7,15 ммоль алкил-, алкенил- или алкинилгалогенида перемешивают в 56 мл абсолютного диметилформамида до полной конверсии исходного вещества (при необходимости, то еще раз добавляют карбонат калия и алкилгалогенид). Реакционную смесь нейтрализуют, сгущают, остаток смешивают с метилхлоридом и экстрагируют дистиллированной водой. Органическую фазу сушат над сульфатом натрия и сгущают досуха и в случае необходимости остаток очищают путем кристаллизации или хроматографии.

Таким образом получают следующие замещенные в положениях 1, 3 и 8 7-бензилксантины: а) 7-бензил-8-циклопентил-3-(п-метоксибензил)-1-пропилксантин с выходом 99% от теории и т.пл. 110 - 111^oC б) 7-бензил-8-циклопентил-3-(2-(п-метоксифенил)-этил)-1- пропилксантин с выходом 77% от теории и т.пл. 151^oC в) 7-бензил-8-циклопентил-3-(3-(п-метоксифенил)-пропил)-1- пропилксантин с выходом 95,3% от теории и т.пл. 99 - 101^oC г) 7-бензил-8-циклопентил-3-(2-метоксиэтил)-1-пропилксантин с выходом 97,7% от теории и т.пл. 80 - 81^oC д) 7-бензил-8-циклопентил-3-(3-метоксипропил)-1-пропилксантин с выходом 61,8% от теории и т.пл. 76 - 80^oC е) 7-бензил-8-ииклопентил-3-(2-(п-хлорфенил)-этил)-1- пропилксантин с выходом 67,9% от теории в виде бесцветного масла ж) 1-аллил-7-бензил-8-циклопентил-3-(3-метоксипропил)-ксантин с выходом 86,5% от теории в виде бесцветного масла.

Из полученных таким образом ксантинов путем варьирования заместителей в положении 3 известным специалисту методом можно получать множество дальнейших производных ксантина, подпадающих под общую формулу (I).

10. Замещенные в положениях 1 и 8 7-бензилксантины 6,3 ммоль полученного на стадии 9, замещенного в положениях 1 и 8 7-бензил-3-п-метоксибензилксантина смешивают с 30 мл трифторуксусной кислоты и перемешивают при температуре 60^oC в атмосфере защитного газа в течение 4 дней. Полученную смесь разбавляют дистиллированной водой, экстрагируют этилацетатом, объединенные органические фазы сушат над сульфатом натрия и сгущают досуха. Остаток очищают путем кристаллизации или хроматографии.

Таким образом получают 7-бензил-8-циклопентил-1-пропилксантин из 7-бензил-8-циклопентил-3-(2-п-метоксибензил)-1-пропилксантина; выход: 90% от теории, т.пл. 214^oC.

11. Введение заместителей в положении 3 замещенных в положениях 1 и 8 7-бензилксантинов Метод А: 0,5 ммоль замещенного в положениях 1 и 8 7-бензилксантина, полученного на стадии 10, 75 мг (0,55 ммоль) карбоната калия и 0,55 ммоль (незамещенного или замещенного указанными для R₂ заместителями) алкил-, алкенил- или алкинилгалогенида, перемешивают в 3,5 мл абсолютного диметилформамида до завершения реакции, в случае необходимости при нагревании. Затем нейтрализуют, сгущают досуха и остаток распределяют между метиленхлоридом и дистиллированной водой. Органическую фазу сушат над сульфатом натрия, сгущают и остаток очищают в случае необходимости путем кристаллизации или хроматографии.

Аналогичным образом из 7-бензил-8-циклопентил-1-пропилксантина получают 7-бензил-8-циклопентил-3-(Z-(п-метоксикарбонилфенил)- этил)-1-пропилксантин в виде вязкого масла; выход: 67% от теории.

Метод Б: К раствору 0,56 г (2,1 ммоль) трифенилфосфина в 3,5 мл абсолютного тетрагидрофурана последовательно добавляют 0,37 г (2,1 ммоль) сложного диэтилового эфира азодикарбоновой кислоты и 1,4 ммоль замещенного в положениях 1 и 8 7-бензилксантина, полученного на стадии 10. Смесь охлаждают до температуры 5^oC. При этой температуре прикапывают 1,4 ммоль (незамещенного или замещенного указанными для R₂ заместителями) алкильного, алкенильного или алкинильного спирта и смесь перемешивают при комнатной температуре до полной конверсии исходного вещества. Сгущают досуха и остаток очищают путем кристаллизации или хроматографии.

Таким образом из 7-бензил-8-циклопентил-1-пропилксантина получают следующие соединения: а) 7-бензил-8-циклопентил-1-пропил-3-(2-(2-пиридил)- этил)-ксантин с выходом 87% от теории в виде бесцветного масла б) 7-бензил-8-циклопентил-1-пропил-3-(3-(3-пиридил)- пропил)-ксантин в) 7-бензил-3-(2-(п-цианофенил)-этил)-8-циклопентил-1- пропил)-ксантин с выходом 29,7% от теории в виде бесцветного масла.

Аналогично методам 11. А) и 11.Б) можно получать производные ксантина, которые имеют радикал R₂ уже с вышеуказанными значениями или же со значениями, которые можно затем переводить в значения согласно указанным для общей формулы (I) значениям.

12. Гидролиз содержащих метиловый эфир производных ксантина Метод А: 0,5 ммоль содержащего простой метиловый эфир производного ксантина растворяют в 5 мл абсолютного ацетонитрила. Затем добавляют 300 мг (50 ммоль) йодида натрия и 0,39 мл (3,0 ммоль) хлортриметилсилана и полученную суспензию перемешивают при комнатной температуре или при температуре флегмы до завершения реакции. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры, смешивают с дистиллированной водой и экстрагируют метиленхлоридом. Объединенные органические фазы промывают раствором тиосульфата натрия, сушат над сульфатом натрия и сгущают досуха. При необходимости продукт очищают путем кристаллизации или хроматографии.

Аналогичным методом получают следующие соединения: а) 7-бензил-8-циклопентил-3-(3-оксипропил)-1-пропилксантин с выходом 78,4% от теории в виде желтоватого масла б) 7-бензил-8-циклопентил-3-(3-оксиэтил)-1-пропилксантин с выходом 90% от теории с т.пл. 208 - 209^oC.

Метод Б: 4,8 ммоль производного простого метилового эфира растворяют в 60 мл абсолютного метиленхлорида. При температуре -20 ^oC +5^oC прикапывают раствор 0,65 мл (6,5 ммоль) трибромида бора в 7 мл абсолютного метиленхлорида и перемешивают при комнатной температуре до завершения реакции. Реакционную смесь промывают дистиллированной водой, органическую фазу сушат над сульфатом натрия и сгущают досуха. Остаток очищают путем кристаллизации или хроматографии.

Аналогично получают следующие соединения: а) 8-циклопентил-3-(2-оксиэтил)-1-пропилксантин с выходом 80,7% теории, т.пл. 216^oC б) 8-циклопентил-3-(2-(п-оксифенил)-этил)-1-пропилксантин с выходом 83,5% теории, т.пл. 270 - 272^oC в) 7-бензил-8-ииклопентил-3-(3-(п-оксифенил)-пропил)-1- пропилксантин с выходом 97,3% теории, т.пл. 130 - 132^oC г) 7-бензил-8-циклопентил-3-(3-оксипропил)-1-пропилксантин с выходом 83,6% теории, т.пл. 116 - 117^oC 13. Гидрогенолиз N-бензил-замещенных производных ксантина Метод А: 0,1 моль N-бензил-замещенного производного ксантина подвергают гидрированию под давлением в присутствии 0,5 г палладия на активном угле или катализатора Перлмана в среде метанола, тетрагидрофурана или ледяной уксусной кислоты, в случае необходимости при нагревании, до полной конверсии исходного соединения. Отфильтровывают от катализатора, фильтрат сгущают досуха и остаток очищают путем кристаллизации или хроматографии.

Аналогичным методом получают, например, следующие соединения: а) из 7-бензил-8-циклопентил-3-(2-(п-метоксифенил)-этил)- 1-пропилксантина: 8-циклопентил-3-(2-(п-метоксифенил)-этил)-1-пропилксангин с выходом 70,6% от теории с т.пл. 208^oC б) из 1-аллил-7-бензил-8-циклопентил-3-(3-метоксипропил)- ксантина: 8-циклопентил-3-(3-метоксипропил)-1-пропилксантин с выходом 71,4% от теории с т.пл. 174 - 175^oC в) из 7-бензил-8-циклопентил-3-(3-(оксипропил)-1- пропилксантина: 8-циклопенгил-3-(3-оксипропил)-1-пропилксантин с выходом 26,6% от теории с т.пл. 213 - 215^oC г) из 7-бензил-8-циклопентил-3-(3-(п-метоксифенил)-пропил)-1- пропилксантина: 8-циклопентил-3-(3-(п-метоксифенил)-пропил)-1-пропилксантин с выходом 80,6% от теории с т.пл. 153 - 154^oC д) в присутствии палладия на активном угле в среде смеси метанола и соляной кислоты из 7-бензил-3-(2-карбоксиэтил)-8-циклопентил-1-пропилксантина: 8-циклопентил-3-(2-метоксикарбонилэтил)-1-пропилксантин с выходом 16,3% от теории с т.пл. 201 - 203^oC е) из 7-бензил-8-циклопентил-3-(3-п-1-оксифенил)- пропил))-1-пропилксантина: 8-циклопентил-3-(3-(п-оксифенил)-пропил)-1-пропилксантин с выходом 26,8% от теории с т.пл. 239 - 241^oC ж) из 7-бензил-8-циклопентил-3-(2-(метиламинокарбонил)- этил)-1-пропилксантина: 8-циклопентил-3-(2-(метиламинокарбонил)-этил)-1-пропилксантин с выходом 67,7% от теории с т.пл. 297 - 298^oC з) из 7-бензил-8-циклопентил-3-(2-(3,4,5- триметоксибензиламинокарбонил)-этил-1-пропилксантина: 8-циклoпeнтил-3-(2-(3,4,5-тpимeтoкcибeнзилaминoкapбoнил)- этил)-1-пpoпилксантин с выходом 77,2% от теории с т.пл. 231 - 233^oC и) из 7-бензил-8-циклопентил-3-(3-(п-метилкарбонилоксифенил)- пропил)-1-пропилксантина: 8-циклопентил-3-(3-(п-метилкарбонилоксифенил)-пропил)-1- пропилксантин с выходом 63,9% от теории с т.пл. 181 - 183^oC к) из 7-бензил-8-циклопентил-3-(2-(N-морфолинокарбонил)- этил)-1-пропилксантина: 8-циклoпeнтил-3-(2-(N-мopфoлинoкapбoнил)-этил)-1-пpoпилкcaнтин с выходом 50% от теории с т.пл. 169 - 171^oC л) из 7-бензил-8-циклопентил-3-(3-(N-морфолино)-пропил)-1- пропилксантина: 8-циклопентил-3-(3-(N-морфолино)-пропил)-1-пропилксантин с выходом 59,7% от теории с т.пл. 176 -178^oC м) из 7-бензил-8-циклопентил-3-(2-(2,4,6- триметоксибензиламинокарбонил)-этил)-1-пропилксантина: 8-циклопентил-3-(2-(2,4,6-триметоксибензиламино- карбонил)этил)-1-пропилксантин с выходом 47,2% от теории с т.пл. 241 - 243^oC н) из 7-бензил-8-циклопентил-3-(3-(п-(этоксикарбонилметокси)- фенил)-пропил)-1-пропилксантина: 8-циклопентил-3-(3-(п-(этоксикарбонилметокси)-фенил)-пропил)- 1-пропилксантин с выходом 77,4% от теории с т.пл. 141 - 143^oC о) из 7-бензил-8-циклопентил-3-(3-ацетоксипропил)-1- пропилксантина: 8-циклопентил-3-(3-ацетоксипропил)-1-пропилксантин с выходом 93,5% от теории с т.пл. 157 - 159^oC п) из 7-бензил-8-циклопентил-3-(3-оксибутил)-1-пропилксантина: 8-циклопентил-3(3-оксибутил)-1-пропилксантин с выходом 60,0% от теории с т.пл. 198 - 199^oC р) из 7-бензил-8-циклопентил-3-(3-(п-(2-оксиэтокси)-фенил)- пропил)-1-пропилксантина: 8-циклопентил-3-(3-(п-(2-оксиэтокси)-фенил)-пропил)-1- пропилксантин с выходом 59,6% от теории с т.пл. 168 - 169^oC с) из 7-бензил-8-циклопентил-3-(3-(п-(2-(метилкарбонилокси)- этокси)-фенил)-пропил)-1-пропилксантина: 8-циклопентил-3-(3-(п-(2-(метилкарбонилокси)-этокси)- фенил)-пропил)-1-пропилксантин с выходом 48,1% от теории с т.пл. 139 - 140^oC т) из 7-бензил-8-циклопентил-3-(3-(N-пиперидинил)- пропил)-1-пропилксантина: 8-циклопентил-3-(3-(N-пиперидинил)-пропил)-1-пропилксантин с выходом 78,4% от теории с т.пл. 152 - 154^oC у) и